2016年2月28日大講堂全身麻醉對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響1

挑戰(zhàn)與困惑 全身麻醉對未成熟大腦的影響 Anesthetics neurotoxicity in developing brain,王壽勇 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 2016-2-28,主要內(nèi)容,全身麻醉=傷害？實(shí)驗(yàn)室證據(jù)臨床證據(jù)對策,主要內(nèi)容,全身麻醉=傷害？實(shí)驗(yàn)室證據(jù)臨床證據(jù)對策,全身麻醉=傷害？,全身麻醉是否是一種傷害性/不良刺激？,主要內(nèi)容,全身麻醉=傷害？實(shí)驗(yàn)室證據(jù)臨床證據(jù)對策,全身麻醉機(jī)制在受體水平大體上有兩種,NMDA受體拮抗作用：氯胺酮、氧化亞氮GABA受體興奮作用：丙泊酚、氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷,NMDA受體,NMDA受體： (N-methyl-D-aspartic acid receptor)即為N-甲基-D-天冬氨酸受體，是離子型谷氨酸受體的一個亞型，主要的興奮性氨基酸受體GABAA受體： GABA-A則是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的抑制性受體，配體門控型離子通道,GABA-A受體,中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的特點(diǎn),Brain growth spurt，BGS：人類BGS從胚胎晚期到生后2年，全腦質(zhì)量迅速增加，軸突迅速延伸，樹突迅速出芽和突觸大量形成環(huán)境刺激可能影響大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育和功能形成，并長期持續(xù)下去,NMDA受體與腦發(fā)育,神經(jīng)元分化和突觸形成必不可少調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞遷移NMDA特異性阻斷劑減少細(xì)胞遷移給予甘氨酸解除Mg2+對NMDA受體的關(guān)閉作用，細(xì)胞遷移活性增強(qiáng)抑制內(nèi)源性谷氨酸再攝取，細(xì)胞遷移活性增強(qiáng),GABA與腦發(fā)育,GABA是腦內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)未成熟大腦GABA能神經(jīng)元產(chǎn)生興奮效應(yīng)，對神經(jīng)元增殖、遷移、分化、神經(jīng)回路形成至關(guān)重要成熟大腦GABA能神經(jīng)元產(chǎn)生抑制效應(yīng)GABA對間質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞生長發(fā)育也很重要,MK801引起未成熟大腦神經(jīng)元死亡,激動GABA受體引起的神經(jīng)元死亡,結(jié)論,動物實(shí)驗(yàn)表明，全身麻醉可引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡，神經(jīng)結(jié)構(gòu)破壞，學(xué)習(xí)記憶功能受到影響,主要內(nèi)容,全身麻醉=傷害？實(shí)驗(yàn)室證據(jù)臨床證據(jù)對策,問題,人腦BGS為妊娠3月出生后3歲，在此期間接受全身麻醉，對人腦生長發(fā)育和功能形成有何影響動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能簡單外推適用于人類不能按照隨機(jī)、均衡、對照原則設(shè)計(jì)臨床研究不能取得人腦組織標(biāo)本進(jìn)行試驗(yàn),no evidence that a single, relatively brief anesthetic exposure in connection with hernia repair in infancy reduced academic performance at age 15 or 16 yr after adjusting for known confounding factors,Children operated for PS before 3 months of age have educational performance tests similar to the background population at age 15-16 years,Repeated exposure to anesthesia and surgery before the age of 2 was a significant independent risk factor for the later development of LDs,OR 2.12,OR 4.76,這些研究結(jié)果似乎進(jìn)一步表明，全身麻醉是否對患兒大腦發(fā)育產(chǎn)生不良影響，主要取決于麻醉的次數(shù)，單次全身麻醉不至于對患兒大腦發(fā)育產(chǎn)生不良影響,5225對雙胞胎，304個在3歲以前有一次或多次麻醉手術(shù)史，排除本身存在發(fā)育或行為異常者，神經(jīng)外科手術(shù)者，心臟手術(shù)者，腭裂者，膈肌手術(shù)者,Thus, there is no evidence for a causal relationship between anesthesia administration and later learning-related outcomes in this sample.,the Western Australian Pregnancy Cohort (Raine) Study, 1989 1992, originally evaluate the long-term effects of prenatal ultrasound,現(xiàn)有臨床研究結(jié)果的不一致性,資料來源：回顧性資料設(shè)計(jì)目的：其它目的評價(jià)指標(biāo)：不清楚工具：多種時間：二三十年前的資料麻醉藥物：更新，多種藥物退出臨床其它混雜因素：疾病性質(zhì)、持續(xù)時間、狀態(tài)、治療轉(zhuǎn)歸 ；社會、家庭、文化、教育、環(huán)境,主要內(nèi)容,全身麻醉=傷害？實(shí)驗(yàn)室證據(jù)臨床證據(jù)對策,On going projects,PANDA: Pediatric Anesthesia and NeuroDevelopment Assessment GAS: General anesthesia and apoptosis Study MASK Mayo Anesthesia Safety in Kids Study,PANDA Pediatric Anesthesia and NeuroDevelopment Assessment,2007年3月，F(xiàn)DA成立了一個專門的咨詢委員會，收集、分析了全身麻醉藥影響未成熟大腦發(fā)育的相關(guān)文獻(xiàn)和證據(jù)。結(jié)果認(rèn)為，但全麻藥是否對新生兒和嬰幼兒大腦造成嚴(yán)重傷害，已經(jīng)成為迫切需要予以明確的問題,FDA與國際麻醉研究會共同發(fā)起了PANDA項(xiàng)目 多中心、雙向隊(duì)列設(shè)計(jì)的臨床研究，由來自麻醉學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、流行病學(xué)等多學(xué)科研究人員共同參與 研究對象：3歲前接受了全身麻醉下疝氣手術(shù)的患兒，同胞兄妹為對照,研究終點(diǎn)：在815歲之間進(jìn)行各項(xiàng)中樞神經(jīng)功能評定 先期探索性研究結(jié)果：2012年10月公布，兩組患兒的總智商以及語言、動作等功能均未發(fā)現(xiàn)明顯差異 PANDA論壇：2008年開始，每兩年舉行一次，收集和分析相關(guān)研究進(jìn)展，制定下一步研究行動計(jì)劃。,2012年，項(xiàng)目論壇首次納入了泌尿外科、普通外科、整形科和眼科臨床專家 2014年4月，納入放射科、神經(jīng)內(nèi)科、心臟內(nèi)科以及重癥醫(yī)學(xué)等學(xué)科專家目前進(jìn)展：研究對象招募即將結(jié)束,GASGeneral anesthesia and apoptosis Study,設(shè)計(jì)：多中心、前瞻性、隨機(jī)臨床試/ISRCTN12437565 目的：研究七氟烷吸入麻醉對接受疝氣手術(shù)的新生兒大腦發(fā)育的影響 觀察指標(biāo)：術(shù)后12小時內(nèi)呼吸暫停發(fā)生情況，2歲、5歲時神經(jīng)認(rèn)知功能測定情況,對照組：單純局部阻滯麻醉的患兒（骶管阻滯、蛛網(wǎng)膜下腔阻滯或髂腹下髂腹股溝神經(jīng)阻滯）試驗(yàn)組：七氟烷吸入聯(lián)合局部阻滯麻醉的患兒 進(jìn)展：2013年1月，成功完成總共722例患兒的招募工作，目前正實(shí)施為期5年的前瞻性追蹤研究,MASKMayo Anesthesia Safety in Kids Study,梅奧醫(yī)學(xué)中心(Mayo Clinic)和美國國立毒理學(xué)研究中心（National Center for Toxicological Research，NCTR）合作開展的臨床研究項(xiàng)目 設(shè)計(jì)：大型雙向隊(duì)列研究，使用羅切斯特流行病項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫（明尼蘇達(dá)州）,目的：單次或多次接受全身麻醉的嬰幼兒，其遠(yuǎn)期大腦發(fā)育和認(rèn)知功能是否受到不同程度的影響 進(jìn)展：2013年1月開始招募病例,上述三個大型臨床研究項(xiàng)目是當(dāng)前本領(lǐng)域內(nèi)的典型代表 盡量消除或平衡了混雜因素對研究結(jié)果的可能影響，因而結(jié)果更值得期待 仍然存在一定缺陷,總結(jié),動物實(shí)驗(yàn)表明，全身麻醉藥可通過NMDA、GABA受體阻斷作用，引起未成熟大腦神經(jīng)元非正常死亡動物實(shí)驗(yàn)表明，早期全身麻醉可能對遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)記憶