中藥質(zhì)量標準制定前的研究綜述

質(zhì)量標準制定前的研究（冰片、天然冰片、艾片藥材品種概況及艾片質(zhì)量標準制定綜述）,葉陽明2003.11.5完稿 2005.8.10幻燈制作,欲制定一個中藥材或中成藥的質(zhì)量標準，根據(jù)藥品注冊管理辦法“中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求 ” ，申報資料項目“藥學研究資料”中，作為藥材，應(yīng)有：7、藥學研究資料綜述。8、藥材來源及鑒定依據(jù)。9、藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。10、藥材標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料。11、提供植、礦物標本，植物標本應(yīng)當包括花、果實、種子等。,作為制劑，還應(yīng)有：12、生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料，輔料來源及質(zhì)量標準。13、確證化學結(jié)構(gòu)或組分的試驗資料及文獻資料。14、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。15、藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料。16、樣品檢驗報告書。17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。,不管是中藥材或中成藥，作為質(zhì)量標準制定前的研究工作，首先立題目的要清楚，資料的查閱、收集、整理、歸納、分析是十分重要的。如藥材來源及鑒定依據(jù)；藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等；確證化學結(jié)構(gòu)或組分的試驗資料及文獻資料；質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料等都必須做到心中有數(shù)。只有這樣，才能有目的的進行試驗及研究工作，制定出符合客觀實際的質(zhì)量標準。 下面我以貴州民族藥材“艾片”質(zhì)量標準制定研究過程為例，進行說明，也可以說是“艾片”質(zhì)量標準的起草說明或標準注釋吧！,貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標準 （2003年版）中有那么多藥材品種，為什么我選用“艾片”來舉例呢？因為“艾片”太具有代表性了！一方面，它是中藥材，另一方面它又是植物提取化學純品天然原料藥，具有植物藥和化學藥的兩重性。更重要的是它的結(jié)構(gòu)的特殊性，由于很多藥學工作者對其結(jié)構(gòu)的多重性并不了解，從而在鑒定分析中往往產(chǎn)生錯誤的結(jié)論。,“冰片”為常用中藥。商品冰片分為天然冰片與合成冰片兩類，天然冰片有龍腦香冰片（簡稱梅片）與艾納香冰片（簡稱艾片）兩種。三者均可同等入藥。目前多用合成冰片，中國藥典收載的亦是合成冰片（Bomeolum syntheticum）。 天然冰片在名醫(yī)別錄稱龍腦，新修本草稱龍腦香，本草綱目始見冰片之名，李時珍曰：“龍腦者，因其狀如貴重之稱也，以白瑩如冰及作梅花片者為良。故俗稱為冰片，或云梅花腦”。李時珍又曰：“龍腦香南番諸國皆有之”，此記載與現(xiàn)今進口龍腦香冰片相符。梅片樹葉所制得之右旋龍腦結(jié)晶系1987年植物學報“天然右旋龍腦新資源梅片樹的研究”一文報道的1。艾片之名始見于增訂偽條辨，現(xiàn)商品又有稱艾粉、結(jié)片的。合成冰片又稱機制冰片，系近年來發(fā)展起來的。,【商品情況】 龍腦香冰片系從印尼或香港進口，60年代后，國產(chǎn)機制冰片已可滿足國內(nèi)需要，龍腦香冰片進口減少；艾片是1938年前后在貴州開始栽培艾納香并提制艾粉，但質(zhì)量差，生產(chǎn)冰片少，解放后改進技術(shù)，質(zhì)量提高，產(chǎn)量增大，除供貴州省內(nèi)使用外，還銷全國并出口。 【來源】 龍腦香冰片為龍腦香科植物龍腦香樹Dryobalanops aromatica Gaertner的樹干經(jīng)水蒸餾所得的結(jié)晶，以及樟科植物梅片樹Cinnamomum burmannii（C.C.Th.Nees）Bl.（陰香的變形）的葉經(jīng)提取加工所得的右旋龍腦結(jié)晶（其葉中精油含0.34%，右旋龍腦占70.8%。因含量太低，未大量開發(fā)）。,1987年江西省吉安地區(qū)林科所等發(fā)現(xiàn)在樟樹（ Cinnamomum camphora)中發(fā)現(xiàn)一種枝葉富含右旋龍腦的化學類型龍腦樟，這是近年來國內(nèi)大量種植、開發(fā)生產(chǎn)天然右旋龍腦的主要植物資源。 艾納香冰片為菊科植物艾納香Blumea balsamifera DC.的鮮葉經(jīng)水蒸氣蒸餾所得結(jié)晶。 機制冰片為以松節(jié)油、樟腦等為原料加工合成的冰片，又名合成龍腦。,1.龍腦香 常綠喬木，高達5m。樹皮有凹入的裂縫，外有堅硬的龍腦結(jié)晶。葉互生，革質(zhì)；葉柄粗壯；葉片卵圓形，先端尖，基部鈍圓形或闊楔形，全緣，兩面無毛，有光澤，主脈明顯，側(cè)脈羽狀，先端在近葉緣處相連。圓錐狀花序，著生于枝上部的葉腋間，花兩性，整齊；花托肉質(zhì)，微凹；花萼5，覆瓦狀排列，花后繼續(xù)生長；花瓣5，白色；雄蕊多數(shù)，離生，略呈同位狀，花藥線狀，藥室內(nèi)向，邊緣開裂，藥隔延長呈失尾狀，花絲短；雌蕊1，由3心皮組成，子房上位，中軸胎座，3室，每室有胚珠2枚，花柱絲狀。干果卵圓形，果皮革質(zhì)，不裂，花托呈殼斗裝，邊緣有5片翼狀宿存花萼。種子2枚，具胚乳2。 分布南洋群島一帶。,2. 艾納香 多年生草本或亞灌木，高13m，莖粗壯，莖皮灰褐色，有縱條紋，木質(zhì)部松軟，白色，有髓部，節(jié)間長26cm，被黃色密絨毛，葉互生，下部葉片寬橢圓形或長圓狀披針形，長2225cm，寬810cm，先端短尖或銳，基部漸狹，具柄，柄兩側(cè)有35對狹線性的附屬物，邊緣有細鋸齒，上面被柔毛，下面被淡褐色或黃白色密絹狀綿毛；中脈在下面凸起，側(cè)脈1015對；上部葉長圓狀披針形或卵狀披針形，長712cm，寬1.53.5cm，先端漸尖，基部略尖，無柄或有短柄，柄的兩側(cè)常有13對狹線形的附屬物，全緣或具細鋸齒及羽狀齒裂。頭狀花序多數(shù)，排成開展具葉的大圓錐花序；花絮梗具黃色密柔毛；總苞鐘形，總苞片約6層，外層較內(nèi)層短；花托蜂窩狀?；S色，雌花多數(shù)，花冠檐部24齒裂；兩性花花冠檐部5齒裂，被短柔毛。瘦果圓柱形，具棱5條，被密柔毛；冠毛紅褐色，糙毛狀?；ㄆ趲缀跞?。 同屬植物假東風草Blumea riparia（Bl.）DC.的葉較窄，亦有當作艾納香提制艾片的，但含量較低。 生于山坡草地或灌木叢中。分布于廣東、廣西、云南等地。廣西及貴州有栽培3。,【產(chǎn)地】 龍腦香冰片主產(chǎn)于印度尼西亞的蘇門答臘；合成（機制）冰片產(chǎn)于上海、南京、天津、廣州等地；艾片主產(chǎn)于貴州羅甸、獨山、廣西天峨、河池、宜山、凌樂、百色等地。此外，云南、海南、臺灣亦產(chǎn)。 【采收加工】 龍腦香冰片 從龍腦香樹干的裂縫處采取干燥的樹脂，進行加工?；蚩诚聵涓杉皹渲Γ谐伤槠?，經(jīng)水蒸氣蒸餾升華，冷卻后即成結(jié)晶2。,艾片 秋末冬初葉變黃綠色時采摘，將葉摘回后分兩個步驟加工： 第一步，提取艾粉。將葉放入木甑內(nèi)，置開水鍋上，甑口放新鐵鍋1口，俗稱“天鍋”，使天鍋底與甑口密接不漏氣，否則蒸餾時艾粉要損失。在鍋內(nèi)裝滿冷水，然后加大火力進行蒸餾，并注意不要使火力中斷。當天鍋中的水變溫熱時，即要另換冷水。換約34鍋水后，即可將天鍋取下，此時艾粉凝結(jié)于天鍋底部，將天鍋反扣于三角形的木架上，晾約1020分鐘，除去水氣，用竹刀將艾粉刮下即得。,第二步，制取艾片。取艾粉，用榨將淺黃棕色的艾油榨去后，裝入圓形鐵桶中，最多只能裝到一半，不能裝滿。密閉使不漏氣，并用扣子將蓋扣緊，以防氣沖出。將鐵桶放在木炭火上燒，開始火力較大，以后火力較小，使艾粉升華而凝結(jié)于鐵桶內(nèi)壁上部。燒的時間視艾粉多少而不同。當聽不到桶內(nèi)艾粉氣化的響聲時，就可離火，放冷后，將升華的艾粉鏟下，清除掉桶底的殘渣。再行第二次升華，操作同前。每批艾粉經(jīng)過7次反復升華，即可得到純凈的艾片，鏟下后，用剃刀劈削成片，再過篩分級包裝4。,副產(chǎn)品艾油又稱艾納香油，另有藥用價值，已收入貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標準（2003年版）14。 目前已有生產(chǎn)廠家對第二步制取艾片工藝進行改進，即用電腦控制循環(huán)油加熱，以實現(xiàn)艾粉的升華溫度及時間的程序化，一般二次升華即可得到較純凈的艾片。艾片的質(zhì)量進一步得到提高。合成冰片 為以松節(jié)油、樟腦為原料經(jīng)化學方法合成的薄片狀結(jié)晶（合成法略）。,【性狀】1. 龍腦香冰片 為半透明片狀、塊狀或顆粒狀結(jié)晶。直徑17mm，厚12mm。類白色至淡灰褐色，顆粒多呈灰褐色。能升華，質(zhì)松脆，手捻易成白色粉末，并揮散。氣清香，特異，味清涼。熔點為206208，比旋光度為+34至+37。以片大整齊，無雜質(zhì)者為佳（見圖1）5。,圖1. 龍腦香冰片晶體,2.合成冰片 為無色透明或白色半透明的片塊狀結(jié)晶，整碎不一或為粉末。直徑約 0.61.6cm，厚1.53mm。邊緣不整齊，潔白如雪，狀如梅花。表面有如冰的裂紋。質(zhì)松脆，可以剝離成薄片，手捻易成粉末。氣清香，味辛涼，具揮發(fā)性。點燃發(fā)生濃煙，并有帶光的火焰。本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中幾不溶。熔點,為205210；由于原料及合成工藝原因，產(chǎn)品均呈左旋性，比旋光度為-7.99-15.05。同時合成冰片尚含相當數(shù)量的異龍腦是與天然冰片的主要區(qū)別（見圖2）6、9。,圖2. 合成冰片晶體,3.艾片 為白色半透明片狀、塊狀或顆粒狀結(jié)晶，直徑515mm，厚約23mm，色青白，質(zhì)稍硬而脆，手捻不易碎。氣清香，味辛涼，具揮發(fā)性，點燃能發(fā)生多煙及有光火焰。本品在乙醇、氯仿、乙醚中易溶，在水中幾不溶。熔點為201205，比旋光度為-37-394（見圖3）。,圖3. 艾片晶體,【主要化學成分】 龍腦香冰片主含右旋龍腦（d-Borneol），此外，尚含葎草烯（Hunulene）、-欖香烯（-Elemene）、石竹烯（Caryophyllene）、齊墩果酸、麥珠子酸、積雪草酸（Asiatic acid），龍腦香二醇酮（Dryobalanoe）、古柯二醇（Erythrodiol）2。艾片主含左旋龍腦（l-Borneol），少量1,8-桉葉素（1,8-Cineole）、檸檬烯（Limonene）、l-樟腦（l-Camphor），倍半萜烯醇、乙酰間苯二酚二甲醚（Di-methyl ether of phloroacetophenone）等2。合成冰片主要含龍腦（Borneol）58.93%59.78%，異龍腦（Isoborneol）37.52%38.98%和樟腦（camphor）2.09%2.70%。異龍腦是龍腦的立體異構(gòu)體，存在于菊蒿（艾葉）的揮發(fā)油中。,龍腦，異龍腦都分別有左旋和右旋體，其立體結(jié)構(gòu)如下7：,l-龍腦（l-Borneol）,d-龍腦（d-Borneol）,l-異龍腦（l-Isoborneol）,d-異龍腦（d-Isoborneol）,各版中國藥典（包括2005年版）一部中合成冰片的結(jié)構(gòu)式均為右圖所示，這是左旋龍腦的立體結(jié)構(gòu)式。規(guī)定含龍腦不得少于55.0%。,但合成冰片是前述4種立體結(jié)構(gòu)的混合體，我以為采用一個半平面結(jié)構(gòu)式更可代表合成冰片的龍腦和異龍腦，可能較為合理。,既然合成冰片中有“龍腦Bomeol”，還有比例為38%“異龍腦Isoborneol”，就應(yīng)表達出代表兩種立體異構(gòu)體的名稱。如果同意這個觀點，則中國藥典采用冰片的英文名稱 “Bomeolum syntheticum”（即“合成龍腦”之意），是不是用“Bomeolum and Isoborneolum syntheticum”（即“合成龍腦-異龍腦”）更合適呢？并且它們分別包含有各自“左、右旋體”之意。這時含量測定應(yīng)為“龍腦與異龍腦之和不得少于97.0%，龍腦不得少于55.0%” 2005年版新增收的天然冰片為“右旋龍腦”，未給出立體結(jié)構(gòu)圖，英文名為 “Bomeolum”，似乎用 “d-Borneolum”更為合適。,【性味歸經(jīng)】 辛、苦，微寒。歸心、脾、肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍?開竅醒神，清熱止痛。用于熱病神昏、痙厥，中風痰厥，氣郁暴厥，中惡昏迷，目赤，口瘡，咽喉腫痛，耳道流膿。 【現(xiàn)代藥理及臨床應(yīng)用】 1抗菌與抗炎 （1）抗菌 在體外（平板混合法）較高濃度的冰片（0.5）有抑菌作用，天然冰片和合成冰片對金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、肺炎球菌、綠色鏈球菌、大腸桿菌等均有抑菌及殺滅作用。,（2）抗炎 腹腔注射龍腦和異龍腦15乳劑（3.5ml/kg）能顯著抑制蛋清所致大鼠足跖腫脹，5異龍腦乳劑對巴豆油所致小鼠耳廓腫脹亦呈抑制作用，其機理可能與本品具有拮抗PGE和抑制炎癥介質(zhì)釋放有關(guān)。2鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛 （1）鎮(zhèn)靜 小鼠腹腔注射龍腦或異龍腦200mg/kg顯著延長戊巴比妥鈉睡眠時間，其作用部位可能在中樞。（2）止痛 冰片外用對感覺神經(jīng)有輕微刺激作用，呈局部溫和止痛療效。龍腦和異龍腦（熱板法鎮(zhèn)痛實驗）對小鼠均有明顯的鎮(zhèn)痛作用。,3抗心肌缺血 實驗證明，冰片對犬心肌梗塞有減慢心率，改善冠脈血流和降低心肌耗氧量的作用。異龍腦2000mg/kg能延長小鼠耐缺氧時間，而龍腦作用不明顯。蘇冰滴丸1粒灌服對垂體后葉引起小鼠的心肌缺血有對抗作用。冠心蘇合丸中蘇合香、冰片起主要作用。4其他藥理作用（1）抗生育作用 動物實驗證明，冰片對中晚期妊娠小鼠有明顯引產(chǎn)作用。 （2）冰片具有促進神經(jīng)膠質(zhì)細胞（雪旺細胞）的分裂和生長作用，實驗證明其最佳濃度為0.04g。,（3）冰片對順鉑(DDP)透血腦屏障(BBB)的促進作用 方法：用ICP-AES測量給藥后KM小鼠和Wistar大鼠腦中Pt2+的濃度。結(jié)果：冰片通過ig和iv方式給藥均能增加DDP在小鼠腦中的含量。結(jié)論：冰片是一種有前景的、能有效促進DDP透過BBB的抗腦癌助劑8。（4）毒性 小鼠灌服龍腦的LD50為（2879290）mg/kg，異龍腦的LD50為（2269238）mg/kg，合成冰片的LD50為（2507269）mg/kg，10冰片乳液腹腔注射雌鼠的LD50為907mg/kg。 臨床用于治療頭痛、牙痛、失眠、一般外科感染、口腔潰瘍、化膿性中耳炎、小兒急性扁桃體炎、疥瘡、毛囊炎、帶狀皰疹、冠心病10、9等。,【鑒別】 1.薄層色譜 取本品約0.5g，加乙醇1ml使溶解備用。取上述溶液5l，點于硅膠G薄層板上，分別以苯-乙酸乙酯（8:2）5、己烷-乙醚（8:2）10、石油醚（6090）-乙酸乙酯（9:1）11為展開劑，展距15cm，取出晾干，噴以1%香草醛濃硫酸溶液，于105烘干約5分鐘，即顯紫色斑點，見薄層圖4、5、6（圖中，1為龍腦香冰片、2為合成冰片、3為艾片、4為異龍腦對照品、5為龍腦對照品）。,薄層圖4.,薄層圖5.,薄層圖6.,2000年出版的現(xiàn)代實用本草圖示的右旋龍腦斑點（原衛(wèi)生部藥政局，中檢所編）,現(xiàn)代實用本草圖示的左旋龍腦斑點,他們認為合成冰片僅是龍腦的左、右旋混合體，我以前也是這種認識，這是錯誤的！,2.氣相色譜 可分離得色譜如圖7、8。 從鑒別1，2可看出，無論是薄層色譜還是氣相色譜，均只能分離龍腦和異龍腦。在薄層色譜中，三種不同的展開劑結(jié)果應(yīng)是一致的（現(xiàn)代實用本草將異龍腦的斑點位置當作右旋龍腦，認為左旋龍腦與右旋龍腦可以分離，這在普通的硅膠板上是不可能的）。,圖7. 冰片色譜圖 圖8. 艾片色譜圖,首先，三個薄層圖對合成冰片均只能分離出兩個色斑（指顯色后），即龍腦（Rf值較小）和異龍腦（ Rf值較大），而不能夠分離出旋光異構(gòu)體；所以不論是龍腦香冰片（右旋）或是艾片（左旋），其斑點均在龍腦對照品斑點處而不能區(qū)別，這與氣相色譜結(jié)果完全一致。 另外，除氣相、薄層色譜分析外，紅外光譜也可區(qū)分龍腦與異龍腦。龍腦與異龍腦的不同主要在CO振動譜帶區(qū)，即：龍腦于1055，1028，1017cm-1有特征峰，異龍腦于1066，1005cm-1有特征吸收，合成冰片可見二者的特征峰；龍腦中摻入20%的異龍腦后紅外光譜即可檢出1066，1005cm-1的異龍腦峰。,綜上所述，可知合成冰片為龍腦和異龍腦的混合體，其中龍腦占58%左右，又因合成冰片有一定的左旋性，故以前多誤以為合成冰片色譜分離出的兩組分一為左旋，另一為右旋，其含量比例多出部分使得消旋不完全而為左旋。實際上，合成冰片中龍腦部分即有左旋體，亦有右旋體，同樣異龍腦部分也有左旋體和右旋體。總之，合成冰片為外消旋體，理論上比旋度應(yīng)為0；前面說過，由于原料及合成工藝原因，產(chǎn)品均呈左旋性。但其比旋度的左旋性要弄清楚較為困難，一是要分離出合成冰片的龍腦與異龍腦，再分別測其旋光度；二是要以手性柱分別分離出龍腦和異龍腦及其左旋體和右旋體，考查其組成比例。所以，合成冰片是立體異構(gòu)和對映異構(gòu)（旋光異構(gòu)）4種異構(gòu)的混合體。,龍腦香冰片為右旋龍腦，色譜分析確定了它是龍腦而不是異龍腦，旋光度測定亦確定了它是右旋體。商品名歷來稱為天然冰片（梅片）。 艾納香冰片為左旋龍腦，色譜分析確定了它是龍腦而不是異龍腦，旋光度測定亦確定了它是左旋體。為不與龍腦香冰片混淆，我省新編貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標準（2003年版）中定其中文名為艾片，副名為左旋龍腦，不再用天然冰片名。,下面我們再來看用手性柱分離龍腦與異龍腦及其左旋體和右旋體的情況。用CYDEX-B手性毛細管柱(25m0.22mm，0.25m)，柱溫110；進樣分流比1:25；進樣溫度240；FID檢測器，檢測器溫度為300；載氣為高純氮氣，柱壓113kPa；氫氣流速38mL/min；空氣流速400mL/min。色譜如圖9。艾片色譜（圖B）中主峰為左旋龍腦，前面兩個小峰為異龍腦的左、右旋體，14分鐘的峰是左旋樟腦。合成冰片色譜（圖D）中具有4個異構(gòu)體，分別是異龍腦的一對鏡像異構(gòu)體和龍腦的一對鏡像異構(gòu)體，右旋體相對較低，這就是合成冰片具左旋性的原因。,圖9. 手性毛細管柱色譜圖 圖中：1.為l-異龍腦，2.為d-異龍腦，3.為l-龍腦，4.為d-龍腦,異龍腦,艾片,梅片（天然冰片）,冰片（合成冰片）,采用此法，發(fā)現(xiàn)3種提示含梅片（右旋龍腦）的中成藥（桂林西瓜霜噴劑、雙料喉風散和八寶驚風散）均未用梅片投料12。 我們再來分析一下樟腦的結(jié)構(gòu)。樟腦的立體結(jié)構(gòu)如下：,l-樟腦（l-Camphor） d-樟腦（d-Camphor）,即樟腦亦為旋光異構(gòu)體，但無立體異構(gòu)。,樟科植物提取的天然樟腦為右旋體，比旋度為+41+44，合成樟腦的比旋度為-1.5+1.5，為消旋體。左旋樟腦的比旋光度為-43.813。 資料報道艾片中所含的樟腦為左旋體。試分析一艾片藥材樣品，色譜（填充柱氣相色譜）如圖10。 歸一化結(jié)果為：樟腦=8.25%，龍腦=90.40%，異龍腦1.35%。,圖10. 艾片含測色譜圖,測得龍腦含量為87.72%。比旋度為-37.2。這里我們假設(shè)龍腦或樟腦含量與比旋度成正比的，根據(jù)左旋龍腦比旋度為-37.7來推算，含量為87.72%的左旋龍腦其凈比旋度應(yīng)為：87.72%-37.7/100%=-33.07 將總比旋度與凈比旋度之差(-37.2)(-33.07)=-4.13視為左旋樟腦產(chǎn)生的比旋度，則可推算出其含量為：-4.13100%/-43.8=9.43%,所以本艾片含左旋龍腦87.72%，左旋樟腦9.43%，總量為87.72%9.43%=97.15%，余下2.85%可能是異龍腦及其他組分。與氣相色譜的歸一化結(jié)果基本相符(90.40%8.25%=98.65%)。 清楚了以上事實，即使沒有手性柱的分析條件，亦不難制定出艾片合理的質(zhì)量標準。即除必要的一般鑒別、檢查外，應(yīng)著重以下方面：,1.為防止以合成冰片參假艾片，必須檢測異龍腦。用薄層色譜檢測時，供試品色譜中，在與冰片（合成龍腦）對照品色譜龍腦班點（ Rf值較?。┫鄳?yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；在與異龍腦斑點（ Rf值較大）相應(yīng)的位置上，不得有斑點。用氣相色譜檢測時，供試品色譜與冰片（合成龍腦）對照品色譜比較，應(yīng)有與龍腦（后出峰）保留時間相同的色譜峰；如檢出異龍腦（先出峰），則其峰面積與龍腦峰面積比較，不得大于5%。,2.為區(qū)別天然冰片（右旋龍腦或梅片），必須做比旋度測定，比旋度應(yīng)為-36.5-38.5。3.含量測定項系統(tǒng)適用性試驗中應(yīng)能分離龍腦與異龍腦，理論塔板數(shù)應(yīng)不低于3000，龍腦與異龍腦的分離度應(yīng)大于1.0。4艾片含左旋龍腦以龍腦（C10H18O）計，不得少于85.0%。 艾片的質(zhì)量標準請參見作者參與編寫的貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標準（2003年版）14。,后記：已出版的中國藥典2005年版一部已收載天然右旋龍腦藥材的質(zhì)量標準，正名為“天然冰片”，與本文論述一致。其含量限度為“本品含右旋龍腦（C10H18O）不得少于95.0%”，其價格高達每公斤約3800元。而我省產(chǎn)“艾片”其含量限度含左旋龍腦以龍腦（C10H18O）計，僅為不得少于85.0%。其純度質(zhì)量不如“天然冰片”，價格僅約為每公斤600元。其經(jīng)濟價值遠不如“天然冰片”。 貴州羅甸艾納香冰片研究所稱其產(chǎn)品左旋龍腦含量達93%以上（/），不知是否屬實，真如此，達到95.0%已經(jīng)不難了。,北京同仁堂網(wǎng)（/）報價如下：國際價格（美元/克）：消旋龍腦(0.223)，右旋龍腦(34.4)，左旋龍腦(0.688)。 國內(nèi)價格（人民幣/公斤）：消旋龍腦(58)，右旋龍腦(3800)，左旋龍腦(600)。 注：消旋龍腦指合成冰片。上述各產(chǎn)品國際價格如此之高，我想不會是對照品的價格吧？,282R/g,1.8R/g,5.6R/g,建議：我省具有生產(chǎn)規(guī)模的艾片生產(chǎn)廠家應(yīng)與相應(yīng)科研單位聯(lián)合進一步研究改進生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品純度，制定出含量限度接近為“本品含左旋龍腦（C10H18O）不得少于 95.0%”的質(zhì)量標準，爭取收載入2010年版中國藥典，力爭具有與“天然冰片”進行競爭的條件。這樣，才能充分利用我省資源優(yōu)勢，大大提高艾片的經(jīng)濟價值。,另外，我省地標升國標民族藥有幾十個品種均使用艾片藥材，申報資料中雖使用“艾片”為正名，但國家藥監(jiān)局公布的試行標準中均無一例外的被改為“天然冰片”，這是錯誤的！錯誤產(chǎn)生的原因就是審評專家不熟悉“冰片”的整個產(chǎn)品情況所至。這一錯誤如不糾正，則貴州所有采用“艾片”藥材的民族藥均必須按2005年版藥典規(guī)定改以“天然冰片”即價格高達3800元/公斤的右旋龍腦投料！。,好在2004年611月間審核各企業(yè)申報地標升國標轉(zhuǎn)正資料時，我已讓有關(guān)單位在質(zhì)量標準處方中將“天然冰片”改回為 “艾片”，作為質(zhì)量標準修訂的第一條說明如下： 1、處方的修訂：根據(jù)國家藥典委員會網(wǎng)站上公布的中國藥典2005年版一部新增藥材“右旋龍腦”的正名為“天然冰片”。制劑使用的是左旋龍腦，貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標準2003年版中收載的左旋龍腦正名為“艾片”，故在轉(zhuǎn)正標準中將處方中“天然冰片”更正為“艾片”。,引用一段網(wǎng)上的資料： 年產(chǎn)100噸天然冰片開發(fā)項目 天然冰片又名右旋龍腦，是名貴的香料和珍貴的中藥材，還是重要的化工原料。原產(chǎn)印尼蘇門答臘，因當?shù)亻L期通過砍挖天然龍腦香樹樹根加工生產(chǎn)天然冰片，資源遭到嚴重破壞，目前該地龍腦香樹已近枯竭。二十余年來，國內(nèi)外有關(guān)專家始終未找到合適的天然冰片提取資源。100多年來，我國對天然冰片的需求均依賴進口。 1988年我縣在森林普查中發(fā)現(xiàn)了含此成份高達96%以上的樟樹，通過縣龍腦開發(fā)有限公司科技人員的研究和探索，已經(jīng)形成了一整套龍腦樟苗木快繁技術(shù)、矮林密植高產(chǎn)栽培技術(shù)及天然冰片提取技術(shù)。天然冰片提取技術(shù)已獲國家發(fā)明專利（專利號XL9210684I.7），龍腦樟快繁技術(shù)及開發(fā)利用研究獲省級科技成果鑒定證書（湘科鑒字2002第169號），該項目市場前景廣闊，有極大的推廣應(yīng)用價值，其研究成果居國內(nèi)同類研究領(lǐng)先水平。,2003年4月獲懷化市科技進步推廣一等獎，11月獲湖南省科技進步推廣三等獎，并被列為湖南省科技廳湖南省大宗道地藥材種質(zhì)資源的研究（SOP）重點項目。天然冰片產(chǎn)品純度高達99.9999%（國際標樣98%），熔點206206.5，旋光度a10D+37.8，分子式C10H18O，分子量154.25，枝葉中龍腦含量一般為81.174%，最高可達96.077%（江蘇省理化測試中心測試）。天然冰片產(chǎn)品符合國家藥典標準，符合衛(wèi)生部進口藥材質(zhì)量檢查標準，超過國內(nèi)外同類產(chǎn)品品質(zhì)，天然冰片并已進入2005年版國家藥典。這不僅填補了我國生產(chǎn)天然冰片的空白，而且也解決了全球資源饋乏的危機。為充分利用本地豐富的土地資源和中藥材資源，獲取更好的經(jīng)濟及社會效益，特將本項目對外招商，尋求投資合作伙伴。湖南新晃縣湖南投資在線 /web/hnCompany/zs/,為什么天然冰片的含量限度規(guī)定為不得少于95.0%呢，其允差T為5.0%。因為采用GC的方法誤差d有1.0%1.5%（內(nèi)標法），而計量認證要求被測參數(shù)允差T必須3d。如果規(guī)定含量為不得少于98.0%，要求必須使GC的方法誤差d0.6%，即要有更高精密的分析手段。所以，一般對于GC法來說， 98% 、99%、99.9%以上等都是測不準的。對于中國藥典中的分析方法來說，經(jīng)典的容量法、重量法最多也只能測準至0.1%。國際標樣都只有98%，99.9999%可能嗎？即使有，你也無法確定！所以也不要輕易相信你的金銀首飾有4個9。,如果枝葉中龍腦含量為81.174%96.077%，則龍腦樟成了天然冰片的高產(chǎn)合成機器，生出的葉子就是龍腦，采來就可以藥用，還尋求什么投資合作伙伴呢？ 96%都是天然冰片，那另外的4%為枝葉的筋脈、水分、葉綠素，這可能嗎？ 應(yīng)該說龍腦樟枝葉的提取物中天然冰片含量可達81%，精制品可達95%以上。,參 考 文 獻1華南植物研究所植物學報1987，29（5）：5275312江蘇新醫(yī)學院中藥大辭典（上冊）上海人民出版社，1977，9513國家中醫(yī)藥管理局中華本草編委會中華本草（7卷）上海：上海科學技術(shù)出版社，1999.9，7384貴州省衛(wèi)生廳貴州省中藥材質(zhì)量標準（1988年版）貴陽：貴州人民出版社，1990.3，585中華人民共和國衛(wèi)生部藥政管理局，中國藥品生物制品檢定所現(xiàn)代實用本草（下冊）北京：人民衛(wèi)生出版社，2000.5，4356中華人民共和國衛(wèi)生部 進口藥材質(zhì)量暫行標準1977，207吳壽金，趙泰，秦永琪現(xiàn)代中草藥成分化學北京：中國醫(yī)藥科技出版社，717,8董先智，湯小愛，高秋華等中國藥學雜志2002.04.08；37(4): 275-2779國家藥典委員會中華人民共和國藥典（2000年版）一部北京：化學工業(yè)出版社，2000.1，11310肖培根新編中藥志（第三卷）北京：化學工業(yè)出版社，2002.1，92711陳德昌中藥化學對照品手冊中國中醫(yī)藥科技出版社，2000.2，7112朱炳輝，梁藝英，莫金垣藥物分析雜志1999.05.31；19(3): 187-19013國家藥典委員會中華人民共和國藥典（2000年版）二部北京：化學工業(yè)出版社，2000，100814貴州省藥品監(jiān)督管理局貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標準（2003年版）貴陽：貴州科技出版社，2003.11，116，119,DB52YC112-2003艾 片（左旋龍腦）AipianL-BORNEOLUM 本品為菊科植物艾納香Blumea balsamifera（L.）DC.的葉的升華物的精制品。主要成分為左旋龍腦（L-BORNEOLUM）。本品亦為我省少數(shù)民族用藥。,C10H18O 154.25,【性狀】 本品為白色半透明片狀、塊狀或顆粒狀結(jié)晶，質(zhì)稍硬而脆，手捻不易碎。具清香氣，味辛、涼，具揮發(fā)性，燃燒時有黑煙，無殘跡遺留。本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶。 熔點 應(yīng)為201205（中國藥典一部附錄）。比旋度 取本品適量，精密稱定，加乙醇溶解并定量稀釋制成每1mL含0.05g的溶液，依法測定（中國藥典一部附錄），比旋度 應(yīng)為-36.5-38.5。【鑒別】 （1）取本品10mg，加乙醇數(shù)滴使溶解，加新制的1%香草醛硫酸溶液12滴，即顯紫色。（2）取本品3g，加硝酸10mL，即產(chǎn)生紅棕色的氣體，待氣體產(chǎn)生停止后，加水20mL，振搖，濾過，濾渣用水洗凈后，有樟腦臭。,（3）取本品5mg，加乙醇 2mL溶解，作為供試品溶液。另取冰片（合成龍腦）對照品適量，加乙醇制成每1mL含2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（中國藥典一部附錄）試驗，吸取上述兩種溶液各25L，分別點于同一硅膠G薄層板上，以石油醚（6090）-醋酸乙酯（9:1）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1%香草醛硫酸溶液，105加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜龍腦斑點（Rf值較?。┫鄳?yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；在與異龍腦斑點（Rf值較大）相應(yīng)的位置上，不得有斑點。 （4）按含量測定項下條件試驗，供試品色譜與冰片（合成龍腦）對照品色譜比較，應(yīng)有與龍腦（后出峰）保留時間相同的色譜峰；如檢出異龍腦（先出峰），則其峰面積與龍腦峰面積比較，不得大于5%。,【檢查】 pH值 取本品2.5g，研細，加水25mL，振搖，濾過，分取濾液兩份，每份10mL，一份加甲基紅指示液2滴，另一份加酚酞指示液2滴，均不得顯紅色。不揮發(fā)物 取本品10g，置稱定重量的蒸發(fā)皿中，于水浴上加熱揮發(fā)后，在105干燥至恒重，遺留殘渣不得過3.5mg（0.035%）。水分 取本品1g加石油醚（6090）10mL，掁搖使溶解，溶液應(yīng)澄清。重金屬 取本品2g加乙醇23mL溶解后，加稀醋酸2mL，依法檢查（中國藥典一部附錄第一法），含重金屬不得過百萬分之五。砷鹽 取本品1g，加氫氧化鈣0.5g與水2mL，混勻，置水浴上加熱使本品揮發(fā)后，放冷，加鹽酸中和，再加鹽酸5mL與水適量使成28mL，依法檢查（中國藥典一部附錄），含砷量不得過百萬分之二。,【含量測定】 照氣相色譜法（中國藥典一部附錄）測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 以聚乙二醇（PEG）-20M為固定液，涂布濃度為10%；柱溫為140。理論板數(shù)按龍腦峰計算應(yīng)不低于3000。分離度以冰片（合成龍腦）色譜中的龍腦與異龍腦峰計算，應(yīng)大于1.0。校正因子測定 取水楊酸甲酯適量，加醋酸乙酯制成每1mL含5mg的溶液，作為內(nèi)標溶液。另取龍腦對照品50mg，精密稱定，置10mL量瓶中，加內(nèi)標溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，吸取1L，注入氣相色譜儀，計算校正因子。測定法 取本品約50mg，精密稱定，置10mL量瓶中，加內(nèi)標溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，吸取1L，注入氣相色譜儀，測定，即得。本品含左旋龍腦以龍腦（C10H18O）計，不得少于85.0%。,【性味歸經(jīng)】 辛、苦，微寒。歸心、脾、肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍?開竅醒神，清熱止痛。用于熱病神昏、痙厥，中風痰厥，氣郁暴厥，中惡昏迷，目赤，口瘡，咽喉腫痛，耳道流膿?！居梅ㄓ昧俊?0.150.3g；多入丸散。外用：適量，研粉點或敷?！咀⒁狻?孕婦慎用。【貯藏】 密封，置陰涼處。注：貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標準2003年版中“驚厥”為印刷錯誤，應(yīng)為“痙厥”。,天然冰片（天然右旋龍腦）（2005版征求意見稿） Tianranbingpian BORNEOLUM 本品為樟科植物樟 Cinnamomum camphora (L.) Sieb. 的新鮮枝、葉經(jīng)水蒸汽蒸餾提取 , 升華而制得的結(jié)晶。 【性狀】 本品為白色結(jié)晶性粉末，或片狀結(jié)晶；氣清香，味辛、涼；具揮發(fā)性，點燃有濃煙，火焰呈黃色。 本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶。 熔點 應(yīng)為204209（附錄 C）。 比旋度 取本品適量，精密稱定，加乙醇制成每1ml含0.1g的溶液，依法測定（附錄 E），比旋度應(yīng)為+34+38。,【鑒別】 取本品少許，加乙醇數(shù)滴使溶解，加新制的1%香草醛硫酸溶液12滴，即顯紫紅色。 【檢查】 有關(guān)物質(zhì) 取本品適量，加氯仿制成每1ml含2mg的溶液，作為供試品溶液。另取右旋龍腦對照品和異龍腦對照品適量，分別用氯仿制成每1ml含2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（附錄 B）試驗，吸取上述三種溶液各2l，分別點于同一硅膠 G 薄層板上，以正已烷-醋酸乙酯（85:15）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1%香草醛硫酸溶液，在 105 加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與右旋龍腦對照品相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；在與異龍腦對照品相應(yīng)的位置上不得檢出斑點和其它雜質(zhì)斑點。,【含量測定】 照氣相色譜法（附錄 E）測定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 以聚乙二醇（PEG）-20M 為固定相，涂布濃度為10%；柱溫為140。理論板數(shù)按右旋龍腦峰計算應(yīng)不低于1900。 校正因子測定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加醋酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作為內(nèi)標溶液。另精密稱取右旋龍腦對照品12.5mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加內(nèi)標溶液溶解并稀釋至刻度，搖