H機制循證指南從源頭斑塊開始探索亞洲IS患者降脂策略

機制循證指南-從“源頭”斑塊開始，探索亞洲IS患者降脂策略,血脂管理IS/TIA防治不容忽視的重要環(huán)節(jié),Lancet.2012;380:581-590Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236中華神經科雜志.2015,48(4):258-273Circulation.2015;131:00-00 N Engl J Med. 2006;355:549-559,他汀調脂是IS/TIA二級預防的重要策略2,3,血脂異常與IS發(fā)生風險相關1,調脂治療大幅降低卒中死亡和復發(fā)風險,2014年 AHA/ASA卒中/TIA二級預防指南,2014年中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南,他汀治療（I類推薦）,IS:缺血性卒中TIA:一過性腦缺血發(fā)作,LDLC每降1mmol/L,卒中發(fā)生風險降低15%,亞洲人群IS主因是動脈粥樣硬化，有效調脂更為重要,Bum Joon Kim, et al. J Stroke. 2014; 16(1): 817.,西方國家,亞洲國家,不同人種IS發(fā)病主因不同：亞洲人群IS發(fā)生主因為小血管閉塞以及大動脈粥樣硬化,血脂管理本土化勢在必行,CYP450家族基因多態(tài)性的人種差異，導致CYP450依賴的他汀藥物代謝存在種族差異,機制1,循證2,指南3,調脂干預有效降低全球多地區(qū)血脂水平，唯獨亞太人群血脂不降反升,卒中權威指南提示：卒中患者防治獲益存在人種差異，管理應實現(xiàn)本土化,CYP450 2D6慢代謝,CYP450 2C慢代謝,1%,7%,16%,3%,Am J Cardiol. 2007;99(3):410-414. 2. The Lancet, 2011, 377(9765): 578-586. 3. Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236,2014年 AHA/ASA卒中/TIA二級預防指南,盡管卒中相關死亡顯著降低，但不同人種獲益有別,多重考量，探索適合亞洲IS患者的降脂策略,基于指南共識,基于循證研究,基于疾病機制,缺血性卒中/TIA自然史：禍起斑塊進展至腦動脈狹窄臨床事件,粥樣斑塊,Front Neurology.2014,5:1-6,隨訪21個月,TCD證實,狹窄惡化率,35%動脈節(jié)段進展至狹窄,缺血性卒中/TIA危險,6個月約912%隨時間進展而加重,粥樣硬化斑塊性質不同導致IS的機制不同,S. Gao, et al. Front Neuro. 2011;2(6):1-5缺血性卒中/TIA患者大動脈粥樣硬化影像檢查的專家共識。中華內科雜志. 2012;51:410-414,顱內動脈粥樣硬化性狹窄(ICAS)在各國所占卒中病因比例存在差異,IS患者斑塊性質和動脈狹窄存在人種/地域差異,Saam JM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:611-616癥狀性動脈粥樣硬化性顱內動脈狹窄中國專家共識. 中國神經精神疾病雜志. 2012;38(3):129-145,對比中美頸動脈狹窄50% 的癥狀性TIA/卒中患者的斑塊性質：中國患者斑塊有更明顯的LR-NC，VII型斑塊少見而III型斑塊多見,易損斑塊直接影響患者結局，應高度關注,多因素分析顯示：潰瘍斑塊是非腔隙性腦梗死的獨立危險因素,Homhurg. PJ, et al. Stroke, 2010: 41:1151-1156.,N Am J Med Sci. 2013 Jun;5(6):371-6. doi: 10.4103/1947-2714.114170.,易損斑塊多的缺血性卒中患者復發(fā)率高,易損斑塊也有不同，需有效識別,Naghavi et al. Circulation. 2003;108:1664,A：有較大的脂質核心及薄的纖維帽，內含大量巨噬細胞；B：纖維帽破裂，有不引起血管完全閉塞的血栓和早期機化；C：斑塊有糜爛傾向，在富含平滑肌細胞的斑塊內含有蛋白多糖；D：斑塊糜爛，有不引起血管完全閉塞的血栓；E：血管滋養(yǎng)層破裂，斑塊內出血；F：斑塊內結節(jié)向官腔內突起；G：慢性狹窄伴斑塊嚴重鈣化，陳舊性血栓形成和偏心性狹窄；,高分辨率MRI 檢測 顯示：輕-中度狹窄（70%）IS患者，69.8%患者的易損斑塊為AHA分型IV/V型，高于重度狹窄（70%）者（P0.001）CA卒中患者存在薄或破潰纖維帽的患者比例是纖維帽厚且完整的2倍。,靈敏檢測工具可幫助區(qū)分頸動脈易損斑塊類型,Cerebrovasc Dis.2009;27:345-352,高分辨率MRI評估頸內動脈狹窄與斑塊類型的相關性,高分辨度MRI檢測左側ICA（狹窄70%）的結果,外膜（綠色標記）、斑塊出血（粉色標記）、LR-NC（黃色標記），管腔（紅色標記）,研究納入102例IS或經超聲診斷的無癥狀CA狹窄（50-100%）的患者，按修訂的AHA斑塊分型，用高分辨率MRI評估患者頸動脈斑塊類型,評估斑塊成分有助發(fā)現(xiàn)斑塊破裂的強預測因子,斑塊內出血(IPH),纖維帽破裂(FCR), 3.3%最大LRNC IPH風險增加10% P 0.001, 2.5%最大LRNC FCR風險增加10% P 30%)患者的管壁情況發(fā)現(xiàn)：與無癥狀者相比，癥狀性MCA狹窄患者斑塊面積更大，正性重構比例更高癥狀性患者斑塊多位于前側，且表面多不規(guī)則,檢測斑塊特性可評估中國MCA狹窄患者卒中風險,LA：管腔面積MLN：管腔最大狹窄部位PA：正性重構Reference:參標RI：重構指數(shù)VA：血管面積WA：管壁面積MCA：大腦中動脈,顱內動脈粥樣硬化與再發(fā)IS相關，運用高分辨率MRI檢測癥狀性MCA狹窄患者（29例）的管壁情況，并與無癥狀者（22例）對比,J Clinic Neuro. 2015;/10.1016/j.jocn.2014.10.018,識別易損斑塊或狹窄具可操作性：多種檢測技術已被研發(fā)并應用,核磁共振成像（MRI）：高分辨MRI磁共振血管成像（MRA）,數(shù)字減影血管造影(DSA),計算機斷層掃描（CT）：多層螺旋CT計算機斷層掃描血管造影(CTA)3D-CTA,超聲檢查：傳統(tǒng)超聲經顱多普勒超聲（TCD）三維超聲（3DU)超聲造影成像增強,馬寧，等.中國卒中雜志.2013,8(1):59-62中國神經精神疾病雜志 2012;38(3):129-144,不同評估方法的優(yōu)劣勢比較,其他檢查：CT：可以觀察到顱內高密度征，有一定診斷價值MRI：對血管內血栓形成有提示作用高分辨MRI：應用價值尚未確定,縮寫說明：TCD：經顱多普勒超聲檢查；TCCD：經顱彩色雙功超聲檢查；CTA：CT血管造影術；CTP：多層螺旋CT門靜脈血管成像,中國神經精神疾病雜志 2012;38(3):129-144Current Treatment Options in Cardiovascular medicine.2010,12:297-314中華內科雜志.2012.51(5):410-414,MRA：磁共振血管造影TOF-MRA：時間飛躍MRA CE-MRA：增強MRADSA：數(shù)字減影血管造影,新檢測手段評估IS患者斑塊/狹窄的價值-實時三維超聲、多層螺旋CT、3D-CTA,中華超聲影像學雜志.2010,19(2):116-119國際醫(yī)學放射學雜志.2009;32(6):539-545Surg Neurol.1999;51:300-9,MIP：最大密度投影,多重考量，探索適合亞洲IS患者的降脂策略,基于指南共識,基于循證研究,基于疾病機制,循證證據(jù)是制訂亞洲IS/TIA患者調脂策略的依據(jù),尋找證據(jù),臨床面臨的問題,確定最佳證據(jù),做出臨床決策,臨床問題,循證證據(jù),評價證據(jù),臨床決策,設定什么具體指標以評估調脂所降低的卒中風險？,獲得相關臨床研究數(shù)據(jù),整合證據(jù),嚴格評價,結合醫(yī)生經驗結合患者意愿,李幼平主編.循證醫(yī)學.高等教育出版社(2003年第一版),臨床實踐需求促使循證研究趨勢轉變：尋求危險因素以外的新干預目標,需要亞臨床證據(jù)證實患者存在風險,需要尋找其他評估治療有效性的途徑,危險因素干預不能消除尋找“可視性”治療目標的需求,研究趨勢轉變：尋求新干預目標,Stroke.2002;33:2916-2922,SAMMPRIS研究啟示：早期穩(wěn)定易損斑塊可能是降低事件的重要機制,在動脈粥樣硬化性顱內或顱外動脈狹窄的患者中，卒中復發(fā)與穩(wěn)定易損斑塊和改善側支血流相關，而新的治療方案可加速這一修復過程，從而成為這些高?；颊咧委煹闹匾M成部分。,Derdeyn CP, et al. Lancet. 2014 Jan 25;383(9914):333-41.,斑塊及斑塊進展：有助評估IS/TIA治療方案和改進二級預防的成本-效益,頸動脈斑塊面積隨患者年齡增加而增加，盡早干預可能改善干預成本-效益,頸動脈粥樣硬化斑塊進展或逆轉與患者臨床事件顯著相關,增長變緩可能是由于“存活”效應,增長迅速可能是由于線粒體功能損害或無法遏制氧化應激,*斑塊逆轉定義：較基線減少0.05cm2斑塊增長定義：較基線增加0.05cm2存活效應：斑塊增長較快的患者未能存活至高齡,頸動脈斑塊面積4分位區(qū)間與卒中/MI5年風險相關性分析,P=0.003,9.4%,用多普勒超聲評估動脈粥樣危險患者，1686例患者隨訪至少5年，共1085例患者接受了1年頸動脈斑塊面積評估,Stroke.2002;33:2916-2922,以動脈粥樣硬化斑塊為靶目標進行充分干預，可降低甚至逆轉斑塊進展,Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199.,血管事件危險患者以控制危險因素為目標階段，斑塊進展仍持續(xù)增加實施針對動脈斑塊的干預后，斑塊增長率迅速下降，2005年始，斑塊進展呈負增長,4378例患者用超聲評估基線頸動脈斑塊水平并隨訪（1997-2007），2003年以前遵循指南方案對患者血壓、血糖、血小板等危險因素進行干預，2003年后斑塊進展的患者需進行他汀強化干預以延緩斑塊進展或逆轉,SPENCE研究：針對斑塊治療可顯著減少頸動脈微栓子，顯著改善預后,Spence JD, et al. Arch Neurol 2010; 67(2):180-186.,2000-2007年，SPARC中心共入選468名無癥狀頸動脈狹窄患者2003年前以干預危險因素達標為治療目標，2003年后以治療動脈粥樣硬化為目標 ,評估不同治療方案對TCD觀測到的微栓子、心血管事件及頸動脈斑塊進展率的影響,*事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、頸動脈內膜切除術,2010年提出動脈粥樣硬化管理新理念：從危險因素干預斑塊干預,Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199.,心血管領域探索證實：他汀長期治療是延緩/逆轉斑塊進展的有效措施,一項meta分析，共入組了17項涉及2171例患者，比較他汀治療對基線、隨訪期間斑塊體積和成分的影響。,穩(wěn)定型心絞痛(SAP)及急性冠狀動脈綜合征(ACS),Tian J Phd, BMC Cardiovasc Disord. 2012 Sep 1;12(1):70.,并非所有他汀均可逆轉動脈粥樣硬化斑塊,Rishi Puri, et al. European Heart Journal. 2013;34:1818-1825.,瑞舒伐他汀針對動脈斑塊干預開展多項研究,動脈粥樣硬化是全身性、系統(tǒng)性疾病,瑞舒伐他汀常規(guī)劑量即可有效改善亞裔人群斑塊成分和逆轉斑塊,脂質體積15.5mm3/10mm,斑塊體積5.1%,斑塊體積18.4%,脂質核心占斑塊的比例4.3%,LRNC2.0%(第1年)1.3%(第2年),僅有瑞舒伐他汀顯著減小壞死核心體積和增加纖維脂肪斑塊體積,斑塊總體積7.4% vs 3.9%,斑塊消退9.1% vs.3.2%,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.Lee CW, et al. Am J Cardiol. 2012;109:1700-4.Otagiri K, et al. Circ J 2011;75:633-41.Miyauchi K, et al. Circ J 2009;73:111-5.,4. Tsunenari Soeda et al. Circ J 2011; 75: 2621 26275. Myeong-Ki Hong,et alJ Am Coll Cardiol Intv 2009;2:679886. Hong et al. Circ J. 2011;75(2):398-406. 7. Yogo M, et al. Atherosclerosis. 2014 Jan;232(1):31-9.,瑞舒伐他汀(20mg) 改善亞裔患者頸動脈粥樣硬化病變證據(jù)充分,1. Du et al, Presented at the American College of Cardiology meeting 2013. Poster 1184-369. 2013；2. Under-review. 3. Nohara et al Circ J. 2012;76(1):221-9; 4. Nohara et al Circ J. 2013; 77:1526-33.,REACH研究：瑞舒伐他汀治療3個月即可顯著穩(wěn)定斑塊且長期改善斑塊組分,月,*,*,*,*,*,*,與基線比：*：P0.05,7.3%,Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83.,一項為期24個月、開放標簽、自身對照、前瞻性研究,納入無降脂治療史的患者32例(頸動脈狹窄16-69%、無癥狀的頸動脈粥樣硬化、LDL-C100且250mg/dl)，瑞舒伐他汀10mg治療1個月后，按LDL-C水平分別給出再瑞舒伐他汀20、10、5mg治療，應用MRI檢測LRNC體積與%LRNC以評價頸動脈斑塊脂質含量，以及斑塊負擔（PWV）,馮雪茹 劉梅林 張婧薇 等. 中華心血管病雜志 2014;42:247-253.,瑞舒伐他汀 vs. 安慰劑/空白對照組顯著降低頸動脈 IMT,共納入文獻28篇，包括1,392例中國頸動脈粥樣硬化患者，其中關于瑞舒伐他汀 vs. 其他他汀類藥物的文獻7篇,瑞舒伐他汀對中國頸動脈粥樣硬化患者內中膜厚度和安全性的薈萃分析,瑞舒伐他汀 vs. 其他他汀類藥物顯著降低頸動脈 IMT,IMT：頸動脈內中膜厚度,共納入文獻28篇，包括1,392例中國頸動脈粥樣硬化患者，其中關于瑞舒伐他汀 vs. 其他他汀類藥物的文獻7篇,馮雪茹 劉梅林 張婧薇 等. 中華心血管病雜志 2014;42:247-253.,瑞舒伐他汀對中國頸動脈粥樣硬化患者內中膜厚度和安全性的薈萃分析,JART延伸研究：瑞舒伐他汀平均7.9mg顯著延緩動脈粥樣硬化進展,1.