子宮內(nèi)膜異位癥性不孕的研究進(jìn)展.doc

子宮內(nèi)膜異位癥性不孕的研究進(jìn)展子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是生育期女性的常見(jiàn)病,其發(fā)病率逐年上升且呈年輕化趨勢(shì)，是造成不孕的重要原因，但其發(fā)病機(jī)理以及導(dǎo)致不孕的機(jī)制尚不清楚。據(jù)統(tǒng)計(jì)，EMT患者中約有50伴發(fā)不孕1。隨著輔助生殖技術(shù)(ART)的發(fā)展，對(duì)EMs導(dǎo)致不孕的治療上升到一個(gè)新的高度。1 EMs導(dǎo)致不孕的原因1.1 盆腔解剖位置改變EMs易引起盆腔致密的粘連，從而使正常盆腔解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變導(dǎo)致不孕。卵巢是EMs常見(jiàn)的好發(fā)部位，病灶常使卵巢粘連固定于卵巢窩或與闊韌帶后葉、乙狀結(jié)腸、子宮后方宮骶韌帶及輸卵管粘連。輸卵管和宮骶韌帶及后陷凹腹膜也是EMT好發(fā)部位，較大的卵巢內(nèi)膜樣囊腫常陷入子宮直腸窩中，與子宮、直腸及周?chē)M織形成廣泛粘連。隨著經(jīng)血潴留，囊內(nèi)壓增高導(dǎo)致自發(fā)破裂在盆腔廣泛播散種植，刺激盆腔腹膜發(fā)生粘連，使盆腔內(nèi)正常解剖結(jié)構(gòu)和器官位置發(fā)生異常改變并不同程度地影響卵巢和輸卵管的功能。EMT粘連的特點(diǎn)是范圍大而致密，容易使盆腔內(nèi)器官的解剖功能異常，從而影響輸卵管蠕動(dòng)，干擾了輸卵管對(duì)卵細(xì)胞的攝取和受精卵的運(yùn)輸功能，另外卵巢周?chē)尺B嚴(yán)重，影響卵子排出，若病灶破壞了卵巢實(shí)質(zhì)，則影響卵子的生成2。1.2 免疫功能的異常子宮內(nèi)膜異位病灶與腹腔液直接接觸，腹腔液容量、所含細(xì)胞成分及生物活性因子形成了生殖活動(dòng)的免疫微環(huán)境，其成分及量的改變可能影響整個(gè)生殖過(guò)程。EMs發(fā)生與月經(jīng)期經(jīng)血逆流有關(guān)，內(nèi)膜碎片可被體內(nèi)免疫系統(tǒng)識(shí)別，刺激機(jī)體產(chǎn)生巨噬細(xì)胞。這些巨噬細(xì)胞除具有吞噬精子和子宮內(nèi)膜細(xì)胞的作用外，還可產(chǎn)生釋放某些細(xì)胞毒性因子如白細(xì)胞介素- 6 ( IL-6) 、腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素等，此類(lèi)腹腔內(nèi)細(xì)胞因子不僅可影響精子活性阻礙受精, 還可影響早期胚胎發(fā)育及胚胎種植而致不孕和早期流產(chǎn)3,4。另外，EMs異位內(nèi)膜碎片可激活患者腹腔液中大量巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生局部受體。如前列腺素(PG)、內(nèi)皮素-1 (ET-1)、血小板活化因子(PAF)等物質(zhì)，這些物質(zhì)可以影響精子活動(dòng)、受精及胚胎著床過(guò)程。特別是PG的增加及各成份的比例失調(diào)會(huì)導(dǎo)致輸卵管蠕動(dòng)異常、影響輸卵管輸送、卵泡發(fā)育、抑制排卵并促進(jìn)黃體溶解, 從而導(dǎo)致不孕。此外有研究發(fā)現(xiàn)EMs患者卵泡液中免疫功能異常可能對(duì)卵泡生長(zhǎng)和成熟產(chǎn)生不利影響，從而引起卵母細(xì)胞質(zhì)量下降5。子宮內(nèi)膜抗體（EMAb） 6是一種以異位子宮內(nèi)膜為靶細(xì)胞并引起一系列免疫病理反應(yīng)的自身抗體，是EMT標(biāo)志性抗體。EMAb與子宮內(nèi)膜靶抗原結(jié)合后，造成內(nèi)膜層淋巴和單核細(xì)胞浸潤(rùn)及抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒損傷，使內(nèi)膜腺體分泌不足，不利于胚胎著床。許多研究指出EMs患者腹腔液中NK細(xì)胞的活性明顯下降，使EMAb等自身抗體產(chǎn)生增多，引起免疫反應(yīng)異常?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP）7為一高度保守的鋅離子依賴(lài)的中性?xún)?nèi)肽酶家族，是調(diào)控細(xì)胞外基降解和重建的一類(lèi)重要的蛋解酶. MMPs可降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，其在許多生理和病理過(guò)程中都發(fā)揮著重要作用，尤其與惡性腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。MMP-13與卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系較為密切，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生是多因素的，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，MMP-13的作用只是眾多因素中的一方面8 。1.3 內(nèi)分泌異常 臨床和實(shí)驗(yàn)研究觀察到，在EMs婦女體內(nèi)存在內(nèi)分泌和卵巢功能異常的一些臨床表現(xiàn)，包括排卵功能異常、黃體功能不足、黃素化未破裂卵泡綜合征(LUFS)和高泌乳素血癥等，提示內(nèi)分泌和卵巢功能異常是EMT不孕的很重要原因之一。EMs合并多種內(nèi)分泌因素異常，這些異常最終通過(guò)影響卵泡的發(fā)育、成熟及排卵和黃體功能導(dǎo)致不孕。而長(zhǎng)期的不孕又反過(guò)來(lái)促進(jìn)EMT的發(fā)生及發(fā)展，從而形成惡性循環(huán)。因此對(duì)輕度EMs應(yīng)盡早治療，以打斷EMs與不孕之間的惡性循環(huán)，防止其進(jìn)一步發(fā)展。1.4 EMs對(duì)子宮內(nèi)膜及胚胎著床的影響隨著人類(lèi)輔助生育技術(shù)的不斷發(fā)展，EMT患者實(shí)施體外受精及胚胎移植的胚胎移植率可達(dá)85，但是妊娠率卻總是不盡人意，約徘徊在20左右，表明EMT來(lái)源的胚胎著床能力低，子宮內(nèi)膜容受性下降，子宮內(nèi)膜存在影響胚胎著床的因素。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，整合素av3是子宮內(nèi)膜容受性的分子標(biāo)記物，目前已作為子宮內(nèi)膜容受性的一個(gè)公認(rèn)的衡量指標(biāo)9。近年來(lái)許多研究表明子宮內(nèi)膜腺上皮及基底膜有多種整合素表達(dá)，有些呈周期性變化，并與子宮內(nèi)膜“著床窗”的開(kāi)放同步，EMs伴不孕患者黃體中期子宮內(nèi)膜腺上皮整合素av3表達(dá)有缺失或延遲，降低了子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性。另外，HOXA10基因10是雌、孕激素直接調(diào)控的多效性核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，在子宮內(nèi)膜發(fā)育成熟過(guò)程中有調(diào)控基質(zhì)蛻膜化、白細(xì)胞浸潤(rùn)等作用，對(duì)胚胎發(fā)育和內(nèi)膜容受性的建立起著關(guān)鍵作用。研究證實(shí)正常女性胚胎在著床期HOXA10表達(dá)明顯增高。有研究發(fā)現(xiàn)11HOXA10基因在EMs不孕患者在位子宮內(nèi)膜中的表達(dá)顯著降低,可能是EMs不孕患者子宮內(nèi)膜容受性降低,進(jìn)而引起不孕的重要因素之一總之，EMT引起不孕癥的發(fā)生是由解剖結(jié)構(gòu)破壞、免疫、內(nèi)分泌和精神心理因素等多方面綜合作用的結(jié)果。2 EMT致不孕的處理目前國(guó)內(nèi)外對(duì)EMT致不孕常用的治療方法有藥物治療、手術(shù)治療和助孕治療，但是仍沒(méi)有一種治療方法可以徹底治愈子宮內(nèi)膜異位癥。提高妊娠率、緩解疼痛和盡可能的延緩復(fù)發(fā)已成為治療的主要目的，輔助生殖技術(shù)是患者獲得妊娠的重要措施。2.1 藥物治療藥物治療的目的是緩解或消除癥狀，促進(jìn)生育功能。也可用于術(shù)前準(zhǔn)備，但不能達(dá)到根治的目的。目前對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療主要是應(yīng)用激素，傳統(tǒng)的藥物有孕酮受體調(diào)節(jié)劑、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑、芳香化酶抑制劑、腫瘤壞死因子抑制劑、血管發(fā)生抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及雌激素受體拮抗劑等，雖然有效但只是暫時(shí)抑制病情不能治愈，停藥后復(fù)發(fā)率相當(dāng)高，但由于藥物治療有效抑制了排卵從而延誤了自然妊娠的機(jī)會(huì)。隨著對(duì)OCs認(rèn)識(shí)的逐漸加深和完善，現(xiàn)已知其除具有避孕效果外，還具有其他治療作用12，13，可緩解痛經(jīng)和經(jīng)前期綜合征、減輕子宮內(nèi)膜異位癥的疼痛、降低功能性卵巢囊腫和乳腺良性疾病的發(fā)生率，且顯著降低卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率。GnRHa類(lèi)藥物通過(guò)抑制促性腺激素分泌，使雌激素處于低水平，起到藥物性卵巢去勢(shì)作用，使血清E2降至絕經(jīng)期水平。并在足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)消除雌激素對(duì)病灶的支持作用，達(dá)到治療目的。GnRHa還可以降低EMs不孕患者在位內(nèi)膜一氧化氮的表達(dá)，提高子宮及子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性，改善生育功能14。2.2 手術(shù)治療目前認(rèn)為,手術(shù)是治療EMT癥特別是合并不孕患者的首要而基本的措施,可以明確診斷、估計(jì)病變程度及類(lèi)型，治療的主要目的在于緩解疼痛，去除子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)，分離粘連，減少?gòu)?fù)發(fā)和術(shù)后粘連，糾正盆腔異常解剖關(guān)系，改善盆腔環(huán)境，以利于恢復(fù)患者生育能力。郎景和15主張抓住術(shù)后6個(gè)月的黃金時(shí)期受孕。手術(shù)治療EMT合并不孕患者，應(yīng)根據(jù)病變部位、分期、粘連程度以及盆腔合并病變情況而采取不同的治療方法。就手術(shù)途徑而言，主要包括傳統(tǒng)的開(kāi)腹手術(shù)和近年來(lái)廣泛應(yīng)用的腹腔鏡手術(shù)。有條件者首選腹腔鏡手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)較開(kāi)腹手術(shù)具有損傷少，術(shù)中出血少，術(shù)后并發(fā)癥少，住院時(shí)間短，病人恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，是一種微創(chuàng)、高效、盡量保證器官完整的，具有發(fā)展前景的新技術(shù)16，17。但殷萍等人研究18認(rèn)為比較好的選擇應(yīng)是不行手術(shù)治療而直接行體外受精（IVF-ET），這可能是因?yàn)槭中g(shù)損傷卵巢而致卵巢儲(chǔ)備能力下降。手術(shù)治療后應(yīng)根據(jù)患者病情和生育愿望酌情選用結(jié)合藥物治療。對(duì)于急切盼望生育的期EMT患者，輸卵管多數(shù)通暢，手術(shù)易徹底去除病灶，術(shù)后不需加用藥物治療，而應(yīng)鼓勵(lì)盡早懷孕，大量研究證實(shí)，手術(shù)可使患者較快恢復(fù)生育力，生育力的恢復(fù)隨著時(shí)間的推移而下降。據(jù)統(tǒng)計(jì)絕大多數(shù)妊娠發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)，特別是術(shù)后半年，因此，要把握好時(shí)機(jī)積極指導(dǎo)患者生育。有研究發(fā)現(xiàn)19對(duì)于、期EMT，IVF前手術(shù)及GnRHa預(yù)處理并不能提高IVF成功率，若無(wú)明顯手術(shù)指征，擬行輔助生殖技術(shù)之前行腹腔鏡手術(shù)或者GnRHa治療(間隔3月)只會(huì)增加患者精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，延誤就診時(shí)間。2.3 助孕治療人類(lèi)輔助生殖技術(shù)是近年來(lái)治療EMT不孕的重要方法。助孕治療20主要包括：(1)宮腔內(nèi)人工授精(IUI)，針對(duì)輸卵管通暢且無(wú)盆腔粘連的輕度EMT患者，以治療周期的臨床妊娠率作為目標(biāo)；(2)體外受精與胚胎移植技術(shù)(IVF-ET)或卵胞內(nèi)單精子注射技術(shù)(ICSI)，重癥患者、期待或IUI處理36 個(gè)月未獲臨床妊娠的輕癥患者，可考慮實(shí)施IVF-ET或ICSI。對(duì)于EMT患者應(yīng)綜合患者的年齡、癥狀和體征等具體情況制定治療方案。對(duì)于年齡較大、無(wú)癥狀的內(nèi)異癥婦女可直接選擇行IVF，這樣可縮短獲得妊娠所需的時(shí)間，降低費(fèi)用，避免手術(shù)并發(fā)癥。對(duì)于有癥狀的內(nèi)異癥患者，由于手術(shù)治療并不影響IVF的成功率，可建議行保守手術(shù)治療后再行IVF。為獲得更高的妊娠率，臨床上通常在實(shí)施IVF/ICSI之前接受長(zhǎng)期的GnRH-a治療來(lái)控制LH峰值出現(xiàn)，改善EMT患者盆腔受累狀況，提高卵子數(shù)量、質(zhì)量、受精率、胚胎質(zhì)量及著床率，從而獲得滿(mǎn)意的妊娠率。綜上所述，對(duì)于EMs患者首先應(yīng)進(jìn)行全面的不孕癥檢查，排除其他不孕原因。對(duì)不明原因不孕患者尤其是可疑輕度EMs患者，腹腔鏡檢查可以作為首選，腹腔鏡既是EMs確診的金標(biāo)準(zhǔn)，也是其有效的治療方法。對(duì)于病變輕微、無(wú)癥狀或癥狀輕微的不孕癥患者可以在腹腔鏡下行輸卵管美藍(lán)通液試驗(yàn)，必要時(shí)解除輸卵管粘連扭曲，可促使盡早受孕，或輔以控制性促超排卵(COH)結(jié)合IUI方案。診斷明確的重度子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕的患者，或輕度患者而臨床癥狀較重，排除其他不孕因素后，可以考慮手術(shù)治療?？傊委煼绞降倪x擇應(yīng)根據(jù)具體情況，對(duì)患者的年齡、不孕時(shí)間、臨床表現(xiàn)進(jìn)行全面分析，及時(shí)與患者溝通，設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案，提高妊娠率。參考文獻(xiàn)1張惜陰主編實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)M第二版，北京：人民衛(wèi)生出版社, 2003, 745749.2韓紅，敬關(guān)菁. 子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)輸卵管的結(jié)構(gòu)和功能的影響. 生殖與避孕, 2011, 31(5): 354-358.3陳美一，馬利國(guó)，任莉莉等. TNF與IL6的表達(dá)與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性不孕. 中國(guó)婦幼保健，2011 , 26(23): 3591-3592 4陳淑芳，唐振華，李玉宏. 腹腔局部細(xì)胞因子在子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病致不孕中的作用. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志2011，27（7）:507-510.5 Kilic S, Evsen M, Tasdemir N, et al. Follicular fluid vascular endothelial growth factor and tumour necrosis factor alpha concentrations in patients with endometriosis undergoing ICSI. Reprod Biomed Online, 2007, 15(3): 316-20.6 Gajbhiye R, Suryawanshi A, Khan S, et al. Multiple endometrial antigens are targeted in autoimmune endometriosis. Reprod Biomed Online, 2008, 16(6):817-24.7郎景和.子宮內(nèi)膜異位癥的基礎(chǔ)與臨床研究M.北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2003:116-123.8張愛(ài)群，孫富國(guó)，曾博文等. MMP-13在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)及臨床意義. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2011,21（1）:61-639 Surrey ES, Minjarez DA, Schoolcraft WB. The incidence of aberrant endometrial alphavbeta(3) vitronectin expression in a high risk infertility population: could prolonged GnRH agonist therapy play a role? J Assist Reprod Genet, 2007 , 24(11):553-6.10 Wei Q, St Clair JB, Fu T, et al. Reduced expression of biomarkers associated with the implantation window in women with endometriosis. Fertil Steril, 2009, 91(5): 1686-91.11鄧凱賢，鄭玉華，柳曉春等. HOXA10基因在子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者內(nèi)膜組織中的表達(dá)及意義. 生殖與避孕，2011,31（11）:740-74512韓字研現(xiàn)代口服避孕藥除避孕外的婦科臨床應(yīng)用J實(shí)用婦產(chǎn)科雜志2009，25(2):717313吳潔，田秦杰. 復(fù)方短效口服避孕藥在子宮內(nèi)膜異位癥治療中的應(yīng)用. 中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2011,19（11）:702-70314王建華，周馥貞，董旻岳et al.促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者在位內(nèi)膜一氧化氮合成酶表達(dá)的影響J.中華婦產(chǎn)科雜志，2005，40(6):38315 郎景和.重視疑難性子宮內(nèi)膜異位癥的臨床與基礎(chǔ)研究J.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科學(xué)雜志，2009,25（9）:652-65316霍翠云，李斌. 開(kāi)腹與腹腔鏡治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥的效果比較.中國(guó)婦幼保健，2011,26（8）:1262-126317段愛(ài)紅盧丹張建萍. 腹腔鏡手術(shù)在女性不孕癥診治中的價(jià)值研究.中國(guó)婦幼保健，2011,26（4）:612-61318殷萍.腹腔鏡與輔助生殖技術(shù)診治不孕癥的爭(zhēng)