重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療ppt課件.ppt

重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素治療的PK PD 1 目錄 重度膿毒癥和膿毒癥休克的概念抗生素理化性質(zhì) PK和PD重癥膿毒癥和膿毒癥休克的病理生理和對藥物PK和PD的影響抗生素的最初優(yōu)化劑量和最佳維持劑量的選擇執(zhí)行經(jīng)驗型抗生素治療的最佳時間經(jīng)驗型抗生素治療的選擇 2 引言 重度膿毒癥和膿毒癥休克患者抗生素治療的PK PD是一個特別受關(guān)注的問題重度膿毒癥和膿毒癥休克各種病理生理的狀態(tài)可能已經(jīng)改變了藥物的PK運行狀況 重要的是為調(diào)控目的規(guī)定藥物劑量的藥代學(xué)研究來自于健康志愿者ICU患者和臨床穩(wěn)定患者間在一些抗生素的劑量使用上可能也會出現(xiàn)顯著性的不同 3 SepsisSyndrome SystemicinflammatoryresponseSyndrome SIRS 系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征 Sepsis膿毒癥 Bacteremia fungemia 菌血癥 Severesepsis嚴(yán)重膿毒癥 Septicshock膿毒性休克 Multipleorgandysfunctionsyndrome MODS 多器官功能障礙 4 重度膿毒癥和膿毒癥休克的概念 膿毒癥定義 膿毒癥是病原體與宿主免疫系統(tǒng) 炎癥反應(yīng) 凝血反應(yīng)之間相互作用 造成機(jī)體器官功能損害的復(fù)雜臨床綜合癥 Sepsis 感染 SIRSSeveresepsis Sepsis 急性器官功能不全Septicshock Severesepsis 液體復(fù)蘇難以糾正的低血壓MODS 超過一個器官的機(jī)能障礙診斷不需要陽性的血培養(yǎng)結(jié)果 5 全身炎癥反應(yīng)綜合癥 SIRS 體溫 38 或90次 min 呼吸頻率 20次 min或PaCO212 109 L或10 符合以上2項 6 抗生素理化性質(zhì) PK和PD 7 按照理化溶解特性 水溶性抗生素 優(yōu)先分布血管內(nèi)和間隙體液中 不能夠通過脂質(zhì)細(xì)胞膜 細(xì)胞內(nèi)不能通過滲透到達(dá)有效的濃度 分布容積 volumeofdistribution Vd 等于細(xì)胞外水 通常符合分布于0 1L kg和0 3L kg之間脂溶性抗生素能夠通過脂質(zhì)細(xì)胞膜 分布細(xì)胞內(nèi)和進(jìn)入脂肪組織脂溶性抗生素Vd依賴于脂肪組織的量 脂肪組織的量通常與總體重成比例 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 8 抗生素按照理化溶解特性分類及特性 9 PK和PD的概念 藥代動力學(xué) Pharmacokinetics PK 是指機(jī)體對藥物的作用 包括吸收 分布 代謝和排泄藥效學(xué) Pharmacodynamics PD 描述藥物對機(jī)體的生化和生理作用及其作用機(jī)制 即藥物對機(jī)體的作用 或抗生素對細(xì)菌 10 藥物動力學(xué)的相關(guān)參數(shù) Cmax 單一劑量后達(dá)到的峰濃度 peakconcentrationachievedafterasingledose Cmax Vd 液體的表觀容積 Vd theapparentvolumeof uid 含有給予的全部藥物劑量 如在血漿中相同濃度的全部藥物劑量CL 清除 clearance CL 藥物通過代謝和分泌從機(jī)體中不可逆喪失的定量Ct 靶目標(biāo)濃度清除半衰期 eliminationhalf life 血漿濃度降低到一半的時間蛋白結(jié)合 proteinbinding 藥物結(jié)合到血漿蛋白的部分AUC0 24 24小時曲線下面積 AUC0 24 0 24小時在濃度曲線下得總面積 11 藥效學(xué)和PK PD 藥效學(xué)是研究藥物濃度和效應(yīng)之間的聯(lián)系PK PD方法尋求在劑量和藥理學(xué)效應(yīng)之間建立一種聯(lián)系 12 PK與PD間的聯(lián)系 FromCraigWA Pharmacokinetic pharmacodynamicparameters Rationaleforantibacterialdosingofmiceandmen ClinInfectDis 1998 26 1 12 抗生素劑量 血漿有效濃度和持續(xù)時間 吸收分佈排泄 Pharmacokinetics藥代動力學(xué) Phamacodynamics藥效學(xué) 組織和體液中有效濃度和持續(xù)時間 感染部位有效濃度和持續(xù)時間 藥理 毒理學(xué)作用 抗菌效果及抗菌時間 13 重度膿毒癥和膿毒癥休克的病理生理1 組織低灌注2 器官功能不全 14 組織低灌注 膿毒性休克 暖休克 的第一階段重要器官發(fā)生低灌注 動脈血管擴(kuò)張 末梢動脈的阻力降低 心輸出量正?；蚍瓷湫栽黾?重要器官發(fā)生低灌注 如 腦或肺 而由于末梢動脈的擴(kuò)張和增加了心臟做功 末梢組織和非重要器官仍然接受較高的血流量 重要器官目標(biāo)靶點出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度 在重要器官感染的開始階段期間 重要器官的低灌注使抗生素的釋放減少 目標(biāo)位點出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度 例如 呼吸道感染 15 藥物的CL增加 T1 2明顯減少 在器官功能未衰竭的情況下 腎動脈擴(kuò)張 腎血流量增加 水溶性抗生素的分泌和排除明顯增加 脂溶性抗生素中等量的分泌和排除增加 藥物的T1 2明顯減少 低白蛋白血癥對藥物PK PD的影響 低白蛋白血癥 與蛋白結(jié)合的藥物減少 血漿中游離抗生素增加 抗生素的分泌和排除增加 16 膿毒性休克的第二階段 藥物釋放到末梢組織的量減少 心輸出量減少和BP的降低 末梢組織的血流量減少 發(fā)生低灌注 血流量改變減少了藥物釋放到末梢組織的量 末梢靶位點藥物濃度降低 復(fù)蘇引起的液體改變 血管滲透性增加使毛細(xì)血管滲漏和水腫 增加了血漿和溶質(zhì) 例如 親水性抗生素 運轉(zhuǎn)到血管外細(xì)胞外液 但由于稀釋的影響 靶位點得藥物濃度明顯減少 末梢靶組織出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度 末梢組織經(jīng)常是感染的源頭 低灌注導(dǎo)致感染部位不能夠達(dá)到有效的抗生素治療濃度 嚴(yán)重影響抗感染療效 17 腎功能不全 一些因子能夠促進(jìn)危重癥患者的急性腎損傷 acutekidneyinjury AKI AKI的早期識別和腎功能的正確評估對于水溶性抗生素劑量的調(diào)整必不可少 CrCL作為腎小球濾過率代理項在重癥病患者時應(yīng)小心地解讀 血漿的肌酐濃度除了腎功能外 還有許多原因引起其變化 對GFR不恰當(dāng)評估 會導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)目股貏┝空{(diào)整 如果條件容許 對重癥患者使用8 12 或24小時的尿CrCL估計GFR或許更佳 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 18 肝功能不全 感染相關(guān)的膽汁阻塞和肝細(xì)胞損害為常見原因 與細(xì)菌毒素反應(yīng)和自身毒素的損害有關(guān) 次為器官的低灌注 溶血或肝毒性藥物的使用 評估肝功能不全的程度 黃疸 肝酶 膽紅素 血氨和肝合成的白蛋白和a1酸糖蛋白減少 損傷新陳代謝 肝臟代謝的脂溶性抗生素清除降低 白蛋白減低影響高度蛋白結(jié)合抗生素的PK 導(dǎo)致Vd增大 嚴(yán)重肝功能不全 使用RRT和吸附柱對水溶性抗生素的清除增加 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 19 重度膿毒癥和膿毒癥休克對藥物PK和PD的影響 20 抗生素PD顯著改變的原因 休克使血液動力學(xué)發(fā)生改變 Vd的變化肝臟和腎臟發(fā)生功能障礙的頻率增加較高的未被認(rèn)識到的免疫功能失調(diào)的流行病學(xué)有MDR病原菌感染的傾向如果快速開始有效的抗生素治療失敗 副作用的發(fā)生頻率又顯著增加 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 21 對抗生素PK PD的影響因素 抗生素的分布容積改變 Vd增加 靶器官或靶組織的藥物濃度降低1 液體溢出 水腫 膿毒癥 創(chuàng)傷 低白蛋白血癥 輸入液體過量 腎和心功能衰竭2 液體喪失 外科引流和燒傷3 局部液體過量 胸腔積液和腹水 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 22 對抗生素PK PD的影響因素 抗生素的腎清除率增加 燒傷高的血液動力學(xué)使用了血液動力學(xué)活性的藥物藥物濫用 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 23 右圖 ICU患者中呈現(xiàn)PK的改變 可能改變了抗生素中細(xì)菌的暴露 中圖 普遍出現(xiàn)抗生素的Vd增大和較低的抗生素濃度 左圖 Cl的增加同AUC T1 2和T MIC的減少相聯(lián)系 JoaoGoncalves Pereira etal CriticalCare2011 15 R206 24 ICU患者膿毒癥時不同 內(nèi)酰胺抗生素Vd的不均一性變化 空心圈 健康自愿者的Vd 實心方塊 57項研究的Vd平均值 實線 57項研究Vd的平均值分布范圍 JoaoGoncalves Pereira etal CriticalCare2011 15 R206 25 重度膿毒癥和膿毒癥休克對抗生素PK的影響 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 26 Therapeuticdrugmonitoringofbeta lactamsincriticallyillpatients proofofconcept 內(nèi)酰胺抗生素在治療重癥患者時的藥物濃度檢測 概念的證明 RobertsJA etal IntJAntimicrobAgents 2010 36 332 339 27 Therapeuticdrugmonitoringofbeta lactamsincriticallyillpatients proofofconcept 在膿毒癥的開始階段 Vd和CL通常增加 抗生素劑量必須調(diào)整通過對危重患者 包括MODS的b lactam抗生素的治療監(jiān)控 TDM 發(fā)現(xiàn) 在治療的開始階段 70 的患者沒有達(dá)到適當(dāng)?shù)目股刂委煗舛?50 4 的患者需要增加劑量 23 7 需要減少 RobertsJA etal IntJAntimicrobAgents 2010 36 332 339 28 Insufficient lactamconcentrationsintheearlyphaseofseveresepsisandsepticshock 內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足 Tacconeetal CriticalCare2010 14 R126 29 內(nèi)酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴(yán)重感染人群是否足量 ICU重癥感染人群 嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克 體內(nèi)狀態(tài)與普通患者不同 可能造成抗生素藥代動力學(xué)的變化納入比利時4家ICU80例嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期患者 進(jìn)行連續(xù)血藥濃度監(jiān)測 研究如下四種 內(nèi)酰胺類藥物 觀測指標(biāo) 血藥濃度 4倍銅綠假單胞菌MIC的時間比例 T 4 MIC 藥物是否足量判斷標(biāo)準(zhǔn) T 4 MIC 是否達(dá)到理論要求 Tacconeetal Insufficient lactamconcentrations CriticalCare2010 14 4 126 135 哌拉西林他唑巴坦 頭孢吡肟 美羅培南 頭孢他啶 內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足 30 結(jié)果 除美羅培南外 其余藥物劑量均不足 重癥感染患者在使用頭孢他啶 頭孢吡肟 哌拉西林他唑巴坦標(biāo)準(zhǔn)劑量后 對銅綠假單胞菌或MIC值更高細(xì)菌血藥濃度不足美羅培南標(biāo)準(zhǔn)劑量使用后 T 4 MIC 均值高于理論要求 使75 患者達(dá)標(biāo) 內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足 Tacconeetal Insufficient lactamconcentrations CriticalCare2010 14 4 126 135 31 液體改變對抗生素PK特性的影響 32 液體改變對抗生素PK特征的影響 33 根據(jù)腎功能 推薦腎排除抗生素的使用劑量 34 CRRT時常用抗生素的推薦劑量 35 MODS時對抗生素PK的影響 36 重度膿毒癥和膿毒癥休克時抗生素的最初優(yōu)化劑量 37 按照抗生素的殺菌方式分類 濃度依賴型抗生素 伴延長的持續(xù)效應(yīng)氨基糖甙類喹諾酮類PK PD參數(shù) 與AUC0 24 MIC或Cmax MIC相關(guān)時間依賴型抗生素 不伴持續(xù)效應(yīng) 內(nèi)酰胺酶類PK PD參數(shù) 與MIC上的時間 T MIC 相關(guān)有時間依賴性的濃度依賴型抗生素 伴中等度至延長的持續(xù)效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類氮雜內(nèi)酯類克林霉素四環(huán)素類糖肽類噁唑烷酮類PK PD參數(shù) 與AUC MIC比值相關(guān) Craig 4thISAAR Seoul2003 38 抗生素的最初負(fù)荷劑量 最初24h首次劑量 負(fù)荷劑量 LD 單獨依賴于藥物的Vd LD Vd Ct 目標(biāo)藥物濃度 與肝 腎功能無關(guān) 應(yīng)該高于常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)劑量 出現(xiàn)稀釋效應(yīng)或第三間隙現(xiàn)象 毛細(xì)血管滲漏和液體復(fù)蘇 使細(xì)胞外液容積擴(kuò)大 擴(kuò)大了抗生素的Vd和CL 出現(xiàn)稀釋效應(yīng)或第三間隙現(xiàn)象 當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)抗生素LD時 Ct可能被減少 對水溶性抗生素有較大的影響 lactams glycopeptides aminoglycosides MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EurJAnaesthesiol2011 28 318 324 39 40 重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素的最佳維持劑量 必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝 腎功能狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整和指導(dǎo) 時間依賴型抗生素 減劑量 不減次數(shù) 濃度依賴型抗生素 減次數(shù) 不減劑量 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 41 MODS時抗生素LD和MD的普遍指南 42 MODS時特殊抗生素LD和MD的劑量推薦 43 MODS時特殊抗生素LD和MD的劑量推薦 44 45 46 藥物 蛋白結(jié)合改變的主要影響因素 47 常用抗生素藥物 蛋白結(jié)合率 48 低蛋白血癥對抗生素Vd和CL的影響 49 低蛋白血癥對抗生素Vd和CL的影響 50 低蛋白血癥時 高蛋白結(jié)合抗生素的推薦劑量 51 抗生素開始使用時間生存率的聯(lián)系 52 開始抗生素使用的時間 53 選擇抗生素治療的指針 54 感染類型是初始經(jīng)驗治療的主要決定因素 不需覆蓋銅綠假單胞菌者皮膚軟組織感染 包括糖尿病足感染 社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)起病腹腔內(nèi)感染社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎需覆蓋銅綠假單胞菌者呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎粒缺發(fā)熱大部分不能明確病因的危重感染 55 55 宿主的狀態(tài)APACHE 評分危險因子是否存在 56 危險因子和中重度感染的概念 危險因子 影響疾病病理生理和病理的改變 對疾病的發(fā)生 發(fā)展和類型起重要作用 同時誘導(dǎo)細(xì)菌MDR的產(chǎn)生和 或定植 與患者的臨床預(yù)后有密切關(guān)系的因子稱為危險因子 中重度感染 APACHE 評分 10分的感染性疾病 伴有呼吸衰竭或 和血液動力學(xué)不穩(wěn)定 例如 重癥肺炎 SevereSepsis SepticShock 腹膜炎 重癥胰腺炎等 57 HCAP HAP和VAP感染MDR菌的危險因素 治療 58 臨床實踐和最近文獻(xiàn)建議的MDR感染的新危險因子 體內(nèi)有固定的置入裝置過去3月內(nèi)使用過抗生素慢性和老的肺部疾病 COPD 支氣管擴(kuò)張 酗酒的歷史 PochDS etal SeminRespirCritCareMed 2009Feb 30 1 36 45 59 RiskFactorforMDRorPDR LengthofhospitalstaySurgeryWoundsPreviousinfectionairwayand orFecalcolonizationBroad spectrumABx carbapenem ciprofloxacin IndwellingCVPorFoleyAdmittedtoburnICUorotherICUMechanicalventilation 60 60 感染部位與病原菌的關(guān)系 61 注意特殊修正因子 特別是先期抗菌藥物對細(xì)菌學(xué)的影響 不同感染部位的常見感染性病原體 62 62 膿毒癥時不同部位的潛在感染病原菌 63 膿毒癥休克需要緊急處理的常見病因 出現(xiàn)休克的中毒性巨結(jié)腸或難辨梭狀桿菌結(jié)腸炎缺血性的腸病內(nèi)臟穿孔腹腔內(nèi)膿腫急性阻塞性化膿性膽管炎 壞疽性膽囊炎感染性壞死性胰腺炎 細(xì)菌性膿胸縱隔炎化膿性隧道感染化膿性植入物感染阻塞性尿路病復(fù)雜的腎盂腎炎 腎周膿腫壞死性軟組織感染 壞死性筋膜炎梭狀芽胞桿菌性肌壞死 64 根據(jù)PK PD原理 合理使用抗生素了解MICs很重要延長滴注時間和持續(xù)滴注方法兩步點滴法的應(yīng)用 65 時間 小時 藥物濃度 MIC 0 峰濃度 MIC氨基糖苷類 AUC MIC喹諾酮類 Time MIC 內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)脂類 PK PD參數(shù)圖示 CraigWA ClinInfectDis26 1 12 1998 AmbrosePG OwensRC GraselaD MedClinNorthAmerica In press 66 延長和持續(xù)靜脈滴注的應(yīng)用 67 時間依賴性抗生素在靜脈滴注溶液中的穩(wěn)定性 68 時間依賴性抗生素兩步點滴法的應(yīng)用 時間依賴性抗生素在RICU重癥感染患者的使用方法 每6 8小時用藥一次 每次用藥時首先將一半的劑量在半小時內(nèi)以輸液泵泵入 隨后的一半劑量則在2 5小時內(nèi)以輸液泵勻速泵入 69 Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation 實驗驗證應(yīng)用蒙特卡洛模擬優(yōu)化兩步點滴法的效果 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 70 不同劑量不同輸注方法的殺菌活性 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 MIC 8 g ml時 應(yīng)用美平2gQ8h治療3種不同克隆株綠膿桿菌感染 兩步點滴法殺菌活性與其他方法相似 但是最初殺菌率高于點滴4h組 與其他方法相似 菌株1 菌株2 菌株3 71 不同輸注方法的達(dá)標(biāo)概率 應(yīng)用美平治療綠膿桿菌感染 兩步點滴法療效更好應(yīng)用美平1gQ8h能夠得到大于80 的達(dá)標(biāo)概率應(yīng)用美平2gQ8h能夠得到接近90 的達(dá)標(biāo)概率 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 72 兩步法的優(yōu)點 更有可能達(dá)成 T MIC Cmax和縮短TmaxMIC 2 4 8 g ml時 有較高的最初殺菌率 優(yōu)化殺菌潛能 不增加抗生素單次使用劑量 經(jīng)濟(jì) 73 CombinationTherapy Gram negativeBacteremiaComplicatedbySevereSepsis N 760 MicekST etal AAC2010 54 1742 74 AntimicrobialResistance MicekST etal AAC2010 54 1742 75 EmpiricCombinationAbxTxIsAssociatedWithImprovedOutcomeAgainstSepsisDuetoGNB MicekST etal AntimicrobAgentsChemother 2010 54 5 1742 1748 76 TheImpactofCombinationAntibioticTherapy Hospital OnsetHealthcare Associated MicekST etal AAC2010 54 1742 77 MonotherapyversusCombinationTherapyforBacterialSepticShocIncludesbothGNandGPAntibiotics KumarA etal CritCa