NSCLC精準(zhǔn)靶向治療進(jìn)展ALKmet靶點(diǎn)

2016 NSCLC精準(zhǔn)靶向治療新進(jìn)展（ALK，MET為核心的靶點(diǎn)）,2017年3月11日 南昌,方勇浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,越來越多的肺癌新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，肺癌的治療越來越精準(zhǔn),ALK: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF-06463922EGFR: Gefitinib, Icotinib, Erlotinib, Afatinib, AZD9291 DacomitinibROS1: CrizotinibRET: CabozantinibMET: Crizotinib, CabozantinibBRAF: DabrafenibHER2: Dacomitinib, AfatinibKRAS: Selumetinib,ASCO 2014, Education BookExpert Opin Biol Ther. 2013 Oct;13(10):1401-12,分子檢測結(jié)合精準(zhǔn)靶向治療帶來NSCLC的生存獲益,Effect of expanded genomic testing in lung adenocarcinoma (LUCA) on survival benefit: The Lung Cancer Mutation Consortium II (LCMC II) experience,ASCO 2016, Abstract 11510,精準(zhǔn)靶向治療帶來生存獲益,內(nèi)容：,ALK靶點(diǎn)的治療進(jìn)展MET靶點(diǎn)的治療進(jìn)展,后續(xù)ALK抑制劑的研發(fā),Pall G. Current Opinion in Oncology 2015,Alectinib versus Crizotinib in ALK Inhibitor Naive ALK Positive Non- Samll Lung Cancer: Primary Results from the J-ALEX Study.,Alectinib對比克唑替尼在ALK陽性且既往未經(jīng)ALK抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌患者：J-ALEX研究主要終點(diǎn)結(jié)果,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,研究背景,Anaplastic lymphoma kinase激酶（ALK）基因重排在高加索和亞裔晚期NSCLC患者的發(fā)生率約為45%ALK抑制劑克唑替尼是目前ALK陽性患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，在ALK抑制劑初治患者中，克唑替尼治療PFS獲益為10.9個月克唑替尼是第一個獲批的ALK抑制劑，所有患者在治療后會因?yàn)锳LK通路二次突變/擴(kuò)增或中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)疾病進(jìn)展,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,Alectinib：有效的，高選擇性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性ALK抑制劑,對ALK耐藥突變也有活性,激酶抑制活性,在小鼠模型對顱內(nèi)ALK陽性腫瘤的活性,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,AF-001JP：I/II期研究評估Alectinib在未經(jīng)ALK抑制劑治療患者中的療效,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,J-ALEX III期研究設(shè)計(jì),分層因素：臨床分期（IIIb/IV期 vs. 復(fù)發(fā)）既往化療療程（0 vs. 1）ECOG PS評分（0/1 vs. 2）,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,統(tǒng)計(jì)考量,事件計(jì)算基于優(yōu)效性假設(shè)預(yù)設(shè)PFS HR=0.643（中位PFS Alectinib 14月 vs. 克唑替尼 9月）雙邊顯著性檢驗(yàn) 0.05，power 80%需要164事件樣本量計(jì)算和中期分析樣本量要求：200例患者 for 164事件3次有效性中期分析：33%、50%和75%事件發(fā)生（OBrien-Fleming type alpha spending function used）統(tǒng)計(jì)假設(shè)和hierarchical階層檢驗(yàn)步驟先進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn)（HR1.2）基于非劣效性假設(shè)成立，再進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn),Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,研究概況,數(shù)據(jù)收集期：20.5月（2013.11.18-2015.8.4）經(jīng)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會建議，根據(jù)第2次中期分析結(jié)果進(jìn)行了主要終點(diǎn)分析數(shù)據(jù)截止日期：2015.12.3發(fā)生PFS事件數(shù)（IRF）：83（要求PFS事件的50.6%）雙邊顯著性檢驗(yàn)水平：0.003174中位隨訪時間Alectinib：12.0月（1.2 - 23.0）克唑替尼：12.2月（0.0 - 20.3）,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,基線特征,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,*分層因素,總體安全性,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,常見不良事件，各組發(fā)生率20%,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,腫瘤客觀緩解率ORR,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,主要終點(diǎn)：獨(dú)立委員會評估PFS（ITT人群）,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,獨(dú)立委員會評估PFS亞組,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,研究結(jié)論,在預(yù)設(shè)的中期分析時，J-ALEX研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)，證實(shí)在既往未經(jīng)ALK抑制劑治療的晚期ALK陽性NSCLC患者中，Alecitnib療效優(yōu)于克唑替尼Alectinib vs. 克唑替尼 PFS HR=0.34Alectinib組中位PFS尚未達(dá)到(95% 20.3NR)克唑替尼組PFS和ORR結(jié)果在預(yù)期范圍Alectinib耐受性良好，不良事件安全可控因AE導(dǎo)致藥物終止或暫停少于克唑替尼組兩組無治療相關(guān)死亡事件發(fā)生Alectinib未來可能成為ALK陽性NSCLC一線治療新的標(biāo)準(zhǔn)方案。,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,內(nèi)容：,ALK靶點(diǎn)的治療進(jìn)展MET靶點(diǎn)的治療進(jìn)展,2015年：MET 外顯子 14 變異的總發(fā)生率,C-MET 過表達(dá)診斷,方法：用免疫組化技術(shù)（IHC）檢測晚期NSCLC患者de novoc-Met表達(dá)情況，F(xiàn)ISH技術(shù)檢測基因拷貝數(shù)變化。c-Met陽性為有50%以上腫瘤細(xì)胞中高強(qiáng)度染色,MET Abstracts at ASCO 2016,Efficacy and safety of crizotinib in patients (pts) with advanced MET exon 14-altered non-small cell lung cancer (NSCLC),MET 14外顯子剪接突變,ASCO 2016, Abstract 108,PROFILE 1001 MET 14外顯