2017年人感染H7N9禽流感治療方案培訓(xùn)

人感染H7N9禽流感診治 方案（2017版）,鹽池縣人民醫(yī)院 張培芳,禽流感病毒屬正粘病毒科，甲型流感病毒屬，為有囊膜的單股負(fù)鏈RNA病毒。H7N9禽流感病毒對禽類的致病力較H5N1弱，在禽類間易于傳播且難以發(fā)現(xiàn)，增加了人感染的機(jī)會。普遍對熱敏感，加熱至65 30分鐘或100 2分鐘以上可滅活。對低溫抵抗力較強(qiáng)，在4水中或有甘油存在的情況下可保持活力1年以上。,病原學(xué),2,血凝素基因: A/鴨/浙江/12/2011(H7N3)-類似神經(jīng)氨酸酶基因: A/野生鳥類/韓國/A14/2011(H7N9)-類似6個內(nèi)部基因:A/燕雀/北京/16/2012(H9N2)-類似,Rongbao Gao, et al. N Engl J Med 2013; 368:1888-97.,病原學(xué),H7N9禽流感病毒,除感染禽外，還可感染人、豬、馬、水貂和海洋哺乳動物。,3,流行病學(xué),傳染源：為攜帶H7N9禽流感病毒的禽類。目前，大部分為散發(fā)病例，有數(shù)起家庭聚集性發(fā)病，尚無持續(xù)人際間傳播的證據(jù)，應(yīng)警惕醫(yī)院感染的發(fā)生。潛伏期：多為7天以內(nèi)，也可長至10天傳播途徑：呼吸道傳播或密切接觸感染禽類的分泌物或排泄物而獲得感染；或通過接觸病毒污染的環(huán)境感染。高危人群：在發(fā)病前10天內(nèi)接觸過禽類或者到過活禽市場者，特別是中老年人。,人感染H7N9禽流感流行趨勢變化及比較,Lei Zhou,Ruiqi Ren, Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,2016年9月開始出現(xiàn)第五波散發(fā)病例，早于以往流行期本次病例數(shù)增幅速度高于以往影響地區(qū)較以往廣泛，但除2起聚集案例外（僅4人），無人與人間傳播報道,5,2016-2017 人感染H7N9禽流感流行趨勢變化,Lei Zhou,Ruiqi Ren, Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,2016年9月-2016年11月均為散發(fā)病例2016年12月至2017年1月病例集中出現(xiàn)僅2017年1月1日-17日出現(xiàn)新發(fā)人感染H7N9禽流感病例117例,6,人感染H7N9禽流感患者90%有活禽接觸史,Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,四分之一感染者為農(nóng)民禽類是主要傳染源，與活禽接觸仍是人感染H7N9禽流感的最重要危險因素,7,患者年齡、性別及城鄉(xiāng)分布與以往流行相似,Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,8,發(fā)病機(jī)制和病理,H7N9禽流感病毒可以同時結(jié)合唾液酸-2,3型受體和唾液酸-2,6型受體，但H7血凝素與唾液酸-2,3型受體親合力更高，較季節(jié)性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮細(xì)胞，病毒可持續(xù)復(fù)制，重癥病例病毒核酸陽性可持續(xù)3周以上。,9,Jernigan DB, Cox NJ. Annu Rev Med. 2015;66:361-71.,發(fā)病機(jī)制和病理,H7N9禽流感病毒感染人體后，可以誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，如干擾素誘導(dǎo)蛋白10（IP-10）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、白細(xì)胞介素6和8（IL-6, IL-8）等，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，可出現(xiàn)ARDS、休克及MODS。病理檢查顯示肺急性滲出性炎癥改變，肺出血、彌漫性肺泡損傷和透明膜形成等。,肺泡間隔增厚、淋巴細(xì)胞浸潤、血管增生、肺泡內(nèi)充血、間質(zhì)纖維化和大量纖維素樣壞死,透明膜形成,間質(zhì)內(nèi)血管增生；血管內(nèi)血栓形成,肺氣腫及肺大泡形成,Huang JB, Li HY, Liu JF,et al. J Thorac Dis. 2015;7(12):E672-7.,10,人感染H7N9禽流感患者感染歷程,接觸禽類,發(fā)病,就診,入院,出現(xiàn)ARDS,抗病毒治療,確診,死亡,11,Gao HN, Lu HZ, Cao B,et al. N Engl J Med. 2013;368(24):2277-85.,少數(shù)為輕癥 (n=5)輕中度流感樣癥狀，未并發(fā)肺炎主要為兒童和青壯年流感樣病例監(jiān)測發(fā)現(xiàn),多數(shù)為重癥 (n=111)肺炎進(jìn)展迅速, 并發(fā)ARDS主要為老年患者死亡率30%左右臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn),Rongbao Gao, et al. N Engl J Med 2013; 368:1888-97.Dennis KM I, et al. BMJ 2013;,臨床表現(xiàn),人感染H7N9禽流感的兩種臨床類型,12,人感染H7N9禽流感患者90%發(fā)展為重癥*,臨床所見病例絕大多數(shù)為重癥病例，本次流行期患者病死率達(dá)40%僅5%患者在發(fā)病48小時內(nèi)進(jìn)行了抗病毒治療,Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,13,*重癥定義：1.X線胸片顯示為多葉病變或48小時內(nèi)病灶進(jìn)展50%；2.呼吸困難，呼吸頻率24次/分；3.嚴(yán)重低氧血癥，吸氧流量在35升/分條件下，患者SpO292%；4.出現(xiàn)休克、ARDS或MODS（多器官功能障礙綜合征）。,臨床表現(xiàn)人口學(xué)資料,14,臨床表現(xiàn)臨床癥狀,15,臨床表現(xiàn)實驗室檢查,16,17,臨床表現(xiàn)并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸,影像學(xué)表現(xiàn),以雙肺多發(fā)磨玻璃影及實變影為主要表現(xiàn)，可合并少量胸腔積液,18,Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, Bin Cao, et al.N Engl J Med 2013,影像學(xué)表現(xiàn),早期表現(xiàn)為磨玻璃影，可伴有實變；后病情迅速進(jìn)展，磨玻璃影及實變范圍增大；病變進(jìn)一步累及雙肺多葉段；恢復(fù)期可見網(wǎng)格影及肺組織牽拉變形等表現(xiàn),發(fā)病第7天,發(fā)病第9天,發(fā)病第16天,發(fā)病第42天,19,Gao HN, Lu HZ, Cao B,et al. N Engl J Med. 2013;368(24):2277-85.,早期雙肺多葉段的磨玻璃影及實變影,Chen C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.,20,病變范圍快速增大,Chen C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.,21,恢復(fù)期出現(xiàn)纖維化或組織牽拉表現(xiàn),Chen C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.,患者CT網(wǎng)格影、索條影、纖維化等表現(xiàn)可持續(xù)數(shù)月,22,病原學(xué)檢查,PCR檢測是臨床確診H7N9病例最常用方法，可作為確診標(biāo)準(zhǔn),采集呼吸道標(biāo)本（如鼻咽分泌物、痰、氣道吸出物、支氣管肺泡灌洗液）送檢，下呼吸道標(biāo)本檢測陽性率高于上呼吸道標(biāo)本。標(biāo)本留取后應(yīng)及時送檢。,23,診斷,流行病學(xué)史：發(fā)病前10天內(nèi)，有接觸禽類及其分泌物、排泄物，或者到過活禽市場，或者與人感染H7N9禽流感病例有密切接觸史。,疑似病例,流行病學(xué)史,臨床表現(xiàn),確診病例,臨床表現(xiàn),病原學(xué)檢測陽性,重癥病例,符合1項主要標(biāo)準(zhǔn)或3項次要標(biāo)準(zhǔn)者可診斷為重癥病例。,24,易發(fā)展為重癥的危險因素,重癥的危險因素：（1）年齡65歲。（2）合并嚴(yán)重基礎(chǔ)病或特殊臨床情況，如心臟或肺部基礎(chǔ)疾病、高血壓、糖尿病、肥胖、腫瘤、免疫抑制狀態(tài)、孕產(chǎn)婦等。（3）發(fā)病后持續(xù)高熱（T39）。（4）淋巴細(xì)胞計數(shù)持續(xù)降低。（5）CRP、LDH及CK持續(xù)增高。（6）胸部影像學(xué)提示肺炎快速進(jìn)展。,人感染H7N9禽流感重癥患者預(yù)后差。影響預(yù)后的因素可能包括患者年齡、基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥等,25,鑒別診斷主要依靠病原學(xué)檢查,與其他流感病毒表現(xiàn)有細(xì)微差別,Wang C, Yu H, Horby PW,et al. Clin Infect Dis. 2014;58(8):1095-103.,26,H7N9禽流感感染患者需要綜合治療,（一）隔離治療：對疑似病例和確診病例應(yīng)盡早隔離治療。（二）對癥治療：根據(jù)患者缺氧程度可采用鼻導(dǎo)管、經(jīng)鼻高流量氧療、開放面罩及儲氧面罩進(jìn)行氧療。高熱者可進(jìn)行物理降溫，或應(yīng)用解熱藥物?？人钥忍祰?yán)重者可給予止咳祛痰藥物。（三）抗病毒治療：對懷疑人感染H7N9禽流感的患者應(yīng)盡早應(yīng)用抗流感病毒藥物。（四）加強(qiáng)支持治療，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，防治繼發(fā)感染。（五）中醫(yī)藥辨證論治。,27,被批準(zhǔn)的抗流感病毒藥物,注：1 H3N2, pH1N1, 部分 H5N1 和 H7N9; 2 除了季節(jié)性H1N1, 2008-9,28,應(yīng)盡早進(jìn)行抗病毒治療,在使用抗病毒藥物之前宜留取呼吸道標(biāo)本?？共《舅幬飸?yīng)盡早使用，無需等待病原學(xué)檢測結(jié)果。,Muthuri SG. Lancet Respir Med. 2014 ;2(5):395-404.,早期使用NAI（發(fā)病2天內(nèi)）VS 延遲使用NAI,早期使用NAI（發(fā)病2天內(nèi)）VS 未使用NAI,29,30,Muthuri SG. Lancet Respir Med. 2014 ;2(5):395-404.,越早進(jìn)行抗病毒治療患者獲益越大,即使發(fā)病超過48小時也應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療,延遲使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑（發(fā)病2天內(nèi)）VS 未使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑,重癥成人患者即使在發(fā)病48小時后進(jìn)行抗病毒治療仍可獲益,Muthuri SG. Lancet Respir Med. 2014 ;2(5):395-404.,31,抗病毒藥物的應(yīng)用,神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物,抗病毒療程一般5-7天，重癥患者可根據(jù)患者臨床癥狀緩解以及病毒復(fù)制情況適當(dāng)延長,金剛烷胺類藥物,金剛烷胺類藥物耐藥率高，除臨床試驗外不建議用于H7N9禽流感病毒感染患者的抗病毒治療,32,重癥可使用雙倍劑量并延長抗病毒治療時間,雖然在有限的研究中高劑量(150 mg, bid)奧司他韋并未顯示出更好的臨床療效, 但考慮到免疫低下患者及重癥患者病毒持續(xù)復(fù)制時間可能更長、耐藥風(fēng)險更高,且高劑量與正常劑量相比嚴(yán)重不良反應(yīng)率并無顯著差異,一些專家仍建議此類患者(同時腎功能正常)使用高劑量奧司他韋治療,目前對于重癥或免疫低下患者的抗病毒治療療程尚無定論,在治療5-7d后病情仍十分嚴(yán)重的或核酸檢測提示病毒持續(xù)復(fù)制者應(yīng)考慮長療程治療(10 d),33,目前尚無聯(lián)合治療可更多獲益的證據(jù),考慮到目前聯(lián)合治療未見更多獲益，以及多種神經(jīng)氨酸酶抑制劑同時使用存在拮抗的可能，不推薦聯(lián)合抗病毒治療,回顧性研究：82例H7N9感染患者，39名接受奧司他韋+帕拉米韋聯(lián)合治療；43名接受奧司他韋單藥治療,Zhang Y, Gao H, Liang W, et al. BMC Infect Dis. 2016,10;16:76.,34,不宜使用大劑量激素治療,納入288例住院H7N9病毒性肺炎患者，年齡中位數(shù) 58 (45-68) 歲，男性占69.8%，住院病死率31.9%.其中204 (70.8%) 接受糖皮質(zhì)激素輔助治療,COX回歸分析顯示：大劑量激素增加H7N9禽流感患者30/60天病死率,Cao B, Gao H, Zhou B,et al. Crit Care Med. 2016 ;44(6):e318-28,35,Cao B, Gao H, Zhou B,et al. Crit Care Med. 2016 ;44(6):e318-28,不宜使用大劑量激素治療,經(jīng)傾向性評分匹配患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、病情嚴(yán)重程度、抗菌藥物應(yīng)用等并比較激素治療對預(yù)后影響：大劑量激素增加患者30/60天病死率，小劑量激素?zé)o明顯影響,36,治療,加強(qiáng)支持治療，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，防治繼發(fā)感染。一旦出現(xiàn)繼發(fā)感染征象或存在感染的高危因素，應(yīng)合理選擇抗菌藥物治療。,中醫(yī)藥辨證論治：熱毒犯肺，肺失宣降證（疑似病例或確診病例病情輕者） 治法：清熱解毒，宣肺止咳熱毒壅肺，內(nèi)閉外脫證（臨床表現(xiàn)高熱、ARDS、膿毒性休克等患者） 治法：解毒瀉肺，益氣固脫,37,重癥病例的綜合治療,采取抗病毒、抗休克、糾正低氧血癥、防治MODS和繼發(fā)感染、維持水電解質(zhì)平衡等綜合措施。對出現(xiàn)呼吸功能障礙者給予吸氧及其他相應(yīng)呼吸支持,發(fā)生其他并發(fā)癥的患者應(yīng)積極采取相應(yīng)治療。,38,重癥病例的呼吸支持,氧療：患者病情出現(xiàn)下列情況之一,應(yīng)進(jìn)行氧療:,吸空氣時SpO224bpm),呼吸困難或窘迫。,機(jī)械通氣：患者經(jīng)氧療2小時,SpO2仍92%,或呼吸困難、呼吸窘迫改善不明顯時,宜進(jìn)行機(jī)械通氣治療?？蓞⒄誂RDS機(jī)械通氣的原則進(jìn)行治療。,出現(xiàn)呼吸窘迫和(或)低氧血癥、氧療效果不佳的患者,可早期嘗試使用無創(chuàng)通氣,推薦使用口鼻面罩,運用ARDS保護(hù)性通氣策略