慢性心衰治療的現(xiàn)代模式及進(jìn)展-袁賢奇

1,慢性心衰治療的現(xiàn)代模式及進(jìn)展,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院急診科 袁賢奇,1,2,前 言,40-60年代CHF治療:主要采取心腎模式:洋地黃、利尿劑；70-80年代：轉(zhuǎn)為心循環(huán)模式：主要是在強(qiáng)心、利尿基礎(chǔ)上，使用血管擴(kuò)張劑，減輕前后負(fù)荷，改善血流動(dòng)力學(xué)，同時(shí)試用兒茶酚胺類和非兒茶酚胺類藥物（如多巴酚丁胺和氨力農(nóng)等）；90年代以來，隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，產(chǎn)生了心衰治療的新模式-神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式，所用代表性藥物有：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑（ABB）和醛固酮拮抗劑（螺內(nèi)酯）等。,2,3,對(duì)心衰發(fā)生機(jī)理的研究進(jìn)展,細(xì)胞凋亡探索疾病的根源1CHF發(fā)生發(fā)展基本機(jī)制的概念變化。目前認(rèn)為疾病的發(fā)展有血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)的應(yīng)激引起，這兩種應(yīng)激都能導(dǎo)致原癌基因的表達(dá)。如果原癌基因的表達(dá)持續(xù)存在，則會(huì)發(fā)生CHF，在成人CHF心臟中細(xì)胞雖然進(jìn)入細(xì)胞周期，但已經(jīng)發(fā)生終末分化，不繼續(xù)分化。通過凋亡的特殊生物學(xué)途徑死亡。細(xì)胞凋亡的另一觸發(fā)機(jī)制是氧自由基等氧化合物刺激如心肌缺血，激素和細(xì)胞因子等。,3,4,2CHF時(shí)室壁張力升高等因素可刺激到自由基的產(chǎn)生，而內(nèi)源性抗氧化活性的降低，又影響氧自由基的清除，氧自由基可誘發(fā)心律失常，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)及凋亡相關(guān)的基因表達(dá)，刺激成纖維細(xì)胞的增殖，最終引起心室重構(gòu)和心力衰竭的進(jìn)展。,4,5,心臟腎上腺能張力的增加主要是通過三個(gè)途徑是心臟受損,1腎上腺能受體脫敏現(xiàn)象：包括在循環(huán)需要增 加時(shí)（如運(yùn)動(dòng)時(shí)）心肌收縮力不相應(yīng)增加。2兒茶酚胺對(duì)心肌的直接傷害作用，如使血管 痙攣，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載及細(xì)胞內(nèi)功能性大 分子合成減少，而造成心肌細(xì)胞壞死等。3兒茶酚胺引起心肌細(xì)胞的凋亡與心室重構(gòu)。,5,6,6,7,7,7,8,8,8,9,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,慢性心衰治療的最新共識(shí),基于上述循證醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)研究進(jìn)展，創(chuàng)立了以調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂為基礎(chǔ)的新的心衰治療模式，AHA和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）及歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（ESC）在1999年底組織全世界心臟病學(xué)專家，綜合近年的有關(guān)慢性心衰的治療指南，形成了最新的專家共識(shí)，其要點(diǎn)如下：,15,16,1.全部慢性左心功能不全的患者包括無癥狀患者,均需應(yīng)用ACEI類藥物,并且終生服用.ACEI推薦劑量較大,從小劑量開始,逐步遞增至最大耐受量或靶劑量,如卡托普利150mg/日，依那普利20mg/日等。同時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血鉀、腎功能等。,16,17,2.所有有癥狀的心衰患者，均應(yīng)長(zhǎng)期使用利尿劑，且根據(jù)病情適當(dāng)調(diào)整劑量和品種，并輔以足量ACEI類藥物?？陕?lián)合用藥（如螺內(nèi)酯與噻嗪類利尿劑）或靜脈短期加強(qiáng)用藥。3.地高辛適用于心衰伴快速心房顫動(dòng)的患者以及有癥狀的心衰患者。用量為（0.125-0.25)mg/日，有些房顫病人可短期適當(dāng)加量，將心率控制在70次/分左右為宜。,17,18,4.除非合并心絞痛或高血壓，對(duì)慢性心衰患者一般不主張應(yīng)用鈣拮抗劑。5.受體激動(dòng)劑和磷酸二酯酶抑制劑，僅限于應(yīng)用在終末期心衰和準(zhǔn)備行心臟移植的患者；低劑量多巴酚丁胺或氨力農(nóng)靜脈滴注，可短期用于難治性心衰患者。,18,19,多巴酚丁胺：主要是興奮受體，增強(qiáng)心肌收縮力，使CO增加冠脈流量。一般劑量為2-3g/kgmin,靜脈泵入，當(dāng)心率增加超過10%時(shí)可引起或加重心肌缺血。副反應(yīng)：心悸、頭痛、惡心等偶可誘發(fā)心律失常和心絞痛。氨力農(nóng)：(齊魯制藥廠生產(chǎn))50mg1支粉針劑，靜脈首次0.5-0.75g/kg，繼以5-10g/kg/min。每日不超過10mg/kg;,19,20,本藥是通過抑制磷酸二酯酶。使cAMP降解減少，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，而cAMP作為第二信使，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，從而加強(qiáng)了心肌興奮-收縮過程，增加心肌收縮力。該藥還可改善心室舒張功能。增加冠脈血流量，降低內(nèi)皮素-的含量。并有舒血管作用。從而減輕了心臟的前后負(fù)荷。顯示了其治療CHF的綜合效應(yīng)。對(duì)于不能耐受洋地黃制劑的CHF患者無疑增加了藥物的選擇。然而有報(bào)道表明cAMP對(duì)心肌細(xì)胞有直接毒性作用，可加速疾病的惡化，并促使心律失常。,20,21,應(yīng)用時(shí)要注意以下幾點(diǎn),用藥同時(shí)注意糾正導(dǎo)致CHF的有關(guān)因素：如抗感染，糾正電解質(zhì)紊亂、缺O(jiān)2、酸中毒、心肌缺血等。低血壓或血容量不足者禁用，必須用藥物降血壓升至90/60mmHg以上或不足血容量后方可使用。在用藥過程中，注意監(jiān)測(cè)心率、心律及血壓情況，用于嚴(yán)重CHF病人，最好行動(dòng)脈內(nèi)測(cè)血壓。本藥對(duì)CHF患者血流動(dòng)力學(xué)影響與劑量相關(guān)，應(yīng)達(dá)到治療劑量。與洋地黃、小劑量多巴胺或多巴酚丁胺合用可增加其療效。建議短期用藥，時(shí)間在一周左右，如超過10天，應(yīng)化驗(yàn)肝功能及血小板計(jì)數(shù)。,21,22,6.所有的NYHA級(jí)、級(jí)及病情穩(wěn)定的心衰患者，均需應(yīng)用受體阻滯劑。用藥前提是，在ACEI和利尿劑基礎(chǔ)上，血流動(dòng)力學(xué)已穩(wěn)定，癥狀已改善。,22,23,卡維地洛（Carvedilol）是1986年出現(xiàn)的第三代受體阻滯劑，伴有血管擴(kuò)張作用，是新的抗高血壓藥物，并對(duì)心絞痛有很好療效?？ňS地洛還具有抗氧化性質(zhì)和抗細(xì)胞增殖作用，這對(duì)心力衰竭、心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化形成和血管狹窄及血管重構(gòu)有重要意義。近年來，國(guó)際上一系列的試驗(yàn)證實(shí)：卡維地洛能降低心衰患者的病殘率和死亡率，為心衰患者帶來了福音。,23,24,O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2O,CH3O,N,抗氧化作用 受體阻滯作用,OH,受體阻滯作用,藥 效 關(guān) 系,24,25,25,26,26,卡維地洛,27,卡維地洛,卡維地洛,27,28,Benefits of balanced and blockade with carvedilol in heart failure, blockade,Peripheral vasodilation,Afterloadperipheral blood supplyPreload,Myocardial blood supply,Reversal ofcoronaryvasoconstriction ?,Toxic effects ofcatecholamines,Myocardial O2demand,HR,Coronary diastolicPerfusion time,Antiarrhythmic effects,Force-frequencyimprovement, blockade,Clinical status improvedMorbidity and mortalily,Myocardial efficiencyCardiac structure and function preserved,Suddendeath (?),28,29,卡維地洛,美托洛爾,29,30,卡維地洛與傳統(tǒng)受體阻斷劑臨床療效比較表,卡維地洛,30,31,慢性心力衰竭患者使用美托洛爾和卡維地洛前后心肌受體密度的變化,31,32,美國(guó)卡維地洛心力衰竭研究Kaplan-Meier生存分析,32,33,美國(guó)卡維地洛心力衰竭研究：卡維地洛劑量對(duì)生存率的影響,33,34,34,在心衰患者中卡維地洛和美托洛爾直接對(duì)比臨床研究結(jié)果,卡維地洛,35,35,用卡維地洛代替美托洛爾治療12個(gè)月后的療效,改為卡維地洛治療,36,卡維地洛與美托洛爾為期13-15個(gè)月的雙盲對(duì)比研究,卡維地洛,36,37,長(zhǎng)期應(yīng)用卡維地洛治療重度心力衰竭的效果,卡維地洛,最后一列P值為安慰劑和卡維地洛比較,37,38,38,卡維地洛或美托洛爾使用前、使用中的心輸出量對(duì)比,39,39,長(zhǎng)期使用安慰劑和卡維地洛對(duì)次極運(yùn)動(dòng)的影響,40,Carvedilol improves renal blood flow in heart failure patients,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,Placebo,Metoprolol,Carvedilol,Baseline,6 months,Renal blood flow (ml/min),(n=4),(n=4),(n=6),*p=0.02 vs placebo and metoprolol (6 months)p=0.03 vs baseline,* ,Abraham et al (1998),40,41,41,42,42,43,什么是卡維地洛的靶劑量？,卡維地洛,43,44,44,卡維地洛,45,充血性心力衰竭 卡維地洛主要是適用于慢性充血性 心力衰竭NYHA-患者。用法與劑量 起始劑量一般為3.125mg，Bid，試用 兩周，如能耐受可逐漸加量，每2-6周 增加一次藥量，每次增加1倍劑量。直 至維持量25mg，Bid，體重大于85kg者 可酌情增加用量 。,45,46,受體阻滯劑起始及維持劑量,劑量滴定遞增方案,12.5 mg bid,6. 25mg bid,3.125 mg bid 2-6周增量 監(jiān)測(cè)BP、HR、RHY、WT,6.25mg bid,25mg bid,46,47,注意事項(xiàng)：（1）卡維地洛用于治療心衰應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰療法（地高辛、利尿劑和ACEI）的基礎(chǔ)上進(jìn)行。（2）卡維地洛治療開始時(shí)劑量過大或調(diào)整過快，可能發(fā)生低血壓或使心衰惡化。（3）由于受體阻滯劑在改善心衰方面具有劑量依賴性，或許在延長(zhǎng)生存期方面亦有劑量依賴性，所以，應(yīng)努力達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量,47,48,禁忌癥：1）嚴(yán)重的或需住院治療的心衰患者；（2）高度房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心動(dòng)過 緩患者； （3）休克患者；4）哮喘患者；5）有慢性阻塞性肺病史的患者； （6）肝功能減退患者。,48,49,副 作 用（1）體位性低血壓，頭痛和頭暈等，常出現(xiàn)于 首次使用卡維地洛后，但多于一周內(nèi)自 行消失，必要時(shí)可暫時(shí)減少利尿劑或血管 緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的用量；（2）如呼吸困難、支氣管痙攣、心動(dòng)過緩與全 身不適等；（3）水鈉潴留。多出現(xiàn)與使用卡維地洛治療 的最初數(shù)周內(nèi)，常需要增加利尿劑的劑量（4）腹瀉也是較常見的副作用；,49,50,5）可誘發(fā)皮膚病變，約占6%，治療過程中， 如果出現(xiàn)大泡樣皮疹或口腔潰瘍，應(yīng)立即停用，并密切隨診。（6）與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用：a.與硝苯吡啶類藥物合用時(shí)，易引起血壓突然下降，故應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血壓；b.與洋地黃或其它抗心律失常藥物合用時(shí),易出現(xiàn)嚴(yán)重的竇性心動(dòng)過緩及傳導(dǎo)阻滯，故要定期行ECG檢查；c 雖然本藥對(duì)非胰島素依賴性糖尿病血糖水平無明顯影響，但可掩蓋低血糖癥狀，因而，糖尿病患者使用時(shí)，應(yīng)注意檢測(cè)血糖 。,50,51,藥物相互作用1、本品可加強(qiáng)其他降壓藥物（利血平、甲基多巴、可樂定、鈣拮抗劑）及有降壓副作用的藥物（如巴比妥酸鹽、酚噻嗪、三環(huán)抗抑郁藥）的作用。2、可加強(qiáng)胰島素或其他口服降糖藥的作用3、可使地高辛濃度增加15%4、甲氰咪胍可使本品體內(nèi)分解作用減弱5、利福平可減少血漿中本品濃度70%,51,52,卡維地洛主要信息,卡維地洛是唯一的具有受體阻斷活性且能全面阻斷腎上腺素能受體的藥物,對(duì)于輕重度心衰，卡維地洛比傳統(tǒng)的受體阻斷劑擁有更多的臨床益處,卡維地洛是具有受體阻斷活性，唯一在低劑量就被證實(shí)具有臨床益處的藥物,哥白尼研究（COPERNICUS）入選的患者是所有受體阻斷劑試驗(yàn)中最嚴(yán)重的心衰患者,卡維地洛能顯著降低重度心衰患者的死亡率,52,53,7.心衰合并無癥狀心律失常時(shí)不必治療。8.除非合并房顫和（或）有血栓栓塞病史，心衰患者不必常規(guī)抗凝治療。9.鼓勵(lì)適量運(yùn)動(dòng)，注意限鹽、限液量。10.有瓣膜病變及心臟機(jī)械并發(fā)癥的心衰患者，需評(píng)估有無手術(shù)治療指征。,53,54,11.不能耐受ACEI者，可使用沙坦類（ABB）或者肼苯達(dá)嗪加硝酸酯類藥物。沙坦類藥物是血管緊張素受 體拮抗劑：如氯沙坦（losartan.商品名科素亞）在逆轉(zhuǎn)心室肥厚，保護(hù)心功能，減輕心室重構(gòu)，保護(hù)血管內(nèi)皮有重要作用，在降低尿酸方面更有其它傳統(tǒng)ACEI有無可比擬的優(yōu)勢(shì)。用法：科素亞4mg Qd. 12.合理使用非藥物療法、介入或手術(shù)治療。,54,55,總 結(jié) 在慢性心衰治療中，應(yīng)該注意評(píng)價(jià)5個(gè)W 、 2個(gè)H、1個(gè)E和1個(gè)S:(1)5個(gè)W:用藥對(duì)象(Who),用藥