MRSA感染合理用藥.ppt

1 MRSA感染的合理用藥 馬國耀 2 提綱 MRSA的臨床危害 治療原則及耐藥性監(jiān)測萬古霉素的臨床應(yīng)用替考拉寧的臨床應(yīng)用 3 MRSA感染是對生命的重大威脅 由于MRSA對臨床上廣泛應(yīng)用的多種抗生素耐藥 所致感染呈散發(fā)或暴發(fā)流行 治療困難 病死率較高 即使用萬古霉素治療 嚴(yán)重感染的病死率仍可達10 50 1 2和MSSA相比 MRSA延長了患者的住院時間 增加了住院費用并增加了死亡風(fēng)險 3 6MRSA醫(yī)院感染嚴(yán)重程度與宿主機能狀態(tài)有很大關(guān)系 急慢性腎衰和重癥肝病病死率分別高達75 和63 6 腎衰嚴(yán)重限制了有效抗生素的使用 萬古霉素的腎毒性不能滿足MRSA感染患者的療程和劑量 1 2 1史偉峰 陳菊茂 等人 中華傳染病雜志2000 18 2 126 1272吳本權(quán) 唐英春 等人 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2000 10 5 341 3433 RubinRJ etal EmergInfectDis 1999 5 9 17 4 CarbonC JAntimicrobChemother 1999 44 supplA 31 36 5 TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce InfectControlHospEpidemiol 2002 23 106 108 6 AbramsonMAetal InfectControlHospEpidemiol 1999 20 408 411 藥效學(xué)PD 毒性 耐藥性 藥代動力學(xué)PK 感染 宿主抵抗力 藥物 宿主 細菌 5 MRSA感染合理用藥的原則 個體化治療方案及早 足程 足量選用抗MRSA感染藥物兩種以上抗生素交替用藥以減少耐藥積極增強患者的免疫功能 提高患者的生存率 6 抗MRSA感染藥物的要求 臨床對抗MRSA感染藥物的要求 7 2009年中國12家教學(xué)醫(yī)院G 菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果 目的 調(diào)查2009年我國革蘭陽性球菌臨床分離株的耐藥性 方法 收集2009年6 12月9個城市12家教學(xué)醫(yī)院臨床分離的1169株非重復(fù)革蘭陽性球菌 采用瓊脂稀釋法測定抗菌藥物的最低抑菌濃度 MIC 值 結(jié)果 金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌中耐苯唑西林菌株分別占45 3 211 466 和89 5 214 239 不同標(biāo)本苯唑西林耐藥金黃色葡萄球菌 MRSA 分離率為33 3 68 1 未發(fā)現(xiàn)對替考拉寧 萬古霉素和利奈唑胺耐藥的葡萄球菌 5 5 7 128 的屎腸球菌對萬古霉素耐藥 未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥的糞腸球菌 糞腸球菌和屎腸球菌對利奈唑胺的敏感率約為99 1 108 109 肺炎鏈球菌中青霉素中介株 P1SP 分離率為21 6 48 222 僅發(fā)現(xiàn)1株青霉素耐藥株 PRSP 占0 5 1 222 未發(fā)現(xiàn)對替考拉寧 萬古霉素和利奈唑胺耐藥的肺炎鏈球菌 孫宏莉 等 中華內(nèi)科雜志 2010 49 9 735 740 8 提綱 MRSA的臨床危害 治療原則及耐藥性監(jiān)測萬古霉素的臨床應(yīng)用萬古霉素治療MSSA的敏感性下降萬古霉素MIC與腎毒性反應(yīng)發(fā)生的關(guān)聯(lián)萬古霉素用于成年患者的治療監(jiān)測 長期使用的安全性問題萬古霉素與替考拉寧的療效和安全性比較利奈唑胺的臨床應(yīng)用替考拉寧的臨床應(yīng)用 9 MSSA中RVS的真實負擔(dān)可能被低估 文獻表明大部分萬古霉素治療中金色葡萄球菌敏感性減低 RVS 的病例發(fā)生在MRSA中 可能原因 根據(jù)現(xiàn)有指南 以hVISA特征存在的RVS可能在MSSA無法檢測出來 因此 MSSA中RVS的真實負擔(dān)可能被低估 SatishK Pillai etal ClinicalInfectiousDiseases2009 49 1169 74 RVS 萬古霉素敏感度降低 MSSA 甲氧西林敏感的金黃色葡萄糖球菌 MRSA 耐甲氧西林的金黃色葡萄糖球菌VISA 萬古霉素中介金黃色葡萄球菌 hVISA 異質(zhì)性萬古霉素中介金黃色葡萄球菌 10 萬古霉素對VISA的敏感性下降 SatishK Pillai etal ClinicalInfectiousDiseases2009 49 1169 74 殺菌效果評估 x時間的LogCFU ml 0時的LogCFU ml 每次殺菌效果評估均進行5次 A9635 萬古霉素敏感的金黃色葡萄球菌A9639 萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌 VISA p 0 13 p 0 02 11 MSSA可能與MRSA同樣進展到對萬古霉素敏感性減弱 等位基因序列讓我們看到MSSA可能會與MRSA同樣進展到對萬古霉素敏感性減弱 結(jié)論 臨床醫(yī)生應(yīng)該認(rèn)識到即使對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌也會對萬古霉素產(chǎn)生敏感性減低 而對萬古霉素中介的MSSA的發(fā)生可能會導(dǎo)致對多種抗葡萄球菌抗生素的耐藥性增加 SatishK Pillai etal ClinicalInfectiousDiseases2009 49 1169 74 12 萬古霉素血清谷濃度與腎毒性反應(yīng)研究 研究性質(zhì) 回顧性分析研究 研究方法 1期研究評價了2003年1月至2007年12月期間2493例萬古霉素治療病例 描述了這5年中萬古霉素處方行為的趨勢 并且評估了該藥腎毒性與基線血清肌酐水平 萬古霉素血清谷濃度和萬古霉素治療維持時間的關(guān)系 2期研究調(diào)查分析了2007年接受萬古霉素治療的患者以評估與腎毒性發(fā)生有關(guān)的特異風(fēng)險因素 PritchardL etal AmJMed 2010 123 12 1143 9 13 萬古霉素平均血清谷濃度可以作為腎毒性的重要預(yù)測因子 15 20mg L萬古霉素推薦治療谷值濃度 PritchardL etal AmJMed 2010 123 12 1143 9 14 臨床治療必須要考慮到萬古霉素濃度增加伴隨的腎毒性風(fēng)險 研究結(jié)果 萬古霉素血清谷濃度 15mg L和 20mg L的比例隨著治療時間顯著增高 萬古霉素血清谷濃度 14mg L 治療時間 7天和基線血清肌酐水平 1 7mg dL可作為腎毒性相關(guān)的獨立預(yù)測因子 2期研究分析再次提示萬古霉素平均血清谷濃度可以作為腎毒性的重要預(yù)測因子 研究結(jié)論 較高萬古霉素血清谷濃度和延長萬古霉素治療時間與腎毒性風(fēng)險增加有關(guān) 決定增加目標(biāo)萬古霉素谷濃度應(yīng)根據(jù)感染嚴(yán)重度進行評估 并且必須要考慮到萬古霉素濃度增加伴隨的腎毒性風(fēng)險 PritchardL etal AmJMed 2010 123 12 1143 9 15 萬古霉素用于成年患者的治療監(jiān)測 長久以來萬古霉素都被認(rèn)為是一種具有腎毒性和耳毒性的藥物 血藥濃度過高與此有關(guān) 所以認(rèn)為通過監(jiān)測血藥濃度來進行干預(yù) 從而降低藥物毒性 研究人員確定由于萬古霉素單藥治療發(fā)生的腎毒性發(fā)生率為5 7 沒有證據(jù)支持萬古霉素血藥濃度保持在一個給定的范圍內(nèi) 可以防止腎毒性發(fā)生 近期指南推薦萬古霉素目標(biāo)谷濃度應(yīng)為15 20mg L 然而長期用藥情況下 萬古霉素谷值濃度過高的安全性尚未得到充分驗證 MichaelRybak etal AmJHealth SystPharm 2009 66 82 98 美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會 美國感染病協(xié)會與感染病藥師協(xié)會聯(lián)合共識 16 對比萬古霉素與替考拉寧療效與安全性的系統(tǒng)回顧與Meta分析 研究方法 對萬古霉素和替考拉寧對比治療疑似或確診感染的隨機對照試驗進行了系統(tǒng)評價和薈萃分析 一級研究終點為全病因死亡率 采用固定效應(yīng)模型 將風(fēng)險比 RRs 與95 可信區(qū)間 CI 合并分析 RRs 1示萬古霉素具有治療優(yōu)勢 結(jié)果 共納入24項試驗 整體而言 全因死亡率相近 RR 0 95 95 CI 0 74 1 21 總不良事件 RR 0 61 95 CI 0 50 0 74 腎毒性 RR 0 44 95 CI 0 32 0 61 和紅人綜合征的發(fā)生率 替考拉寧顯著較低 結(jié)論 替考拉寧在療效方面不遜于萬古霉素 而且比萬古霉素的不良事件發(fā)生率低 ShuliSvetitsky etal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 10 4069 4079 17 全病因死亡比較 萬古霉素與替考拉寧療效相當(dāng) ShuliSvetitsky etal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 10 4069 4079 18 腎毒性比較 替考拉寧顯著優(yōu)于萬古霉素 ShuliSvetitsky etal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 10 4069 4079 19 提綱 MRSA的臨床危害 治療原則及耐藥性監(jiān)測萬古霉素的臨床應(yīng)用利奈唑胺的臨床應(yīng)用利奈唑胺耐藥的MRSA臨床暴發(fā)感染利奈唑胺與不明原因死亡率增加利奈唑胺與血小板減少癥利奈唑胺與萬古霉素或替考拉寧治療HAP的比較替考拉寧的臨床應(yīng)用 20 利奈唑胺耐藥的MRSA臨床暴發(fā)感染 華盛頓2008年10月28日訊 已有報道發(fā)現(xiàn)12例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌同時對利奈唑安 商品名 斯沃 呈雙重耐藥 這似乎是首次利奈唑胺耐藥株的暴發(fā) 此次爆發(fā)中11例均為全面爆發(fā)感染 包括5例呼吸機相關(guān)肺炎 5例菌血癥及1例導(dǎo)管相關(guān)性敗血癥 而余下的1例僅為細菌簡單定植 并未致病 因為已成功分離獲得耐藥菌株 桑切斯博士說 據(jù)我們所知 這是首次發(fā)現(xiàn)對利奈唑胺耐藥的MRSA臨床暴發(fā)感染事件 21 利奈唑胺治療患者的死亡率顯著高于對照抗生素 利奈唑胺組 n 363 死亡78人對照組抗生素 萬古霉素 苯唑西林 或雙氯西林 n 363 死亡58人 FDAALERT 3 16 2007 美國FDA警告書 Linezolid marketedasZyvox 治療期間和抗生素停藥7天內(nèi)的死亡率差異最大 利奈唑胺組為12 對照抗生素組為6 22 利奈唑胺清除率對治療相關(guān)血小板減少癥與血紅蛋白減少現(xiàn)象的影響 正接受LZD治療的患者低LZD CL率與PLT計數(shù)降低和Hb減少有關(guān) 提示血LZD濃度增加影響造血功能 因為LZD CL與Hb濃度之間的強關(guān)聯(lián)度 在LZD治療期間密切監(jiān)測Hb濃度可以用來發(fā)現(xiàn)諸如血小板減少和貧血副反應(yīng)的發(fā)生 YHiraki etal TheAmericanJournaloftheMedicalSciences 2011 XXX XX 1 23 腎功能不全患者因持續(xù)高濃度利奈唑胺治療發(fā)生血小板減少與貧血 血小板 血紅蛋白水平 YasuhiroTsuji etal JInfectChemother 2011 17 70 75 利奈唑胺AUC0 24與血小板及血紅蛋白的關(guān)系 24 接受利奈唑胺治療的患者發(fā)生血小板減少癥的相關(guān)風(fēng)險因子 YoshikoTakahashi etal JInfectChemother 2011 17 382 387 25 利奈唑胺與萬古霉素或替考拉寧治療院內(nèi)獲得性肺炎的比較 背景 較之糖肽類抗生素 利奈唑胺易獲得更高的肺上皮襯液濃度 后者與院內(nèi)獲得性肺炎療效的提升相關(guān)聯(lián) 然而 其臨床優(yōu)勢并未得以證實 方法 meta分析 共收集9項利奈唑胺相關(guān)研究 與萬古霉素比較的研究7項 與替考拉寧比較的研究2項 n 2329 結(jié)果 以95 的把握度進行統(tǒng)計 本項研究并未證實利奈唑胺用于治療院內(nèi)獲得性肺炎時療效優(yōu)于糖肽類抗生素 利奈唑胺血小板減少癥和胃腸道事件發(fā)生風(fēng)險卻顯著增高到2倍 萬古霉素與替考拉寧并未顯示出比利奈唑胺有更多與腎功能不全的關(guān)聯(lián)性 AC Kalil etal CritCareMed 2010 38 9 1 9 26 臨床治愈率比較 利奈唑胺與萬古霉素或替考拉寧效果相當(dāng) AC Kalil etal CritCareMed 2010 38 9 1 9 RR1 01 95 CI 0 93 1 10 p 0 83 27 細菌根除率比較 利奈唑胺與萬古霉素或替考拉寧效果相當(dāng) AC Kalil etal CritCareMed 2010 38 9 1 9 RR1 10 95 CI 0 95 1 22 p 0 10 28 胃腸道不良反應(yīng)比較 利奈唑胺比萬古霉素或替考拉寧風(fēng)險增高約2倍 AC Kalil etal CritCareMed 2010 38 9 1 9 RR2 02 95 CI 1 10 3 70 p 0 02 29 提綱 MRSA的臨床危害 治療原則及耐藥性監(jiān)測萬古霉素的臨床應(yīng)用利奈唑胺的臨床應(yīng)用替考拉寧的臨床應(yīng)用替考拉寧治療G 菌感染的療效和安全性替考拉寧與萬古霉素治療已確診或疑似感染的比較 30 替考拉寧治療革蘭氏陽性球菌感染的臨床研究 研究目的 觀察替考拉寧在我國人群中治療革蘭陽性 G 球菌中 重度感染的療效和安全性 研究方法 前瞻性 多中心 非對照 開放性 期藥物臨床試驗 納入人群 156例診斷和高度懷疑中 重度G 球菌感染者入選 年齡9 93歲 治療藥物 替考拉寧 成人劑量 6mg kg lmin內(nèi)靜脈推注或滴注 間隔12h給藥1次 3個劑量后 每24h給藥1次 兒童 重度感染按10mg kg給藥 方法同成人 中度感染參照此劑量 并于第4天后減為6mg kg 療程10d 根據(jù)病原菌和臨床情況可適當(dāng)增減 何禮賢 等 中華內(nèi)科雜志 2005 44 5 337 341 31 替考拉寧治療G 球菌中 重度感染的療效確切 何禮賢 等 中華內(nèi)科雜志 2005 44 5 337 341 32 替考拉寧治療各類感染的臨床和細菌學(xué)療效確切 何禮賢 等 中華內(nèi)科雜志 2005 44 5 337 341 33 替考拉寧用于經(jīng)驗性治療有效率更高 p 0 027 何禮賢 等 中華內(nèi)科雜志 2005 44 5 337 341 34 替考拉寧治療G 球菌中 重度感染耐受性好 不良反應(yīng)率極低 何禮賢 等 中華內(nèi)科雜志 2005 44 5 337 341 35 替考拉寧與萬古霉素治療已確診或疑似感染的比較研究 研究目的 比較萬古霉素與替考拉寧用于已確診或疑似