傳統(tǒng)中藥新藥制備工藝與質(zhì)量研究的要求PPT課件.ppt

傳統(tǒng)中藥新藥制備工藝與質(zhì)量研究的要求 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院制藥系教育部中藥制藥與新藥開發(fā)工程研究中心北京市中藥新藥與基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室倪健 1 制藥領(lǐng)域事例 透過現(xiàn)象看本質(zhì) 2 藥品注冊核查 2006 6 進(jìn)一步加強(qiáng)藥品注冊現(xiàn)場核查工作的通知 265號文 2006 11 關(guān)于印發(fā) 藥品注冊現(xiàn)場核查工作方案 的通知 566號文 3 原則 公平公正 分級負(fù)責(zé) 保持工作連續(xù)性品種范圍 05 1 1 06 8 31受理的新藥和仿制品種 06 1 1 8 31批準(zhǔn)的品種 不包括補(bǔ)充申請和生物制品 內(nèi)容 申報(bào)資料的真實(shí)性方法 分批推進(jìn) 分類展開 分級負(fù)責(zé) 4 要點(diǎn) 處方工藝研究及試制 質(zhì)量 穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn) 藥理毒理研究 臨床試驗(yàn) 其它 委托研究 各項(xiàng)研制時(shí)間 判定標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)定否決項(xiàng) 嚴(yán)重缺陷項(xiàng) 一般缺陷項(xiàng) 退回或注銷批準(zhǔn)文號 否決項(xiàng)1 嚴(yán)重3 缺陷累計(jì)7 5 注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查 6 基本原則 1 必要 科學(xué) 合理 2 安全 有效及質(zhì)量可控 7 工藝變更情況劃分 1 生產(chǎn)設(shè)備變更 分為 類變更2 生產(chǎn)工藝變更 類變更3 制劑處方變更 分為 類變更 類變更 簡單改變 重大改變 8 處理原則 1 企業(yè)按原注冊申報(bào)的工藝和處方生產(chǎn) 能夠保障產(chǎn)品質(zhì)量的 可以繼續(xù)生產(chǎn)2 企業(yè)經(jīng)充分研究和驗(yàn)證后改變工藝和處方 能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的 必須按要求限時(shí)進(jìn)行申報(bào) 視情況可以同意繼續(xù)生產(chǎn)3 企業(yè)未充分研究和驗(yàn)證 擅自改變工藝和處方 并存在質(zhì)量隱患的 必須責(zé)令其停止生產(chǎn) 9 對工藝不成熟 處方和劑型不合理 質(zhì)量不穩(wěn)定品種的生產(chǎn) 視情況采取相應(yīng)處理措施 對工藝 處方與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不相適應(yīng)的 責(zé)令限期建立完善相應(yīng)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 并申報(bào)修訂國家藥品標(biāo)準(zhǔn) 10 兩個(gè)事件的啟示 要求 深入性 嚴(yán)謹(jǐn)性 科學(xué)性規(guī)范性 真實(shí)性 重復(fù)性 藥品研究和生產(chǎn)是有要求的 11 中藥復(fù)方制劑 12 6 未在國內(nèi)上市銷售的中藥 天然藥物復(fù)方制劑 包括 6 1中藥復(fù)方制劑 6 2天然藥物復(fù)方制劑 6 3中藥 天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑 13 對于 注冊分類6 未在國內(nèi)上市銷售的中藥 天然藥物復(fù)方制劑按照不同類別的要求應(yīng)提供資料為 中藥復(fù)方制劑 根據(jù)處方來源和組成 功能主治 制備工藝等可減免部分試驗(yàn)資料 具體要求另行規(guī)定 天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)當(dāng)提供多組份藥效 毒理相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 14 處方中如果含有無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì) 還應(yīng)當(dāng)參照相應(yīng)注冊分類中的要求提供相關(guān)的申報(bào)資料 中藥 天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑中的藥用物質(zhì)必需具有法定標(biāo)準(zhǔn) 申報(bào)臨床時(shí)應(yīng)當(dāng)提供中藥 天然藥物和化學(xué)藥品間藥效 毒理相互影響 增效 減毒或互補(bǔ)作用 的比較性研究試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 以及中藥 天然藥物對化學(xué)藥品生物利用度影響的試驗(yàn)資料 申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)通過臨床試驗(yàn)證明其組方的必要性 并提供中藥 天然藥物對化學(xué)藥品人體生物利用度影響的試驗(yàn)資料 處方中含有的化學(xué)藥品 單方或復(fù)方 必須被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載 15 中藥復(fù)方制劑類型 一 來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑二 主治為證候的中藥復(fù)方制劑三 主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑 16 一 來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑處方來源于經(jīng)典名方 并應(yīng)當(dāng)同時(shí)具備以下條件 1 有長期廣泛的人用史或有文獻(xiàn)可查 至今仍為臨床醫(yī)師所習(xí)用 2 工藝與臨床長期沿用的傳統(tǒng)工藝基本一致 給藥途徑與日用生藥量與古代醫(yī)籍所載一致 3 臨床應(yīng)用確有療效 有明顯的優(yōu)勢與特色 4 功能主治應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致 5 功能主治適應(yīng)癥范圍不屬于急重癥 不屬于孕婦 兒童等特殊人群用藥 6 處方中不含毒性藥材或配伍禁忌 不含有瀕危野生動(dòng)植物 7 處方中藥材均應(yīng)有法定標(biāo)準(zhǔn) 且用量不超過法定標(biāo)準(zhǔn)的推薦量 17 此類中藥復(fù)方制劑的注冊申請 可不提供非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)資料及臨床試驗(yàn)資料 但需提供非臨床安全性研究資料 并直接申報(bào)生產(chǎn) 此類中藥復(fù)方制劑 需組織本學(xué)科中醫(yī)專家針對處方來源 組方合理性 臨床應(yīng)用情況 功能主治 用法用量等進(jìn)行審查 藥品使用說明書中需注明 功能主治來自古代經(jīng)典名方 經(jīng)長期臨床實(shí)踐應(yīng)用 未經(jīng)過系統(tǒng)的現(xiàn)代藥理學(xué)研究和臨床試驗(yàn)驗(yàn)證 18 二 主治為證候的中藥復(fù)方制劑 1 處方組成應(yīng)當(dāng)符合傳統(tǒng)醫(yī)藥理論 并具有臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn) 2 臨床試驗(yàn)可采用 以證統(tǒng)病 的評價(jià)方法 確證療效的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行至少2個(gè)以上系統(tǒng) 3種西醫(yī)疾病的觀察 其試驗(yàn)組不得少于100例 具體例數(shù)待討論 3 與傳統(tǒng)工藝和用量基本一致的 臨床前可不提供非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)資料 但應(yīng)提供非臨床安全性試驗(yàn)資料 臨床可不進(jìn)行 期臨床試驗(yàn) 直接進(jìn)行 期臨床試驗(yàn) 19 4 與傳統(tǒng)工藝和用量不一致的 藥效學(xué)可僅進(jìn)行與功能主治密切相關(guān)的并與傳統(tǒng)工藝進(jìn)行對比的1 2項(xiàng)試驗(yàn) 鑒于中醫(yī) 證 的動(dòng)物模型尚不夠成熟 一般情況下可不要求對 證 的動(dòng)物模型的觀察 但應(yīng)通過動(dòng)物觀察藥物的 功能 藥理作用 如所擬定的 功能 也無合適的動(dòng)物模型 可不進(jìn)行非臨床藥效學(xué)試驗(yàn) 臨床應(yīng)當(dāng)進(jìn)行 期試驗(yàn) 5 用于證候的中藥復(fù)方制劑的藥品說明書 功能主治需以傳統(tǒng)中醫(yī)功能主治適應(yīng)癥表述 在說明書 臨床試驗(yàn) 部分重點(diǎn)描述對中醫(yī)證候的療效 并說明對相關(guān)疾病的影響 20 三 主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑1 處方組成需符合傳統(tǒng)醫(yī)藥理論 并具有一定的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn) 2 病 在此指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病 證 指中醫(yī)證候 即功能以中醫(yī)專業(yè)術(shù)語表述 主治以 病證結(jié)合 西醫(yī)疾病與中醫(yī)證候 方式表述 21 3 與傳統(tǒng)工藝基本一致的 可不進(jìn)行非臨床藥效學(xué)試驗(yàn) 但應(yīng)提供非臨床安全性研究資料 并進(jìn)行 期臨床試驗(yàn) 4 與傳統(tǒng)工藝不一致的 應(yīng)當(dāng)根據(jù)擬定的功能主治 適應(yīng)癥 進(jìn)行與傳統(tǒng)工藝進(jìn)行對比的主要藥效學(xué)試驗(yàn) 藥效學(xué)試驗(yàn)一般應(yīng)盡可能采用合適的疾病模型 如無合適的動(dòng)物疾病模型 應(yīng)通過動(dòng)物試驗(yàn)觀察藥物的 功能 藥理作用 如所擬定的 功能 藥理作用 也無合適的動(dòng)物模型 可不進(jìn)行非臨床藥效學(xué)試驗(yàn) 臨床進(jìn)行 期臨床試驗(yàn) 22 與傳統(tǒng)工藝比較 對于與傳統(tǒng)工藝相差較大的新的中藥 天然藥物復(fù)方制劑 非臨床有效性及安全性試驗(yàn)除采用常規(guī)的空白對照 陰性 模型 對照 陽性對照外 尚應(yīng)與傳統(tǒng)工藝進(jìn)行對照 改劑型 改工藝 改給藥途徑的制劑 非臨床有效性及安全性試驗(yàn)應(yīng)與原劑型 原工藝或原給藥途徑進(jìn)行對照 23 藥品研究工藝部分 劑型 藥材前處理及鑒別 提取工藝選擇依據(jù) 提取條件 成型工藝條件 中試數(shù)據(jù) 生產(chǎn)數(shù)據(jù) 24 藥材前處理及鑒別 處理方法鑒別 25 提取工藝選擇依據(jù) 文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn) 26 提取條件 流程工藝參數(shù)影響因素參數(shù)優(yōu)選 27 提取工藝中優(yōu)選條件舉例 單味或復(fù)方 特點(diǎn) 多成分作用指標(biāo)選擇應(yīng)考慮 有效成分 傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn) 組方理論 注意 不能盲目純化 又要盡力改善制劑狀況 28 劑型與成型條件 劑型選擇依據(jù)文獻(xiàn) 試驗(yàn)劑型對藥物成分 作用的影響 29 一 制劑處方設(shè)計(jì) 考慮方面 半成品性質(zhì) 劑型 給藥途徑 臨床要求目的 為制劑成型而確立輔料種類 用量考察 輔料選擇的依據(jù)二 制劑成型工藝 藥物 輔料 劑型成型方法 設(shè)備 技術(shù)參數(shù) 藥品內(nèi)包裝 30 中試研究 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性 藥理 毒理 臨床研究用樣品應(yīng)是中試研究成熟工藝制備的產(chǎn)品 制劑處方量的10倍以上 中試至少三批 臨床研究提