研究動(dòng)態(tài) – 服用口服避孕藥女性的大型國(guó)際主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究數(shù)據(jù)解讀

服用口服避孕藥女性的國(guó)際主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究(INAS-OC),XXX醫(yī)院XXX,L.CN.MKT.WH.12.2015.0616,研究概述,INAS-OC研究：international active surveillance study of women taking oral contraceptive，口服避孕藥國(guó)際主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,FDA和EMA要求的上市后安全性研究(PASS),BMC Med Res Methodol 2009; 9: 77Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann KBerlin Center for Epidemiology and Health Research, Germany,unconditional grant from Bayer,由獨(dú)立安全監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)監(jiān)管(包括方案、數(shù)據(jù)分析等)，拜耳不能接觸原始數(shù)據(jù)，不能參與設(shè)計(jì)研究和分析數(shù)據(jù),背景介紹,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,2005年研究現(xiàn)狀,關(guān)于DRSP24d相關(guān)的嚴(yán)重臨床結(jié)局罕見沒有關(guān)于DRSP24d和含DRSP的其它給藥方式的COC的流行病學(xué)數(shù)據(jù),將21天給藥的COC延長(zhǎng)至24天給藥是否會(huì)對(duì)與使用COC相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)造成影響？,提出問題？,推斷,減少所謂激素間歇期引起的更少的激素波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致VTE的發(fā)生減少但同時(shí)孕激素和雌激素累計(jì)劑量的加大會(huì)導(dǎo)致更大的風(fēng)險(xiǎn),需求,設(shè)計(jì)一個(gè)大型的研究來研究DRSP24d相關(guān)的VTE心血管風(fēng)險(xiǎn),研究挑戰(zhàn),在這種研究中固有的背景人群風(fēng)險(xiǎn)以及潛在的增加心血管和其它安全性結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)的差異常常是挑戰(zhàn),應(yīng)用可靠的流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)的主動(dòng)性安全監(jiān)測(cè)已被證明是解決這一問題的有效方法,研究目的,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,研究目的,主要目的：旨在比較短期和長(zhǎng)期使用含屈螺酮和炔雌醇的24天給藥的口服避孕藥(DRSP 24d)與其它口服避孕藥的風(fēng)險(xiǎn)次要目的：評(píng)估在現(xiàn)實(shí)情況下含有屈螺酮和炔雌醇的24天給藥的口服避孕藥(DRSP 24d)的避孕有效性、SAEs、癌癥、抑郁出生缺陷等發(fā)生率,研究終點(diǎn),主要研究終點(diǎn)：靜脈血栓栓塞(VTE)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于VTE的確診，在柏林的流行病與健康研究中心，經(jīng)過3名不同的醫(yī)學(xué)專家(心臟病學(xué)、內(nèi)科學(xué)和影像學(xué))進(jìn)行盲裁決來確診。在確診過程中，品牌名、劑量和藥物的成分都是匿名的形式出現(xiàn)次要研究終點(diǎn)：避孕有效性、動(dòng)脈血栓栓塞(ATE)，深靜脈血栓(DVT)，肺栓塞(PE)，急性心梗(AMI)和腦血管事件(CVA)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),研究設(shè)計(jì),Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,研究設(shè)計(jì),大型的、對(duì)照性、前瞻性、觀察性、主動(dòng)監(jiān)測(cè)的非干預(yù)隊(duì)列研究在美國(guó)和6個(gè)歐洲國(guó)家處方口服避孕藥的2285家中心進(jìn)行美國(guó)從2005年8月開始至2009年1月結(jié)束。隨訪至2011年7月在歐洲上市較晚，歐洲是從2008年10月至2010年10月。隨訪至2013年1月,主要評(píng)估方法,所有感興趣的臨床結(jié)局(OoI)的報(bào)道都經(jīng)過相關(guān)源文件和主治醫(yī)進(jìn)行確定應(yīng)用Cox回歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，主要的統(tǒng)計(jì)學(xué)變量為DRSP24d與非DRSP的COC比較的VTE的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)統(tǒng)計(jì)分析包括“as treated”(AT)和“intention to treat”(ITT)分析安全性分析是在AT人群中因?yàn)镮TT潛在的弱化了治療之間的差異,研究人群及分組,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,計(jì)劃招募80,000名女性，其中美國(guó)50,000名，歐洲(奧地利、克羅地亞、德國(guó)、意大利、波蘭和瑞典)30,000名，包括首次服用COC者換藥者(從一種OC換用另一種，但是沒有服用的間歇或者服用間歇小于4周)有COC用藥史，但停用超過4周者樣本量的計(jì)算是基于總體使用人群中VTE風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率9.1VTE/10,000WY,研究人群,分組,分為三組：DRSP24d組，DRSP21d組，不含DRSP的口服避孕藥組,基線調(diào)研和隨訪,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,基線數(shù)據(jù)記錄在調(diào)查問卷上，包括參加者健康狀況和心血管疾病潛在的因素,基線調(diào)研,隨訪,隨訪評(píng)估是在進(jìn)入研究后的72個(gè)月內(nèi)，每六個(gè)月進(jìn)行一次自我評(píng)估的隨訪文件中包括了不良事件的發(fā)生所有的嚴(yán)重不良事件分為已確定的和未確定的如果停藥或者換藥要記錄其原因包含嚴(yán)重不良事件信息的問卷會(huì)立刻交至柏林的流行病學(xué)和健康研究中心的醫(yī)學(xué)小組進(jìn)行審核，小組的所有成員都是流行病學(xué)、藥物安全和內(nèi)科學(xué)的專家參與者在每次隨訪交還問卷是會(huì)得到補(bǔ)償，對(duì)于一些不良事件需要聯(lián)系診斷和治療的醫(yī)生進(jìn)行確認(rèn)，這些醫(yī)生也會(huì)得到相應(yīng)的補(bǔ)償,研究結(jié)果,入選人群,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,入選91,474例受試者,納入85,109例(93%),6365例(7.0%),排除,DRSP24d組，n=15,542(18.3%),DRSP21d組，n=9377(11%),non-DRSP組，n=60,190(70.3%),LNG組，n=10,254(12%),亞組,納入的85,109例受試者中，23.9%是初次使用者，21.4%是換藥者，54.7%是重新使用者，四組比較沒有差異失訪率只有3.3%(DRSP24d組3.3%，DRSP21d組3.2%，Non-DRSP組3.3%，LNG組3.1%)美國(guó)和歐洲的失訪率相似，分別是3.8% 和2.6%,受試者1,85109名口服避孕藥使用者（52169名來自美國(guó)；32940名來自歐洲）206296 WY進(jìn)行觀察，148936 WY接受口服避孕藥暴露2815名女性（3.3）失訪所有（子）隊(duì)列之間的基線危險(xiǎn)因素分布相似。,BMI=體重指數(shù)；LNG=左炔諾孕酮；OC=口服避孕藥；SD=標(biāo)準(zhǔn)偏差；WY=女性-年齡*“非屈螺酮口服避孕藥”隊(duì)列中的子隊(duì)列1. Dinger J, et al. Contraception 2014；89: 25363,基線風(fēng)險(xiǎn)因素1,隊(duì)列之間的基線風(fēng)險(xiǎn)因素未觀察到顯著的差異,ATE=動(dòng)脈血栓栓塞癥；BMI=體重指數(shù)；LNG=左炔諾孕酮；OC=口服避孕藥；VTE=靜脈血栓栓塞癥*“非屈螺酮口服避孕藥”隊(duì)列中的子隊(duì)列1. Dinger J, et al. Contraception 2014；89: 25363,VTE的發(fā)病率：總結(jié)1,2,共報(bào)道了592 個(gè)VTE病例。其中，有162個(gè)被歸類為“已確診VTE”?？傮w而言，162個(gè)“已確診VTE”病例中有62例為PE。,DVT=深靜脈血栓形成；PE=肺栓塞；VTE=靜脈血栓栓塞癥1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 253632. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women TakingOral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,確診的VTE發(fā)生率 (2)1,2,使用優(yōu)思悅和其他口服避孕藥的確診VTE發(fā)病率相似有62例肺栓塞(38%)：(DRSP24d 9 例； DRSP21d7例；Non-DRSP34 例； LNG: 7 例； NOHC 4例；不使用者8例),LNG =左炔諾孕酮; OC=口服避孕藥; VTE =靜脈血栓栓塞*從停服口服避孕藥的受試者中發(fā)展的隊(duì)列 *由于產(chǎn)品的異質(zhì)性，未顯示95%的置信區(qū)間1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 253632. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,確診的VTE發(fā)生率 (3): 調(diào)整后* HRs1,Cox回歸分析顯示，優(yōu)思悅比不含屈螺酮的OCs的VTE風(fēng)險(xiǎn)高兩倍 這個(gè)無效假設(shè)是不成立的。歐洲和美國(guó)兩組數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)比HRs 是相似的。,*校正了年齡、BMI、使用持續(xù)時(shí)間和VTE家族史這些因素*主要終點(diǎn)1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 25363,VTE的發(fā)病率：新使用者的效果1,VTE的發(fā)病率從最初6個(gè)月的約18/10000WY下降至使用第一年后的約5/10000 WY。對(duì)于三個(gè)不同時(shí)間段，服用優(yōu)思悅與服用非屈螺酮口服避孕藥的調(diào)整HRs相似（圖）。,HR =風(fēng)險(xiǎn)比；OC =口服避孕藥；VTE =靜脈血栓栓塞癥；WY =女性-年齡1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 25363,30,VTE/10,000 WY,612月,12月,6月,20,10,0,HRadj 0.79,HRadj 0.78,HRadj 0.83,優(yōu)思悅非屈螺酮口服避孕藥,ATE發(fā)生率 1,2,使用優(yōu)思悅和優(yōu)思明的ATE 發(fā)生率與其他組相比較低，但是95%CI有重疊共發(fā)現(xiàn)46例動(dòng)脈血栓栓塞：16例心肌梗死(MI)，21例缺血性中風(fēng)，6例短暫性腦缺血發(fā)作，3例外周動(dòng)脈血栓完全形成DRSP24d組4 例(1.5 ATE/10,000 WY )，DRSP21d組3 例(1.8 ATE/ 10,000 WY），Non-DRSP組 30 例(2.8ATE/10,000 WY )，LNG亞組 7例(3.6 ATE/10,000 WY )，NOHC亞組 2 例(2.5 ATE/10,000 WY )，未用藥組7例 (1.4 ATE/10,000 WY ),*從停服口服避孕藥的受試者中發(fā)展的隊(duì)列*由于產(chǎn)品的異質(zhì)性，未顯示95%的置信區(qū)間1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 25363 2. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,嚴(yán)重不良事件的總體發(fā)生率（2）1,2,據(jù)報(bào)道，停用所有激素避孕藥的受試者共發(fā)生2065例嚴(yán)重不良事件（419.2/10000 WY）未使用VS 優(yōu)思悅隊(duì)列的比值比：1.84多數(shù)情況下可能是由于懷孕、分娩或產(chǎn)褥期（如先兆子癇、前置胎盤）所致服用口服避孕藥的女性與停用所有激素避孕藥的非妊娠女性的SAE發(fā)生率相近。懷孕女性的SAE發(fā)生率為1275/10000 WY 。,OC =口服避孕藥；SAE =嚴(yán)重不良事件；WY =女性-年齡1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 253632. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,四組受試者(包括LNG亞組)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似,共有5,964例嚴(yán)重不良事件報(bào)告四組人群(包括LNG亞組)的不良事件發(fā)生率相似：DRSP24d 組248.4SAEs/10,000 WY；DRSP21d 組255.2 SAEs/10,000 WY；Non-DRSP 262.3 SAEs/10,000 WY； LNG 271.0 SAEs/10,000 WY.,良性腫瘤,泌尿生殖系統(tǒng),消化系統(tǒng),圖：按照不同器官系統(tǒng)劃分SAEs,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,事件/10,000WY,良性腫瘤,先天畸形1,無論是計(jì)劃內(nèi)或計(jì)劃外，對(duì)研究期間懷孕的女性均詢問其妊娠的結(jié)局。對(duì)所報(bào)道的先天性畸形進(jìn)行了驗(yàn)證。14125名懷孕女性中有7734名進(jìn)行了結(jié)果記錄（55）。其余的女性在懷孕后停止參加該項(xiàng)研究。據(jù)報(bào)道，總體而言，所有隊(duì)列中共有99例先天性畸形。 出生1.28（95CI 1.04-1.56）大多數(shù)事件影響循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)服用優(yōu)思悅（1.34）、優(yōu)思明（1.54）、非屈螺酮口服避孕藥（1.28）和含左炔諾孕酮的口服避孕藥（1.28）的發(fā)病率相似。,CI =置信區(qū)間；OC =口服避孕藥1. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,現(xiàn)實(shí)情況下YAZ的有效性 (1): INAS-OC 隊(duì)列和區(qū)域的避孕失敗率,1. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,不論在歐洲還是美國(guó)，優(yōu)思悅和優(yōu)思明相對(duì)于其他OCs都顯示了較低的避孕失敗率,1.00,0,Duration of use (months),Proportion of non-pregnant OC users,12,24,36,48,0.98,0.96,0.94,0.92,0.90,0.88,1.00,0,Duration of use (months),Proportion of non-pregnant OC users,12,24,36,48,0.98,0.96,0.94,0.92,0.90,0.88,United States,Europe,非妊娠口服避孕藥使用者的比例,非妊娠口服避孕藥使用者的比例,美國(guó),歐洲,現(xiàn)實(shí)情況下YAZ的有效性(2): INAS-OC 避孕有效性的發(fā)現(xiàn) (USA),評(píng)估了52,169 名美國(guó)受試者中2,028名非意愿妊娠女性的避孕失敗情況1優(yōu)思悅顯示了最高的避孕有效性1總體的避孕失敗率為2.4 例/100 WY (95% CI 2.3-2.5),CI=置信區(qū)間；OC=口服避孕藥；WY=女性-年齡*生命表估算1. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,現(xiàn)實(shí)情況下YAZ的有效性(3): INAS-OC 避孕有效性的發(fā)現(xiàn) (歐洲),評(píng)估了32,940 名歐洲受試者中333名非意愿妊娠女性的避孕失敗情況1優(yōu)思悅也顯示了最高的避孕有效性1總體的避孕失敗率為0.6 例/100 WY (95% CI 0.5-0.6),CI=置信區(qū)間； OC=口服避孕藥；WY=女性-年齡*生命表估算1. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,避孕效果：年齡和體重指數(shù)（美國(guó)）1 *,與年齡35歲的女性相比，年齡35歲的女性避孕失敗率更低；與BMI35 kg/m2的女性相比，BMI35 kg/m2的女性避孕失敗率較高。年齡35歲VS 35歲：HR 0.2（0.2-0.3）體重指數(shù)35 kg/m2VS 35 kg/m2：HR 1.5（1.3-1.8）,BMI=體重指數(shù)；HR =風(fēng)險(xiǎn)比*Data not reported for Europe1. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,避孕效果：青少年（美國(guó)）1,2,與21/7方案相比，青少年（18歲）中24+4方案的口服避孕藥有表現(xiàn)出良好的比爾指數(shù)*。青少年中優(yōu)思悅 VS非屈螺酮含口服避孕藥的調(diào)整后HR：0.5（95CI 0.4-0.7）*,CI=置信區(qū)間； HR =風(fēng)險(xiǎn)比；OC=口服避孕藥；*臨時(shí)數(shù)據(jù)；*最終數(shù)據(jù)1. Dinger J. J Fam Plann Reprod Health Care 2011; 37(2): 1182. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,每100 WY的懷孕人數(shù),24+4方案,21/7方案,討論,討論-研究結(jié)果,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from t