抗菌藥物的合理應(yīng)用.ppt

抗菌藥物的合理應(yīng)用 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院黃文杰 抗感染藥物 anti infectiveagents 是指治療各種病原體 病毒 衣原體 支原體 細(xì)菌 立克次體 螺旋體 真菌 原蟲 蠕蟲病等 所致感染的各種藥物抗微生物藥物 anti microbialagents 含義較抗感染藥物略窄 不包括抗蠕蟲藥物 概念 抗生素 antibiotics 原指在微量時對一些特異性微生物有殺滅或抑制作用的微生物次級代謝產(chǎn)物 后將化學(xué)方法合成的仿制品 具抗腫瘤 抗寄生蟲 免疫抑制等生物效應(yīng)的微生物產(chǎn)物 以及抗生素半合成衍生物統(tǒng)稱為抗生素抗菌藥物 antibacterialagents 指具有殺滅或抑制細(xì)菌活性主要供全身應(yīng)用的各種抗生素及化學(xué)藥物 如磺胺類 喹喏酮類 硝基咪唑類 異煙肼等 作用機(jī)理 抑制細(xì)菌核酸形成氟喹喏酮類 抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶 利福霉素類 抑制mRNA 氟胞嘧啶 抑制RNA 絲裂霉素 抑制DNA 灰黃霉素 抑制DNA 作用核糖體30S亞基抑制蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類四環(huán)素類 作用核糖體50s亞基抑制蛋白質(zhì)合成大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類 干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成 內(nèi)酰胺類磷霉素萬古霉素桿菌肽環(huán)絲氨酸 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜兩性霉素B 制霉菌素唑類抗真菌藥多粘菌素B和E烯丙胺類 其它磺胺類和對氨基水楊酸 抑制細(xì)菌葉酸代謝 異煙肼類 抑制結(jié)核環(huán)脂酸合成 抗感染藥物是現(xiàn)代醫(yī)療不可缺少的最重要的一類藥物 抗感染治療是臨床各科大夫必須掌握的本領(lǐng)之一 合理應(yīng)用抗感染藥物會給患者帶來益處 反之 也會造成很大的危害 西方發(fā)達(dá)國家醫(yī)院抗菌藥物的使用率為30 美國是20 英國是22 我國醫(yī)院抗菌藥物的使用率 1997年中國藥學(xué)會的統(tǒng)計是 三級醫(yī)院70 二級醫(yī)院80 一級醫(yī)院90 抗菌藥物所致藥源性危害 近百年來 國外報道的重大藥害事件累計至少死亡2萬余人 傷殘萬余人我國約有殘疾人0 5億左右 1 3為聽力殘疾 60 以上與使用氨基糖苷類藥物有關(guān)國外報道住院患者因藥源性死亡者為0 2 2 9 我國為2 抗菌藥物引起者占首位 合理使用抗菌藥物 限制無適應(yīng)證病人的使用對有適應(yīng)證病人采用最佳治療方案 一 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證 經(jīng)驗(yàn)治療 經(jīng)驗(yàn)治療是絕對必要的任何感染特別是中重度感染或免疫抑制宿主感染都必須盡快抗菌治療臨床微生物診斷技術(shù)相對落后 不可能在數(shù)小時內(nèi)提供有意義的病原學(xué)結(jié)果 痰尿標(biāo)本易污染 特異性低臨床感染本身的復(fù)雜性和不確定性 試驗(yàn)性抗菌治療成為現(xiàn)實(shí)的選擇 經(jīng)驗(yàn)治療 不是個人喜好和商家推薦應(yīng)根據(jù)感染病原譜流行病學(xué)資料 當(dāng)?shù)氐募?xì)菌耐藥情況結(jié)合癥狀 體征特點(diǎn)抗菌藥物的抗菌特點(diǎn) PK PD參數(shù) 不良反應(yīng) 藥源與價格病人的病理生理情況 12 抗菌藥物組織滲透能力 1 肺氨基糖甙類 氣道分泌物中的濃度為血漿濃度的30 40 pH低影響活性 內(nèi)酰胺類 氣道分泌物藥物濃度為血漿濃度 50 喹諾酮類 氣道分泌物中藥物濃度 血漿濃度 13 抗菌藥物組織滲透能力 2 胰腺通透性好 亞胺硫霉素 菌克單 頭孢他啶 頭孢三嗪 氧哌嗪 環(huán)丙沙星通透性差 頭孢布烯 萬古霉素 頭孢噻肟 氧氟沙星 丁胺卡那腦脊液 頭孢三嗪膽道 頭孢哌酮 亞胺硫霉素泌尿系 氟喹諾酮類 亞胺硫霉素 二 盡早確定致病原 靶向治療 病原學(xué)診斷是靶向治療的基礎(chǔ)應(yīng)在抗生素使用前2小時采集標(biāo)本盡可能從無污染部位取標(biāo)本痰標(biāo)本要符合質(zhì)控要求藥敏試驗(yàn)應(yīng)按規(guī)范操作結(jié)合臨應(yīng)床對培養(yǎng)結(jié)果及藥敏數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和判斷意義 經(jīng)驗(yàn)治療和靶向治療 如何實(shí)施經(jīng)驗(yàn)治療和靶向治療的統(tǒng)一 在抗生素治療前盡快采集標(biāo)本完成采集標(biāo)本后立即開始經(jīng)驗(yàn)性治療 要求覆蓋前3 4位常見病原菌48 72小時后對檢測結(jié)果的臨床反應(yīng)進(jìn)行評估 經(jīng)驗(yàn)治療和靶向治療 如何實(shí)施經(jīng)驗(yàn)治療和靶向治療的統(tǒng)一 病原學(xué)檢測結(jié)果特異性高 初始治療有效 降階梯治療病原學(xué)檢測結(jié)果特異性不高或陰性 但初始治療有效 繼續(xù)原方案治療24 48小時再作評估病原學(xué)檢測特異性不高或陰性 或分離到細(xì)菌雖特異性不高 但初始治療未覆蓋 臨床反應(yīng)又不佳 對診斷進(jìn)行重評價 采用侵襲性技術(shù)獲取特異性病原學(xué)診斷 三 將抗菌藥最突出的特點(diǎn)用于臨床 抗菌特點(diǎn)MRSA MRSE 腸球菌萬古霉素 替考拉寧產(chǎn)ESBLS碳青霉烯類 酶抑制劑復(fù)合劑產(chǎn)氨基苷鈍化酶G 桿菌奈替米星 阿米卡星 異帕嗜麥芽窄食單胞菌特美汀 舒普深 氟喹 次要特點(diǎn)不單獨(dú)用于臨床 單純G 菌感染不選用 三代頭孢氨基苷類氟喹 內(nèi)酰胺類青霉素類 青霉素 1941 1944 鏈球菌和葡萄球菌的感染甲氧西林 苯唑西林 奈夫西林 耐青霉素的葡萄球菌氨基青霉素 氨芐西林 阿莫西林 巴氨西林 大腸桿菌 變形桿菌 志賀氏菌屬 沙門氏菌屬 嗜好血桿菌屬 奈瑟氏菌屬的感染羧基青霉素 羧芐青霉素 替卡西林 和脲基類青霉素 腸桿菌科細(xì)菌如克雷伯菌屬 腸桿菌屬 銅綠假單胞菌有活性克拉維酸 舒巴坦和他唑巴坦 內(nèi)酰胺酶抑制劑 對ESBL無效 內(nèi)酰胺類頭孢菌素類 一代頭孢唑啉 頭孢氨芐 1960s臨床使用 對G 球菌有較強(qiáng)活性 包括甲氧西林敏感葡萄球菌二代頭孢對有些G 細(xì)菌有較好的抗菌活性 如克雷伯菌 大腸桿菌 變形桿菌 頭霉素類藥物 頭孢西丁 頭孢替坦 也對厭氧菌有較好的活性三代頭孢對G 細(xì)菌抗菌活性強(qiáng) 頭孢他啶 頭孢哌酮抗銅綠假單胞菌活性強(qiáng)四代頭孢對G G 菌均有較強(qiáng)活性 包括銅綠假單胞菌 內(nèi)酰胺類碳青霉烯類 抗菌譜廣 對G G 需氧和厭氧菌均有強(qiáng)大抗菌活性亞胺培南和美洛培南分別于1985年和1996年進(jìn)入臨床使用 其抗菌譜包括鏈球菌 甲氧西林敏感的葡萄球菌 奈瑟氏菌屬 嗜血桿菌屬 需氧和厭氧的G 桿菌包括銅綠假單胞菌 嗜麥芽窄食單胞菌對其天然耐藥 在體外亞胺培南對G 球菌要強(qiáng)于美洛培南 而后者對G 菌要強(qiáng)于亞胺培南厄他培南對銅綠假單胞菌和腸球菌無效 內(nèi)酰胺類單環(huán)類 氧曲南為其惟一品種 無腎毒性 免疫原性弱 抗菌譜和氨基糖苷類相似 只對G 菌有效 適用于腎功能不全和青霉素過敏者 氨基糖苷類 鏈霉素 1942年 治療結(jié)核病 鏈霉素能用于耐多藥的結(jié)核菌的治療 也可用耐慶大霉素的腸球菌感染的治療卡那霉素 1957年 慶大霉素 1963年 治療G 桿菌包括銅綠假單胞菌帶來了突破性進(jìn)展妥布霉素 1968年 丁胺卡那霉素 1972年 阿米卡星可用于耐慶大霉素的G 細(xì)菌感染的治療 也可用奴卡菌和非結(jié)核分支桿菌的治療奈替米星 1975年 大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素 1950s 從鏈霉菌屬中提取 與細(xì)菌50S亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)的合成 對鏈球菌 甲氧西林敏感的葡萄球菌 梅毒螺旋體 尿素分解尿素原體 肺炎支原體 嗜肺軍團(tuán)菌 衣原體屬 部分立克次體 腦膜炎雙球菌 淋球菌 百日咳桿菌 彎曲桿菌有抗菌活性克拉霉素和阿奇霉素抗菌譜更廣 耐受性更好 半衰期更長 更穩(wěn)定 對鳥胞分支桿菌復(fù)合物 其他非結(jié)核分支桿菌 流感嗜好血桿菌和沙眼衣原體有活性 酮類酯類 新一類大環(huán)內(nèi)酯類 對耐大環(huán)內(nèi)酯類的陽性球菌 肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌 有效泰利霉素2005年上市 用于治療社區(qū)獲得性肺炎 慢性支氣管炎急性加重和急性鼻竇炎 四環(huán)素類 金霉素 1948年 四環(huán)素 土霉素 多西環(huán)素 米諾環(huán)素 地美環(huán)素至今仍在使用為抑菌劑 對立克次體 衣原體 支原體 螺旋菌 分支桿菌 一些原蟲有效米諾環(huán)素和多西環(huán)素在體外對葡萄球菌包括MRSA 表皮葡萄球菌和分支桿菌屬有較強(qiáng)的抑菌活性 二者均通過肝膽和腸道排泄 腎功能不全患者仍能使用 林可酰胺類抗生素 林可霉素 1962年 克林霉素 1966年 為其衍生物 與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合從而抑制蛋白質(zhì)的合成克林霉素促進(jìn)調(diào)理 吞噬及細(xì)胞內(nèi)殺菌作用 還可干擾器械相關(guān)感染和慢性感染如骨髓炎時的生物被膜形成 對厭氧G 和G 細(xì)菌有較強(qiáng)活性 對艱難梭菌和變形梭菌無效 對腸球菌外的G 球菌有效 對G 菌無效與紅霉素 鏈陽霉素有交叉耐藥 SMZco 1974年開始使用 干擾細(xì)菌葉酸的合成 對許多G 和G 細(xì)菌有效 對嗜麥芽窄食單胞菌 伯克霍爾德菌 粘質(zhì)沙雷菌 星形奴卡菌 單核細(xì)胞增多性李司特菌 肺孢子菌 貝氏等孢子球蟲 環(huán)孢菌有效是世界上使用最多的抗菌藥 耐藥菌的不斷出現(xiàn)和嚴(yán)重的毒性反應(yīng)已減少了它的使用 糖肽類 萬古霉素 1958年 為治療耐青霉素的葡萄球菌和其他G 菌的重要藥物替考拉寧與萬古霉相似 但脂溶性更強(qiáng) 使之有更快更好的組織穿透性和細(xì)胞內(nèi)濃度 半衰期長 可每天給藥一次 Wood1996 JAC37 209 222 替考拉寧和萬古霉素的臨床有效率比較 Wood1996 JAC37 209 222 替考拉寧和萬古霉素的細(xì)菌學(xué)有效率比較 替考拉寧和萬古霉素的安全性比較 氟喹諾酮類 上世紀(jì)80年代中期開始使用 作用于細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶 對G 和G 菌均有較強(qiáng)作用環(huán)丙沙星抗銅綠假單胞活性最強(qiáng)左氧氟沙星 莫西沙星對肺炎球菌等G 菌活性強(qiáng) 鏈陽菌素類 普那霉素為第一個品種 1971年在法國生產(chǎn) 用于治療呼吸道和皮膚感染奎奴普丁 達(dá)福普丁為其水溶性衍生物 對G 菌有效 1999年在美國用于耐萬古霉素的屎腸球菌感染和其他陽性菌感染 抑制蛋白質(zhì)的合成 對糞腸球菌無效 對腦膜炎雙球菌 粘膜炎莫拉菌 軍團(tuán)菌 支原體有效 惡唑烷酮類 1970s后期出現(xiàn)第一個品種利奈唑胺于2000年在美國上市 用于治療耐萬古霉的腸球菌和其他G 球菌所致的呼吸及皮膚感染 為抑菌劑 對軍團(tuán)菌 支原體和流感嗜血桿菌也有效 脂肽類 濃度依賴性殺菌藥 作用于細(xì)胞膜 對G 菌作用強(qiáng) 達(dá)托霉素2004年在美國用于皮膚軟組織感染 甘胺酰環(huán)素 替加環(huán)素為米諾環(huán)素的衍生物 殺菌劑 抗菌譜廣 作用于細(xì)菌30S亞基 對多種耐藥細(xì)菌均有效 如耐萬古霉素的腸球菌 MRSA及多種耐 內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類的G 細(xì)菌均有效對銅綠假單胞菌 變形桿菌作用差2005年開始在美國用于復(fù)雜的腹腔感染及皮膚感染 各代頭孢菌素的抗菌譜比較 第一代頭孢各品種的比較 第三代頭孢主要品種比較 各種酶抑制劑復(fù)方制劑的比較 碳青霉烯類品種比較 四 按患者的生理 病理 免疫等狀態(tài)合理用藥 老人肝功能不全兒童腎功能不全孕婦 授乳婦免疫缺陷者 老人抗菌藥藥理 腎功能減退 半減期長 血濃度高肝解毒功能降低組織退化 防御功能低 胃 尿 膽汁中常有菌水量減少 藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少 游離藥物多 老人抗菌治療 宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM 特別用腎毒性藥物時 不良反應(yīng)多 且不易發(fā)現(xiàn)肝腎清除減退 劑量低 分次注意全身狀態(tài) 心功能 水鹽平衡 小兒抗菌藥藥理 藥物酶系不成熟 血濃度偏高腎發(fā)育不全 藥物排泄減少胞外溶液量大 藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結(jié)合松 游離藥物多 小兒抗菌治療 劑量宜低避免應(yīng)用毒性明顯的藥物 氨基糖甙 多粘菌素 磺胺 呋喃 氟喹諾酮避免肌注 孕婦抗菌藥藥理 血容積大 腎血流量大 分布容積大劑量宜增 對藥物毒性敏感藥物通過胎盤 影響胎兒 乳婦抗菌治療 授乳影響胎兒 磺胺 異煙肼 四環(huán)素 喹諾酮 紅霉素 甲硝唑安全 b 內(nèi)酰胺類 肝功能減退時適用的抗菌藥 b 內(nèi)酰胺類多粘菌類氨基糖苷類磷霉素萬古霉素類 腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用 可選用 按原治療量或略減量紅霉素 利福平 多西環(huán)素 克林霉素 氨芐西林 阿莫 哌拉西林 美洛西林 苯唑西林 頭孢哌酮 頭孢曲松 頭孢噻肟 氯霉素 異煙肼 乙胺丁醇 甲硝唑 酮康唑可選用 劑量需中等度減少者青霉素 羧芐西林 阿洛西林 頭孢唑啉 頭孢噻吩 頭孢氨芐 頭孢拉定 頭孢孟多 頭孢西丁 頭孢呋辛 頭孢他啶 頭孢唑肟 拉氧頭孢 頭孢吡肟 氨曲南 亞胺培南 SMZ TMP 避免應(yīng)用 確有指征應(yīng)用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用慶大霉素 妥布霉素 奈替米星 阿米卡星 卡那霉素 鏈霉素等氨基糖苷類 萬古霉素 壁霉素 兩性霉素B 氟胞嘧啶不宜用者四環(huán)素類 呋喃妥因 萘啶酸 在血藥濃度監(jiān)測條件下應(yīng)用 除多西環(huán)素外 減量法 輕度腎功能損傷2 3 1 2中度1 2 1 5重度1 5 1 10 免疫缺陷者感染的常見病原 疾病免疫缺陷病原再障 急性白血病中性粒細(xì)胞減低G 腸桿菌科 綠膿自身免疫病 腫瘤G 葡化療 膠原病真菌器官移植 淋巴瘤細(xì)胞免疫缺陷李斯德菌腫瘤化療胞內(nèi)病原 軍團(tuán)菌 弓形體 結(jié)核桿菌與其他分枝桿菌 麻風(fēng)桿菌等 真菌 病毒 水痘皰疹病毒 巨細(xì)胞病毒等 五 科學(xué)的給藥方案與療程 選對抗菌藥物 不等于取得安全 有效的治療效果 給藥方法也是提高療效之一 劑量相同 改變給藥方法 可迅速改變療效 了解抗菌藥物制劑的生物利用度 藥代動力學(xué)特征和與臨床治療有關(guān)的藥代動力學(xué)參數(shù)十分重要根據(jù)臨床反應(yīng)和疾病治療指南科學(xué)制定療程 時間依賴抗菌藥物 其抗菌效果主要求取決于血組織中的藥物濃度超過MIC的時間 而與血藥峰濃度關(guān)系不大 其投藥原則是縮短投藥間隔時間 而不必增大每次劑量 大多數(shù) 內(nèi)酰胺酶類屬時間依賴 Slideno 58 Time Antibacterialconcentration g ml 2 DrugA DrugB DrugApresentatconcentrationof2 g mlfor50 ofdosingintervalDrugBpresentatconcentrationof2 g mlfor30 ofdosinginterval 4 6 8 0 TimeaboveMICCorrelationofserumpharmacokineticswithMIC susceptibility ofanorganism MIC RelationshipbetweenTimeaboveMICandbacterialeradicationwith lactamsinotitismedia Craig Andes PediatrInfectDisJ 1996Daganetalstudies 濃度依賴的抗菌藥物 抗菌效果主要取決于藥峰濃度 其投藥原則是延長間隔時間增大每次劑量 氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴 其他藥物如大環(huán)內(nèi)酯 糖肽類 林可霉素介于時間與濃度依賴之間 EffectofincreasingconcentrationsofTobramycin a Ciprofloxacin b andTicarcillin c onthebacterialactivityagainstPseudomonasAeruginosa 9 Log10cfu ml Time h a b c 抗生素藥效學(xué)與藥代動力學(xué)關(guān)系研究 抗生素PK PD分類 根據(jù)PK PD原則制定給藥方案 已知藥物的PD參數(shù)和藥物對細(xì)菌的MIC值 抗菌作用分類 I繁殖期殺菌劑 內(nèi)酰胺類 II靜止期殺菌劑 氨基糖苷類 快效抑菌劑 大環(huán)內(nèi)酯類 四環(huán)素等 慢效殺菌劑 磺胺等 聯(lián)合用藥 協(xié)同 可能拮抗 累加或協(xié)同 累加 無關(guān) 可能拮抗的實(shí)驗(yàn)依據(jù) 青 四 氯 青霉素活性 與劑量和給藥順序有關(guān) 青劑量 或先用者則影響很少或不出現(xiàn) 可能拮抗的臨床依據(jù) 青 金治肺球腦膜炎聯(lián)合病死率71 4 單青30 2 相反例證 青 氯治療流腦療效 六 預(yù)防用藥必須有明確指征 平衡利弊 有公認(rèn)的指征針對最可能感染的病原菌選藥療程限定 優(yōu)化抗生素治療策略 抗生素干預(yù)策略 上世紀(jì)70年代提出抗生素循環(huán)使用 減少同一品種長期使用造成耐藥 在換藥周期和藥物選擇等問題上有困惑 90年代在高耐藥病房或醫(yī)院使用 低耐藥潛能 藥替代三代頭孢高耐藥潛能 氨芐 羧芐 慶大 四環(huán)素 環(huán)丙 亞胺培南 頭孢他啶等低耐藥潛能 呋喃坦丁 哌啦 丁卡 多西環(huán)素 米諾環(huán)素 頭孢吡肟 美洛培南等 優(yōu)化抗生素治療策略 降階梯治療策略 在重癥HAP VAP 和ICU內(nèi)血流感染及早應(yīng)用覆蓋所有可能病原菌的聯(lián)合 廣譜抗生素方案經(jīng)驗(yàn)性治療 在48 72小時獲得病原學(xué)診斷后立即改用針對性的敏感抗生素 即窄譜可相對窄譜的目標(biāo)治療 這一策略僅適用于重癥感染 優(yōu)化抗生素治療策略 轉(zhuǎn)換治療策略方案 中重CAP患者早期應(yīng)用靜脈抗生素治療 3 5天后病情顯著改善 而且沒有并發(fā)癥并能耐受口服藥物治療的條件下 改用口服抗生素治療口服抗生素的血藥濃度能達(dá)到與原靜脈用抗生素相似濃度者稱為 序貫治療 sequentialtherapy 如多西環(huán)素 利唑烷酮和大多數(shù)喹諾酮類藥物口服抗生素的血藥濃度低于原靜脈用抗生素 但不影響療效稱為 降級治療 step downtherapy 如 內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類 優(yōu)化抗生素治療策略 門診胃腸外抗生素治療策略 不存在致命性危險因素或病理生理狀況 但病情又需要靜脈給藥的感染患者 特別是慢性感染時 可以在門急診或家庭實(shí)施靜脈抗生素治療 有訪視護(hù)士 輸液中心 護(hù)理之家和自我管理等形式 藥物選擇除考慮療效外 尚要求安全性和穩(wěn)定性高 且半衰期長的抗生素品種 優(yōu)化抗生素治療策略 減量治療策略 指病情有改善后即將抗生素 主要指 內(nèi)酰胺類等時間依賴性藥物 減量使用 以節(jié)約經(jīng)費(fèi)和減少不良反應(yīng)短程治療策略 在輕感染患者將抗生素治療療程縮短為3 5天 待感染菌量減少 癥狀改善后主要依賴自身的免疫防御功能來清除細(xì)菌 可以減少抗生素暴露時間 防止耐藥 常見的不合理用藥現(xiàn)象 在不需要使用抗菌藥物的時候使用 普通感冒使用抗生素 僅根據(jù)痰