鮑曼不動(dòng)桿菌感染黃敬孚

鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacter Baumannii)感染,天津兒童醫(yī)院 黃敬孚,鮑曼不動(dòng)桿菌感染,不動(dòng)桿菌是一群不發(fā)酵糖類，氧化酶陰性的革蘭陰性桿菌，廣泛存在與自然界。作為條件致病菌，是引起醫(yī)院感染的常見病原菌之一。不動(dòng)桿菌可在醫(yī)院環(huán)境中長(zhǎng)期存在，特別是機(jī)體抵抗力下降或免疫功能受損時(shí)更易出現(xiàn)相關(guān)院內(nèi)感染，如菌血癥、尿道感染、傷口感染、繼發(fā)性腦膜炎、肺炎，特別是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP），麻疹肺炎等。,近年來，不動(dòng)桿菌的感染率逐上升，根據(jù)美國(guó)院內(nèi)感染監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及中國(guó)院內(nèi)感染病原菌調(diào)查顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌在醫(yī)院感染中占第四位成為僅次于銅綠假單胞菌的又一個(gè)非發(fā)酵糖菌，位居第二。在某些地方不動(dòng)桿菌的感染甚至已超過了銅綠假單胞菌。隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用，多重耐藥不動(dòng)桿菌日趨增多，耐藥株對(duì)目前使用的所有抗菌藥物均可耐藥，且很容易通過交叉感染在醫(yī)院內(nèi)爆發(fā)流行。,在不動(dòng)桿菌屬中，臨床分離率和耐藥率最高，用藥最棘手的是鮑曼不動(dòng)桿菌，已被冠名為“革蘭氏陰性桿菌的MRSA”。,近年來關(guān)于MDRA爆發(fā)流行的日益增多，從1991年在美國(guó)紐約第一次MDRA爆發(fā)流行以來，阿根廷、比利時(shí)、巴西、古巴、英國(guó)、法國(guó)、西班牙、科威特、新加坡、韓國(guó)及中國(guó)的大陸、香港、臺(tái)灣均陸續(xù)有報(bào)導(dǎo)。,鮑曼不動(dòng)桿菌的流行病學(xué)特點(diǎn)鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床特點(diǎn)鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥特點(diǎn)、機(jī)制鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床抗感染的對(duì)策,不動(dòng)桿菌的分類,不動(dòng)桿菌為革蘭陰性球桿菌，目前通過雜交技術(shù)，將不動(dòng)桿菌分為32個(gè)基因種，其中7個(gè)已命名：鮑曼不動(dòng)桿菌(A baumannii，基因種2)；醋酸鈣不動(dòng)桿菌( calcoacelicus，基因種1)；溶血性不動(dòng)桿菌( haemolyticus，基因種4)；約翰遜不動(dòng)桿菌( johnonii，基因種7)；洛菲不動(dòng)桿菌( lwoffii，基因種4)；瓊氏不動(dòng)桿菌( junii，基因種5)；耐放射性不動(dòng)桿菌( radioresistens，基因種12)。根據(jù)表型把不動(dòng)桿菌鑒定到種的水平比較困難，特別是鮑曼不動(dòng)桿菌、未命名的基因種。3、13TU表型十分接近，所以把它們統(tǒng)稱為鮑曼復(fù)合醋酸鈣不動(dòng)桿菌。在臨床樣本中分離到的不動(dòng)桿菌絕大數(shù)為鮑曼不動(dòng)桿菌，其它菌種引起的感染比較少見。,鮑曼不動(dòng)桿菌屬非發(fā)酵、革蘭氏陰性球桿菌。專性需氧菌，觸酶陽性，氧化酶和硝酸鹽還原實(shí)驗(yàn)陰性，無動(dòng)力，20-30環(huán)境下生長(zhǎng)良好，無特殊營(yíng)養(yǎng)要求，在普通營(yíng)養(yǎng)基上生長(zhǎng)良好。,鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)濕熱紫外線化學(xué)消毒劑有較強(qiáng)的抵抗力，在干燥的物體表面可以存活25天以上。常規(guī)消毒劑只能抑制其生長(zhǎng)，不能殺滅，而且耐受肥皂，所以它是醫(yī)務(wù)人員手上、醫(yī)療器械、物體表面最常分離到的革蘭氏陰性桿菌。,鮑曼不動(dòng)桿菌廣泛分布于人體的皮膚表面、結(jié)膜、口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等部位，約25%的正常人皮膚表面攜帶不動(dòng)桿菌。,在院內(nèi)暴發(fā)流行期間，住院患者咽拭子陽性率為7%18%，氣管切開者咽拭子陽性率可達(dá)45%。上呼吸機(jī)患者呼吸道及皮膚表面檢出率要比平時(shí)高，醫(yī)務(wù)人員的手、患者的枕頭、床墊、桌子、床欄、門把手、水龍頭等都有不動(dòng)桿菌的存在，環(huán)境的污染在醫(yī)院感染不動(dòng)桿菌的暴發(fā)流行中有著重要意義。,鮑曼不動(dòng)桿菌引起的醫(yī)院感染,病情嚴(yán)重、機(jī)體抵抗力下降；免疫力缺損、應(yīng)用免疫抑制劑；機(jī)械通氣和介入治療；廣譜多種類抗生素的使用是鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院感染產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既增加了內(nèi)源性感染的機(jī)會(huì)又增加外源性感染的機(jī)會(huì)。,醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)；長(zhǎng)期臥床患者較多的腦外科；有多種基礎(chǔ)病、機(jī)體抵抗力下降的老年病房；免疫力缺損的血液、腫瘤科等是重點(diǎn)監(jiān)測(cè)對(duì)象，極易發(fā)生鮑曼不動(dòng)桿菌的暴發(fā)流行。,ICU各種引流管中鮑曼不動(dòng)桿菌的感染率達(dá)70%，工作人員的手污染率為23%，消毒不完全的呼吸機(jī)、吸痰器、監(jiān)測(cè)儀、濕化瓶、透析系統(tǒng)、內(nèi)鏡、醫(yī)務(wù)人員的手成為院內(nèi)交叉感染的重要媒介；呼吸機(jī)及滯留導(dǎo)管等必要的救命儀器會(huì)隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)，感染機(jī)會(huì)增多，危險(xiǎn)系數(shù)加大。,分子生物學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不動(dòng)桿菌在患者標(biāo)本中分離株與儀器、地面、醫(yī)務(wù)工作人員手上分離株有相同的遺傳圖譜。有文獻(xiàn)報(bào)道，呼吸道發(fā)生鮑曼不動(dòng)桿菌率為37.5%，醫(yī)院內(nèi)環(huán)境監(jiān)測(cè)鮑曼不動(dòng)桿菌污染率為11.8%，分子流行病分型鑒定與患者同型，顯示外源性感染的危險(xiǎn)性。,天津兒童醫(yī)院不動(dòng)桿菌的檢出情況,2003年檢出不動(dòng)桿菌6例占同年總檢出細(xì)菌數(shù)的1.36，2004年檢出6例占同年總檢出細(xì)菌數(shù)的1.39，2005年檢出17例占同年總檢出細(xì)菌數(shù)的3.38，2006年檢出124例占同年總檢出細(xì)菌數(shù)的10.74。,天津兒童醫(yī)院鮑曼不動(dòng)桿菌（Ab）的檢出情況：,2005年1月1日2007年3月1日鮑曼不動(dòng)桿菌的總檢出數(shù)為94例，占同期不動(dòng)桿菌檢出數(shù)的58（94/162）。其中2005年6例，2006年75例，2007年1月1日3月1日13例。,鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床標(biāo)本來源情況：鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床標(biāo)本中尿46例，占48.94；痰24例，咽拭子7例，共占32.98；膿液16例（其中15例為化膿性闌尾炎，1例為感染性關(guān)節(jié)炎），占17.02；口腔潰瘍拭子1例，占1.06。,本組鮑曼不動(dòng)桿菌感染患兒臨床疾病特征：粒細(xì)胞減少患兒4例；白血病患兒2例；免疫缺陷綜合癥患兒1例；使用腎上腺皮質(zhì)激素（包括強(qiáng)的松、地塞米松、甲強(qiáng)龍）患兒7例；使用呼吸機(jī)患兒9例；手術(shù)后留置導(dǎo)尿管患兒46例。,鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨床表現(xiàn),1. 肺部感染：既有外源性感染，又有內(nèi)源性感染?？谘什烤w的吸入，很可能是內(nèi)源性感染的主要發(fā)病機(jī)制。近年來，不動(dòng)桿菌引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)病率不斷上升。其臨床表現(xiàn)無特殊性，病死率高，為30-75。呼吸機(jī)依賴患者遠(yuǎn)較非呼吸機(jī)依賴患者為高。,2.泌尿生殖系統(tǒng)感染：不動(dòng)桿菌在泌尿生殖系統(tǒng)的檢出率較高，僅次于呼吸系統(tǒng)?？梢鹉I盂腎炎、膀胱炎、尿道炎、陰道炎等，亦可呈無癥狀菌尿癥，但臨床上無法與其他細(xì)菌所致感染區(qū)別，其誘因多為留置導(dǎo)尿、膀胱造瘺等。,3. 血流感染 ：血流感染為不動(dòng)桿菌感染中最嚴(yán)重的臨床類型，ICU為不動(dòng)桿菌血流感染最為常見的病房，其病死率可達(dá)27。其感染多為繼發(fā)于其他部位感染或靜脈導(dǎo)管術(shù)后，少數(shù)原發(fā)于輸液、包括輸注抗生素、皮質(zhì)類固醇、抗腫瘤藥物等之后。有發(fā)熱、全身中毒癥狀、皮膚瘀點(diǎn)或瘀斑以及肝脾腫大等，重者有感染性休克。少數(shù)可與其他細(xì)菌形成復(fù)數(shù)菌血流感染。,4. 腦膜炎：腦膜炎多發(fā)于嬰幼兒及老年人等抵抗力低下者和顱腦術(shù)后病人。預(yù)后較差，成人腦膜炎的病死率達(dá)80。,5. 傷口及皮膚感染：手術(shù)切口、燒傷及創(chuàng)傷的傷口，均易繼發(fā)不動(dòng)桿菌皮膚感染，或與其他細(xì)菌一起造成混合感染。臨床特點(diǎn)與其他細(xì)菌所致感染并無明顯不同。多無發(fā)熱。偶可表現(xiàn)為蜂窩織炎。,6. 心內(nèi)膜炎：不動(dòng)桿菌心內(nèi)膜炎臨床上較少見，主要是瓣膜病變，特別是主動(dòng)脈和二尖瓣。多由鮑曼不動(dòng)桿菌感染引起。原始瓣膜比人工瓣膜的感染率高?；颊咭酝嘤邢忍煨孕呐K病、風(fēng)濕性心臟病等疾患，也可因拔牙、流產(chǎn)、靜脈吸毒、靜脈內(nèi)置管、急性中耳炎、皮膚傷口、心臟手術(shù)等引起感染。,7. 腹膜炎：在連續(xù)不臥床腹膜透析患者發(fā)生率較高，糖尿病患者或透析操作不當(dāng)為直接誘因，多要生在腹膜透析后213個(gè)月。最主要的表現(xiàn)為腹痛或透析液混濁，少數(shù)患者可有發(fā)熱。,8. 其他：膽管炎，闌尾炎，骨髓炎，結(jié)膜炎，中耳炎，關(guān)節(jié)炎等。,鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性,自1991年美國(guó)紐約首次暴發(fā)多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院感染以來，世界各地對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染報(bào)道不斷增加。,1990年耶路撒冷一所教學(xué)醫(yī)院鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南的敏感率98.1%，2000年已降至64.1%。1992年西班牙巴塞羅那1所醫(yī)院出現(xiàn)一起多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的醫(yī)院感染暴發(fā)流行。導(dǎo)致大量使用亞胺培南，1997年該院ICU出現(xiàn)耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌并迅速擴(kuò)散。,2002年12月在我國(guó)臺(tái)灣從住院患者的呼吸道分泌物分離出1株“全耐藥”鮑曼不動(dòng)桿菌（PDRA），此后3個(gè)月內(nèi)又從7例患者的各種標(biāo)本中(主要從呼吸道)分離出15株。,2003年3月至2004年4月在法國(guó)多家醫(yī)院發(fā)生多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的克隆傳播，波及290例患者，其中73例(33%)為感染，且大多數(shù)患者住過ICU，34例死亡，歸因病死率高達(dá)57%，而此克隆株僅對(duì)亞胺培南和黏菌素敏感。,2001年全國(guó)14所醫(yī)院的耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，亞胺培南對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性還保持95%，對(duì)其他類抗生素的敏感性只有45%-69%，多重耐藥株逐年增多。深圳市某醫(yī)院分離的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青酶烯的耐藥率高達(dá)28% 。,1996至2003年，北京協(xié)和醫(yī)院分離的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)于亞胺培南的耐藥率不到5%，而到了2004年，耐碳青霉烯類的不動(dòng)桿菌（CRA）急劇增加。,天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院20012003年分離的100例鮑曼不動(dòng)桿菌中多重耐藥菌株占15%，對(duì)亞胺培南耐藥率為1%。天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)科2000年7月2001年6月分離的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南的耐藥率為2.4%。,研究表明鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥譜存在著地區(qū)差異，不同國(guó)家或地區(qū)就是在同一所醫(yī)院不同科室耐藥譜也有所不同，這與環(huán)境和抗生素使用模式有很大關(guān)系，抗生素使用起點(diǎn)越高耐藥株產(chǎn)生的越快，亞胺培南耐藥率越高。,細(xì)菌耐藥性問題,固有耐藥 （intrinsic resistance） 染色體基因決定，代代相傳的天然耐藥性。 如：腸道陰性桿菌對(duì)青霉素天然耐藥； 鏈球菌屬對(duì)慶大霉素天然耐藥； 嗜麥芽假單胞菌對(duì)碳青霉烯類天然耐藥；克雷白氏肺炎桿菌對(duì)氨芐西林天然耐藥。,獲得耐藥（acquiredresistance）,細(xì)菌耐藥性機(jī)制： 通過質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)發(fā) 生變異獲得耐藥性。（1）產(chǎn)生滅活酶。改變抗生素結(jié)構(gòu)使其滅活。（2）改變靶位蛋白。改變細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)與抗生素作 用靶位，使細(xì)菌對(duì)該抗生素不再敏感，但仍 能發(fā)揮其正常生理功能。（3）降低抗生素在菌體內(nèi)的積聚。發(fā)生下列兩種 情況或其中之一，即可降低細(xì)胞內(nèi)積聚：改變外膜通透性，減少抗生素進(jìn)入。增加外流，使進(jìn)入菌體內(nèi)抗生素迅速外流。,鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制,鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制較為復(fù)雜，主要包括產(chǎn)生耐藥酶、菌膜通透性降低及主動(dòng)外排增加、基因突變、整合子基因擴(kuò)散等機(jī)制，與多重耐藥性都密切相關(guān)。,(1) -內(nèi)酰胺酶類抗生素 不動(dòng)桿菌對(duì)大多數(shù)-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，尤其是ICU患者中分離到的菌株，耐藥機(jī)制包括染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生、外膜通透性下降、青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)親和力的改變。不動(dòng)桿菌產(chǎn)TEM-1、TEM-2、OXA-21、OXA-37型-內(nèi)酰胺酶，對(duì)氨芐西林、羧基青霉素、脲基青霉素耐藥。在不動(dòng)桿菌中至今尚未報(bào)道TEM或SHV型的ESBLs，只檢測(cè)到PER-1型和VER-1型ESBLs。PER-1型ESBLs最早出現(xiàn)在銅綠假單胞菌中，為染色體的插入序列編碼，與TEM、SHV、OXA型等-內(nèi)酰胺酶DNA同源性低，僅26%，隨后又被發(fā)現(xiàn)可為細(xì)菌質(zhì)粒攜帶。,1997年Vahaboglu等在土耳其進(jìn)行多中心研究發(fā)現(xiàn)，不動(dòng)桿菌中PER-1型ESBL檢出率高達(dá)46%(33/72)，而且患者死亡率較高；2001年法國(guó)一家醫(yī)院首次分離到產(chǎn)VEB-1型ESBL的鮑曼不動(dòng)桿菌，由染色體介導(dǎo)。,高產(chǎn)染色體介導(dǎo)的AmpC酶是細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的主要因素。不動(dòng)桿菌主要產(chǎn)生誘導(dǎo)性AmpC型-內(nèi)酰胺酶。ampD基因進(jìn)行性突變或因抗生素選擇壓力造成的突變都導(dǎo)致AmpC的過度表達(dá),同時(shí)，外膜孔蛋白的改變引起外膜蛋白的低通透性增加了其耐藥性。AmpC酶對(duì)第一代至第三代頭孢菌素、頭霉素、氨基糖苷類及抗假單胞菌青霉素均耐藥，但對(duì)碳青霉烯類、四代頭孢菌素和氟喹諾酮類敏感。,碳青霉烯類抗生素對(duì)不動(dòng)桿菌有較好的抗菌活性。但近年來，有關(guān)碳青霉烯類耐藥不動(dòng)桿菌的報(bào)道日益增多，世界各地均有報(bào)道。INSOEAR(the International Network for the Study and Prevention of Emerging Antimicrobial Resistance)將不動(dòng)桿菌中出現(xiàn)碳青霉烯類耐藥株稱之為全球性的標(biāo)志性事件，呼吁進(jìn)行正確的流行病學(xué)和微生物學(xué)的干涉。其耐藥機(jī)制包括外膜孔蛋白的丟失、PBPs的改變、碳青霉烯酶的產(chǎn)生。,不動(dòng)桿菌中最主要的碳青霉烯酶是類酶，最早報(bào)道的是ARI-1，1985年發(fā)現(xiàn)于蘇格蘭，pI6.64，由質(zhì)粒介導(dǎo)，1999年測(cè)序分析后命名為OXA-23，該酶能水解亞胺培南、青霉素，但不水解三代頭孢菌素。,隨后又發(fā)現(xiàn)新的類酶OXA-24、OXA-25、OXA-26、OXA-27。Lopez-Otsoa等發(fā)現(xiàn)OXA-40是OXA-24，OXA-25，OXA-26和一個(gè)Ampc型頭孢菌素酶的變異體，是一個(gè)窄譜水解酶，可水解頭孢他啶、亞胺培南，對(duì)克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦不敏感。,不動(dòng)桿菌中還產(chǎn)IMP或VIM型金屬酶，該酶水解底物范圍廣，包括碳青霉烯類、青霉素類和頭孢菌素抗生素，不被克拉維酸等酶抑制劑抑制，但能被EDTA抑制。,(2) 氨基糖苷類抗生素 氨基糖苷類抗生素廣泛用于不動(dòng)桿菌感染的聯(lián)合治療，但自上世紀(jì)70年代以來，其耐藥性明顯增加，主要是細(xì)菌產(chǎn)生氨基糖苷修飾酶(鈍化酶)。目前在不動(dòng)桿菌已發(fā)現(xiàn)有三類鈍化酶：乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC)，使游離羥基乙酰化；核苷轉(zhuǎn)移酶(ANT)，使游離羥基核苷化；磷酸轉(zhuǎn)移酶(APH)，使氨基糖苷類游離羥基磷酸化。每種鈍化酶中又包括不同亞類。三種鈍化酶分布存在地區(qū)性差異，如比利時(shí)較常見的亞類為AAC(3)-Ia，西班牙則以核苷轉(zhuǎn)移酶ANT(3)9較為多見，修飾鏈霉素和大觀霉素。不動(dòng)桿菌中磷酸轉(zhuǎn)移酶以APH(3)最為常見，與阿米卡星的耐藥性有關(guān)。溶血不動(dòng)桿菌對(duì)氨基糖苷類天然耐藥，與其合成染色體介導(dǎo)的AAC(6)酶有關(guān)。,其它耐藥機(jī)制還包括核蛋白體靶位的改變、抗生素?cái)z入減少。2001年Magnet等從尿路感染患者中分離到一株多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，存在外排泵，對(duì)喹諾酮類、四環(huán)素、氯霉素和復(fù)方磺胺甲惡唑交叉耐藥。,(3 ) 喹諾酮類抗菌藥物 直至1988年，喹諾酮類相對(duì)于廣譜-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類抗生素，對(duì)不動(dòng)桿菌還有較好的敏感性，但近年來其耐藥性增加很快。喹諾酮類作用靶位點(diǎn)是DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶，DNA螺旋酶由兩個(gè)亞單位組成，分別由gyrA和gyrB基因編碼，拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)構(gòu)與DNA螺旋酶相似，也由兩個(gè)亞單位組成，分別由parC和parE基因編碼。不動(dòng)桿菌中主要是gyrA和parC基因發(fā)生突變，導(dǎo)致藥物與酶-DNA復(fù)合物親和力下降。不動(dòng)桿菌外膜蛋白數(shù)量下降、特異性外膜蛋白丟失以及外排泵過度表達(dá)，藥物在細(xì)菌體內(nèi)積蓄下降，也可引起對(duì)喹諾酮類和其它抗菌藥物的交叉耐藥。酮類和其它抗菌藥物的交叉耐藥。,臨床對(duì)策,1. 抗生素的使用原則為了防止細(xì)菌耐藥突變發(fā)生的過快，臨床在使用抗生素時(shí)必須慎重。,2 .改經(jīng)驗(yàn)性治療為靶向治療：病原學(xué)確診后應(yīng)立即改經(jīng)驗(yàn)性治療為靶向治療，縮窄抗菌譜，選留針對(duì)性的敏感抗生素。避免廣譜或超廣譜抗菌治療方案長(zhǎng)時(shí)間使用，以減少抗生素選擇性壓力。碳青酶烯是一種極為廣譜、具有極大殺菌力的一類抗生素，很多研究表明，鮑曼不動(dòng)桿菌最有效的仍是亞胺培南,隨著耐碳青酶烯類鮑曼不動(dòng)桿菌在世界各地的不斷出現(xiàn)，多數(shù)情況下不宜將碳青酶烯類推向第一線用藥，重癥患者可以首選。建議治療鮑曼不動(dòng)桿菌首選氨芐西林/舒巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦，國(guó)內(nèi)外有許