合理選擇給藥時(shí)間

1 合理選擇給藥時(shí)間 劉艷萍 王雁群 生物節(jié)律是生命過(guò)程的基本特征 機(jī)體生物節(jié)律的變化必然對(duì)藥物的效應(yīng)和藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程 產(chǎn)生影響 經(jīng)過(guò)一系列動(dòng)物試驗(yàn)和臨床實(shí)踐觀察 已經(jīng)證實(shí)多數(shù)藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)與機(jī)體的生物的 節(jié)律存在密切的關(guān)系 如同等劑量的同一種藥物因給藥時(shí)間不同 其治療作用和毒性反應(yīng)明顯不同 因 此在掌握患者的生物節(jié)律的基礎(chǔ)上 根據(jù)生物功能指標(biāo)周期性變化的特點(diǎn)和藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)特征找出藥 物作用于機(jī)體后 治療效果最好 毒性反應(yīng)最低的時(shí)間規(guī)律 并以此制訂合理的給藥方案 從而提高藥 物療效 減少藥物劑量和降低不良反應(yīng)的發(fā)生 一 生命活動(dòng)的節(jié)律性 一 生物節(jié)律性 生物體的生命活動(dòng)好比一座時(shí)鐘 都是按照自己的規(guī)律不由自主的運(yùn)動(dòng) 以其預(yù)測(cè)和調(diào)整自身的生 理活動(dòng)和行為 來(lái)適應(yīng)環(huán)境的晝夜周期性變化 這種運(yùn)動(dòng)規(guī)律是生物體在進(jìn)化中適應(yīng)外界環(huán)境的變化 如 季節(jié) 晝夜等 而逐漸形成的 例如植物的 一歲一枯榮 某些動(dòng)物的冬眠 候鳥(niǎo)的遷徙 某些魚(yú)龜?shù)?繁殖洄游 水生的蟹類(lèi)動(dòng)物漲潮時(shí)才會(huì)活動(dòng) 而生長(zhǎng)在岸上的蟹則會(huì)在退潮時(shí)覓食等 都具有明顯的節(jié) 律性 二 機(jī)體生命活動(dòng)的節(jié)律性 機(jī)體的睡眠 覺(jué)醒 體溫 呼吸 排便等幾十種生理活動(dòng)都是按生物鐘的節(jié)律變化的 如月經(jīng)初潮 多在秋末冬初 自然分娩多在早晨 5 7 點(diǎn) 死亡多在上午 6 10 點(diǎn) 呼吸頻率晝快夜慢 體溫是早 2 6 點(diǎn)偏低 下午 5 6 點(diǎn)偏高 血壓是白天活動(dòng)時(shí)高 夜間睡眠時(shí)低 尿量和胃酸分泌是晝多夜少 腎上腺 皮質(zhì)激素是上午 8 點(diǎn)為峰值 晚上 10 12 點(diǎn)為低潮期 雌激素分泌是排卵開(kāi)始最高峰 排卵后 7 8 天 形成第二高峰 以后逐漸下降 痛覺(jué)最不敏感是上午 最敏感是下午 上午 10 點(diǎn)左右注意力最好 記憶 效率高 午后 2 點(diǎn)生物鐘處于低潮而易困倦 下午 3 點(diǎn)性格外向者則創(chuàng)造力最旺盛 下午 5 點(diǎn)嗅覺(jué)和味 覺(jué)最敏感 下午 6 點(diǎn)體力和耐力達(dá)高峰 晚上 10 點(diǎn)后身體各功能處于低潮 月經(jīng)按月來(lái)潮是人體生物鐘 按月輪回的典型例證 三 人體病理變化的節(jié)律性 節(jié)律性是各種生物的基本特征 這種高度的節(jié)律性 不可違反和使之散亂 否則容易出現(xiàn)疾病 例 如三餐無(wú)定時(shí)的人 得胃腸疾病較正常人高幾倍 機(jī)體的一些病理變化也呈現(xiàn)出規(guī)律性如 咯血多發(fā)生 在 6 9 點(diǎn)或晚上 6 12 點(diǎn) 哮喘較常發(fā)生在夜間或清晨等 二 機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 一 藥物吸收的時(shí)間性差異 藥物的吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程 吸收要穿透細(xì)胞膜 通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散 易化擴(kuò) 散 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)等方式進(jìn)行 口服藥物的吸收受藥物理化性質(zhì) 胃腸道生物膜面積與結(jié)構(gòu) 胃排空速度 PH 及胃腸血流量的影響 胃酸分泌 胃液 pH 胃腸蠕動(dòng)強(qiáng)度 胃排空時(shí)間及胃腸血流量等均存在晝夜節(jié) 律性 從而導(dǎo)致藥物吸收的時(shí)間差異 研究表明 人體對(duì)多數(shù)脂溶性藥物以早晨服用較傍晚服用吸收快 如保泰松 呋塞米等 在清晨吸收較快 傍晚吸收較慢 健康人上午 7 點(diǎn)口服吲哚美辛的血濃度值比下 午 7 點(diǎn)服藥要高得多 而且機(jī)體在晚間對(duì)吲哚美辛的感受性低 因此 晚間酌情增加吲哚美辛的用量 即可使患者易于耐受 又可保證藥物在晚間有足夠的血藥濃度 上午 9 點(diǎn)口服納多諾爾的達(dá)峰濃度是晚 2 上 8 點(diǎn)口服該藥物的 2 倍 分別為 188ng ml 和 93ng ml 傍晚服用舒巴坦時(shí) 藥物的生物利用度比清晨 服用約低 30 除口服外 肌內(nèi)注射 透皮給藥 眼部外用藥的吸收也受晝夜節(jié)律的影響 如哌替啶在上 午 6 點(diǎn)到 10 點(diǎn)時(shí)肌內(nèi)注射較晚上 6 30 到晚上 11 點(diǎn)的吸收速率高 3 5 倍 二 藥物分布的時(shí)間差異 藥物分布受多種因素影響 如與血漿蛋白的結(jié)合 局部器官血流量 組織的親和力 體液的 PH 值和 藥物的理化性質(zhì) 體內(nèi)屏障等 但主要是血漿組織蛋白結(jié)合率及藥物穿過(guò)細(xì)胞膜的分配系數(shù)決定 藥物 進(jìn)入血液循環(huán)后 部分與血漿蛋白結(jié)合形成復(fù)合物而暫時(shí)失去活性 只有當(dāng)藥物與血漿蛋白解離成為游 離性才能發(fā)揮藥理作用 影響藥物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的因素有溫度 血液 pH 藥物的理化性質(zhì)及血漿蛋 白的濃度等 健康成人血漿蛋白水平有較大幅度的晝夜節(jié)律性改變 其峰值在下午 4 點(diǎn) 谷值在早晨 4 點(diǎn) 老年 人稍有不同 峰值大約在上午 8 點(diǎn) 谷值仍在早晨 4 點(diǎn) 對(duì)于那些具較高結(jié)合率 85 且表觀分布容 積較小的藥物 血漿蛋白結(jié)合率的晝夜節(jié)律變化將明顯影響其治療效果 具有顯著的臨床意義 一些弱 酸性藥物如磺胺二甲嘧啶 環(huán)己巴比妥等 在夜間與血漿蛋白的結(jié)合率低 分布容積則明顯提高 弱堿 性藥物如苯妥英鈉及丙戊酸在上午 2 點(diǎn)到 6 點(diǎn)的血漿游離含量最高 地西泮和卡馬西平在早晨游離藥物 含量最低 順鉑與血漿蛋白的結(jié)合率的最高值在下午 最低值在早晨 上述差異的主要原因是血漿蛋白 含量在不同時(shí)間段存在差異 三 藥物代謝的時(shí)間差異 藥物在肝中的代謝取決于肝藥酶的活性和肝臟的血流量 一些消除速率高的藥物 如利多卡因 普 萘洛爾 的代謝主要與肝血流量有關(guān) 肝血流量的晝夜變化引起肝灌注的改變 從而使藥物清除存在時(shí) 間差異 另一些消除速率較低的藥物其生物轉(zhuǎn)化則主要依賴(lài)于肝內(nèi)藥物代謝酶活性 肝血流量晝夜變化 導(dǎo)致藥物清除率的時(shí)間性差異 健康受試者仰臥位肝血流量呈晝夜節(jié)律性 上午 8 點(diǎn)肝血流量最高 早 晨胃腸道血流量高于傍晚 這可解釋親脂性藥物早晨與傍晚給藥相比 C max 較高和 Tmax 較短 如咪達(dá) 唑侖在人體的血漿清除率早晨較高 硝苯地平下午 6 點(diǎn)給藥后 家兔血中 AUC 值 藥時(shí)曲線下面積 最 小 因家兔肝血流量此時(shí)最大 硝苯地平口服后代謝快 動(dòng)物研究已證實(shí)肝 腎 腦中的許多代謝酶其 活性存在晝夜節(jié)律變化 與藥物反應(yīng)方面的差異有關(guān) 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)大鼠肝中環(huán)己烯巴比妥氧化酶活性呈 晝夜節(jié)律性 該酶在晚上 10 點(diǎn)活性最強(qiáng) 此時(shí)給予環(huán)己烯巴比妥誘導(dǎo)大鼠睡眠的時(shí)間最短 又如 磺胺 類(lèi)藥物下午 4 點(diǎn)給藥 血漿峰濃度較其他時(shí)間高 但乙?；室哺?而在凌晨 4 點(diǎn) 下午 2 點(diǎn)和晚上 8 點(diǎn)服藥則乙酰化率很低 早晨 9 點(diǎn)地西泮和 N 去甲基地西泮水平較高 提示安定類(lèi)藥物脫羧和水解反應(yīng) 具有節(jié)律性 測(cè)定人體去甲替林及其主要代謝物 10 羥基去甲替林血漿濃度 發(fā)現(xiàn)早晨服藥的血藥濃度較 傍晚高 說(shuō)明羥化反應(yīng)存在晝夜變化 人服用緩釋吲跺美辛的研究表明晚上 8 點(diǎn)給藥比上午 8 點(diǎn)或 12 點(diǎn) 給藥的血漿吲哚美辛水平穩(wěn)定得多 后兩個(gè)時(shí)刻給藥 血漿吲哚美辛含量較高 傍晚給藥時(shí) 血漿去甲 基吲哚美辛水平明顯較高 表明肝中吲哚美辛去甲基化反應(yīng)速率存在晝夜差異 四 藥物排泄的時(shí)間差異 許多藥物及其代謝產(chǎn)物都由腎臟排泄 腎臟排泄率因腎血流量 腎小球?yàn)V過(guò)率和尿液 pH 的節(jié)律變化 而呈明顯節(jié)律性 在機(jī)體活動(dòng)期 腎臟的排泄功能較高 因此人在白晝腎臟排泄率較高 而嚙齒動(dòng)物在 晚間 活動(dòng)期 腎排泄率較高 藥物的理化性質(zhì)也是影響腎排泄的重要因素 如親水性藥物主要以原形 經(jīng)腎臟排泄 這些藥物腎排泄的變化由腎功能的晝夜變化而引起 所以親水性藥物 如阿替洛爾的腎排 泄率在動(dòng)物活動(dòng)期較高 腎排泄在一定程度上也依賴(lài)于藥物的離子化程度 受尿液 pH 時(shí)間節(jié)律變化的影 3 響 如苯丙胺為堿性藥物 在夜間或早晨尿液 pH 低時(shí) 即偏酸性 藥物的尿中含量高 白天因尿 pH 高 其排泄率較低 三 機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥效學(xué)的影響 許多藥物效應(yīng)的時(shí)間節(jié)律性與機(jī)體對(duì)藥物敏感性的時(shí)間節(jié)律性有關(guān) 大量研究和臨床觀察均表明機(jī) 體對(duì)藥物敏感性的時(shí)間節(jié)律對(duì)藥物作用的各個(gè)方面產(chǎn)生較大的影響 如在每天早晨 6 點(diǎn)服用阿霉素 白 細(xì)胞減少的不良反應(yīng)幾乎沒(méi)有發(fā)生 而順鉑在下午 6 點(diǎn)用藥 原本出現(xiàn)的腎功能損害也很少發(fā)生 如將 這兩種藥物的服用時(shí)間顛倒過(guò)來(lái) 白細(xì)胞下降將增加 34 腎功能損害上升 25 有專(zhuān)家指出約 10 的癌 癥患者不是死于癌癥而是因?yàn)橛盟帟r(shí)間不當(dāng)所致 一 心血管系統(tǒng)的藥物效應(yīng)節(jié)律性 心力衰竭患者對(duì)地高辛等強(qiáng)心苷類(lèi)藥物的敏感性以早晨 4 點(diǎn)最高 比其他時(shí)間給藥的療效約高 40 倍 還發(fā)現(xiàn)暴風(fēng)雨和氣壓低時(shí) 人體對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng) 如在早晨或遇有暴風(fēng)雨時(shí)注射強(qiáng)心苷應(yīng)減 小劑量 否則易出現(xiàn)毒性反應(yīng) 普萘洛爾在早晨 2 點(diǎn)使用對(duì)患者的心率影響較小 不能抑制心動(dòng)過(guò)速 而在上午 8 點(diǎn)和 12 點(diǎn)使用可以明顯降低心率 給受試者口服雙嘧達(dá)莫 75mg 發(fā)現(xiàn)早晨 6 點(diǎn)給藥的生物利 用度高 晚上 8 點(diǎn)給藥生物利用度較低 下午 2 點(diǎn)介于這兩者之間 由于心絞痛和心肌梗死的發(fā)作高峰 在上午 9 點(diǎn)到 11 點(diǎn)之間 晚上給藥的生物利用度又較小 只是早晨的藥效甚微 對(duì)控制心絞痛的發(fā)作不 利 因此 晚上應(yīng)當(dāng)增加劑量或推遲給藥時(shí)間 硝酸鹽類(lèi)藥物在上午使用可以明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈 治療 心絞痛 而在午后使用同樣劑量的藥物卻無(wú)法擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈 以硝酸鹽類(lèi)藥物在上午 6 點(diǎn)到 12 點(diǎn)之間應(yīng) 用 對(duì)患者的心電圖 ST 段會(huì)產(chǎn)生最有利的影響 用藥后 5 6h 藥效達(dá)到最高峰 因此 建議這類(lèi)藥物最 好在早晨醒來(lái)時(shí)或起床后立即服用 無(wú)論正常人還是高血壓患者的血壓均有晝夜節(jié)律性 血漿去甲腎上腺素濃度為白天高于夜間 且與 血壓的節(jié)律相吻合 受體拮抗藥 鈣通道阻滯藥 利尿藥等的作用均與用藥時(shí)間有關(guān) 比如普萘洛爾 對(duì)大鼠減慢心率的作用夜間大于白天 在人體 普萘洛爾降壓 減慢心率作用白天大于夜晚 說(shuō)明 受 體拮抗藥藥理作用的晝夜節(jié)律與交感張力有關(guān) 即交感張力大時(shí)作用也強(qiáng) 上午患者血壓較低 服用同樣劑量胍乙啶 可產(chǎn)生較大治療效應(yīng) 同時(shí)易呈現(xiàn)直立性低血壓 若下 午及晚上用藥 則較少出現(xiàn)直性低血壓 如果早上減小胍乙啶劑量 下午及晚上增加劑量 可取得最佳 效果 男性青年人靜脈滴注去甲腎上腺素 血壓的反應(yīng)在上午 3 點(diǎn)最弱 而在上午 6 點(diǎn)到 9 點(diǎn)之間最強(qiáng) 上午 12 點(diǎn)有一個(gè)谷值 晚上 9 點(diǎn)有一個(gè)峰值 這與生理狀態(tài)下血壓在 24h 內(nèi)有 2 次波動(dòng)的情況相類(lèi)似 這種現(xiàn)象可能與交感神經(jīng)晝夜節(jié)律變化有關(guān) 也可能與腎上腺素受體數(shù)目變化有關(guān) 二 內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物效應(yīng)節(jié)律性 胰島素降血糖作用在早晨 4 點(diǎn)最敏感 低劑量給藥即可獲得較好效果 但糖尿病患者的空腹血糖和 尿糖在早晨有一峰值 糖尿病患者的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值 早晨糖耐量實(shí)驗(yàn)最差 因此 糖尿病患者早晨應(yīng)當(dāng)用胰島素時(shí)還需增加用量 在血漿自然峰值時(shí) 07 00 08 00 給予糖皮質(zhì)激素 對(duì)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素釋放的抑制程度最小 若遠(yuǎn)離高峰期用藥 可嚴(yán)重抑制 ACTH 的釋放 如長(zhǎng)期每日 3 次給藥 垂體 腎上腺軸可處于持久的抑制 狀態(tài) 因此 除特別需要短時(shí)靜脈給藥外 對(duì)多數(shù)長(zhǎng)期用藥者 應(yīng)采用每日 1 次 短效制劑 或隔日 1 次 中效制劑 這樣可有效防止腎上腺皮質(zhì)的萎縮 對(duì)于相同劑量的氫氯噻嗪 晚上 7 點(diǎn)給藥利尿作用強(qiáng) 但可引起空腹血糖升高的不良反應(yīng) 上午 7 點(diǎn)給藥雖利尿作用弱于下午 7 點(diǎn)給藥 但不良反應(yīng)較弱 最好在上午 7 點(diǎn)前后使用氫氯噻嗪利尿 4 三 免疫系統(tǒng)的藥物效應(yīng)節(jié)律性 人體免疫系統(tǒng)在早晨最強(qiáng) 對(duì)病毒或易導(dǎo)致過(guò)敏物質(zhì)的抵抗力最強(qiáng) 此時(shí)抗組胺藥物對(duì)于免疫系統(tǒng) 的抑制作用減弱 以賽庚啶為例 下午 7 點(diǎn)用藥 其對(duì)變態(tài)反應(yīng)的抑制作用僅持續(xù) 6 8h 但上午 7 點(diǎn)給 藥 其抑制作用可持續(xù) 10 11h 因此 賽庚啶合理的用藥方法是早晨服藥 并可在間隔較長(zhǎng)時(shí)間后 如 到晚上臨睡前再用藥 1 次 特非那定 氯苯那敏 苯海拉明等其他抗組胺藥也以早上服用療效最佳 四 造血系統(tǒng)的藥物效應(yīng)節(jié)律性 人骨髓細(xì)胞的 DNA 合成在上午 8 點(diǎn)到晚上 8 點(diǎn)最強(qiáng) 零點(diǎn)到早晨 4 點(diǎn)時(shí)最弱 人的直腸上皮細(xì)胞 DNA 合成在白天較多 夜間較少 與正常骨髓細(xì)胞的日周期相反 許多腫瘤 如非霍奇淋巴瘤 non Hodgkin lymphoma 的 DNA 合成在睡眠初期最多 骨髓和消化道是抗腫瘤藥物容易發(fā)生不良反應(yīng)的器官 若能根 據(jù)這類(lèi)細(xì)胞周期節(jié)律給藥 則可減少不良反應(yīng) 因此 當(dāng)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的日周期節(jié)律不同時(shí) 應(yīng) 在腫瘤細(xì)胞敏感性最大的時(shí)間給予抗腫瘤藥物 效果最好 不良反應(yīng)最小 如 環(huán)磷酰胺在晚上 10 點(diǎn)給 藥療效最好 而在上午 7 點(diǎn)給藥致畸作用最強(qiáng) 而上午 1 點(diǎn)最弱 五 消化系統(tǒng)的藥物效應(yīng)節(jié)律性 胃酸分泌早上低而夜間高 H2受體拮抗藥雷尼替丁睡前用藥可以有效降低夜間及第二天的胃酸分泌 臨睡前 1 次用藥的治療效果高于同等劑量分 2 次服藥的治療效果 H2受體拮抗藥夜間用藥的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn) 是只抑制胃酸夜間分泌高峰而不干擾消化系統(tǒng)的正常生理功能 六 呼吸系統(tǒng)的藥物效應(yīng)節(jié)律性 呼吸道對(duì)乙酰膽堿及組胺類(lèi)的反應(yīng)峰值在零點(diǎn)至凌晨 2 點(diǎn) 因此哮喘患者常在夜間及清晨發(fā)作 抗 組胺藥物在上午 7 點(diǎn)口服較晚上 7 點(diǎn)口服的效應(yīng)發(fā)生慢而弱 但維持時(shí)間較長(zhǎng) 因此抗組胺藥晚間過(guò)早 應(yīng)用 其藥理效應(yīng)在次晨很低 不能發(fā)揮治療和預(yù)防作用 為防止夜間哮喘的發(fā)作 可于臨睡前用藥并 增加用量 四 利用生命活動(dòng)的節(jié)律性選擇最佳服藥時(shí)間 一 糖尿病 1 概述 糖尿病是由多種病因引起的以慢性高血糖為特征代謝紊亂 高血糖是由胰島素分泌減少或作用缺陷 或者兩者同時(shí)存在而引起 糖尿病的病因至今尚未完全闡明 目前認(rèn)為是一類(lèi)由遺傳 環(huán)境 免疫等復(fù) 合因素引起的綜合征 糖尿病的分型主要是兩型 胰島素依賴(lài)型糖尿病 自主免疫反應(yīng)損害 B 細(xì)胞 導(dǎo)致胰島素分泌絕 對(duì)不足 需外源性胰島素治療 口服降血糖藥物無(wú)效 非胰島素依賴(lài)型糖尿病 多因胰島素與正常細(xì) 胞受體結(jié)合減少 胰島素相對(duì)缺乏所致 非胰島素依賴(lài)性糖尿病患者常伴有高胰島素血癥和 或 胰島 素抵抗 正常人持續(xù)靜脈滴注葡萄糖所誘導(dǎo)的胰島素分泌呈現(xiàn)雙峰 早期分泌高峰 第一相 出現(xiàn)在頭 10min 隨后迅速下降 如繼續(xù)維持滴注葡萄糖 在約 90min 后出現(xiàn)第二峰 胰島素分泌持續(xù)增長(zhǎng) 達(dá)平 臺(tái)后維持一段時(shí)間 非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者的胰島素分泌反應(yīng)缺陷 早期分泌相缺失或減弱 第二 個(gè)胰島素高峰延遲 因而有些患者在此階段可表現(xiàn)為餐后低血糖 隨著病情進(jìn)展 血糖可逐漸升高 開(kāi) 始時(shí) 餐后高血糖刺激的胰島素水平升高時(shí)空腹血糖恢復(fù)正常 但隨著胰島 B 細(xì)胞功能缺陷的發(fā)展 會(huì) 發(fā)展為空腹高血糖 持續(xù)高血糖的刺激促進(jìn)高胰島素血癥的發(fā)展 使胰島素受體數(shù)目下降 親和力降低 加重胰島素抵抗 也有一些非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者 隨著嚴(yán)重高血糖的發(fā)展 血胰島素水平下降 5 不僅使胰島素分泌有異常 近年來(lái) 研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的下丘腦 垂體 腎上腺軸 hypothalamic pituitary adrenal HPA 血壓及心率都有異常 且具有一定的節(jié)律性 1 HPA 軸 糖尿病與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系已引起學(xué)者們的高度重視 HPA 軸作為一個(gè)重要 的反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng) 是神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的樞紐 不僅對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡起著重要的作用 而且參 與衰老 應(yīng)激等病理過(guò)程 研究發(fā)現(xiàn)部分非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者存在不同程度的 HPA 軸功能失調(diào) HPA 軸功能改變?cè)谔悄虿?尤其是非胰島素依賴(lài)型糖尿病 的發(fā)生 發(fā)展中可能起著重要作用 眾所周知 HPA 軸以皮質(zhì)醇為信息因子調(diào)節(jié)其自身平衡 其分泌模式可分為基礎(chǔ)分泌和應(yīng)激狀態(tài)下的 增量分泌 應(yīng)激分泌 并且 HPA 軸分泌還具有晝夜節(jié)律性 呈 V 字分泌 早晨皮質(zhì)醇濃度水平高 夜間水平低 觀察 HPA 軸基礎(chǔ)分泌和晝夜節(jié)律是衡量其功能是否正常的重要指標(biāo) 已發(fā)現(xiàn)年輕的非胰島 素依賴(lài)型糖尿病患者上午 8 點(diǎn)皮質(zhì)醇水平明顯偏高 血皮質(zhì)醇升高與血糖升高相關(guān)聯(lián) 胰島素敏感性較 低的人群 如非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者 不僅血漿皮質(zhì)醇濃度較正常對(duì)照人群升高 而且對(duì) ACTH 的反 應(yīng)亦增強(qiáng) 亦即胰島素抵抗人群的 HPA 軸功能存在一定程度紊亂 地塞米松抑制試驗(yàn)顯示非胰島素依賴(lài) 型糖尿病患者早期無(wú)明顯的垂體和腎上腺疾病 呈現(xiàn)出以皮質(zhì)醇分泌亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的慢性垂體 腎上 腺軸功能紊亂現(xiàn)象 病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者早晨血漿皮質(zhì)醇水平升高 在 ACTH 水 平升高的情況下 無(wú)論白天還是夜間其血漿皮質(zhì)醇水平都不下降 而合理代謝控制下的非胰島素依賴(lài)型 糖尿病患者血漿 ACTH 濃度也呈升高趨勢(shì) 總之 在糖尿病狀態(tài)下 HPA 軸的基礎(chǔ)活動(dòng)可呈升高狀態(tài) 晝 夜節(jié)律也可發(fā)生紊亂 2 血壓 糖尿病患者的血壓也具有一定的節(jié)律性 24h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)正常人血壓曲線常呈雙 峰一谷的長(zhǎng)柄杓型 以利于適應(yīng)機(jī)體活動(dòng)和保護(hù)心 腦 腎 血管等器官 研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病早期患 者就算偏測(cè)血壓值正常 在早期已經(jīng)出現(xiàn)夜間血壓下降幅度減少 血壓晝夜節(jié)律的異常 這種晝夜節(jié)律 的異常與尿蛋白排泄率密切相關(guān) 另有學(xué)者對(duì)胰島素依賴(lài)型糖尿病患者血壓的研究中指出 非杓型曲線 的出現(xiàn) 與尿微量蛋白的出現(xiàn)密切相關(guān) 隨尿蛋白的增加其出現(xiàn)率也顯著增加 3 心率 研究發(fā)現(xiàn)非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)晝夜節(jié)律性消失 夜間迷走神經(jīng) 張力活動(dòng)也相對(duì)減弱 這種異常使患者長(zhǎng)期處于交感神經(jīng)興奮狀態(tài) 心率較快且相對(duì)固定 增加了心電 不穩(wěn)定性 更易發(fā)生高危心律失常 且在一定程度上加快了心功能的惡化 對(duì)心肌梗死存活患者進(jìn)行隨 訪觀察 發(fā)現(xiàn)其心率變異性 heart rate variability HRV 的晝夜節(jié)律 發(fā)生與未發(fā)生嚴(yán)重心臟事件 的患者中短期 HRV 指標(biāo)沒(méi)有明顯區(qū)別 但其晝夜節(jié)律性卻顯著不同 沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重心臟事件患者 HRV 呈 現(xiàn)出更為明顯的晝夜變化節(jié)律 對(duì)于糖尿病患者早期的自主神經(jīng)病變 HRV 本身尚屬正常時(shí) 其晝夜形變 已經(jīng)發(fā)生相位延遲 振幅減低等異常變化 因此 HRV 的晝夜節(jié)律有助于對(duì)更輕微的自主神經(jīng)病變做出診 斷 糖尿病的治療 強(qiáng)調(diào)早期治療 長(zhǎng)期治療 綜合治療和個(gè)體化治療的原則 治療的藥物包括胰島素 和口服降血糖藥物 2 降糖藥 1 胰島素 糖尿病的擇時(shí)治療是指根據(jù)糖尿病的生物節(jié)律選擇用藥 調(diào)整因疾病而致的節(jié)律紊亂 使其恢復(fù)到正常的生理節(jié)律狀態(tài) 糖尿病患者在空腹時(shí)血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性 糖耐量實(shí)驗(yàn)也呈晝 夜節(jié)律性 非糖尿病患者則無(wú)此節(jié)律 而機(jī)體對(duì)胰島素及降糖藥物的敏感性 無(wú)論對(duì)健康人或糖尿病患 者都有晝夜節(jié)律性 研究表明 機(jī)體在不同時(shí)段對(duì)胰島素的需求有其規(guī)律性 機(jī)體于上午 5 點(diǎn)到 9 點(diǎn)對(duì) 胰島素最敏感 此時(shí)注射胰島素用量小 降糖作用明顯 但是 在實(shí)際治療中 因?yàn)樘悄虿』颊叩闹绿?6 尿因子的晝夜節(jié)律在早晨有一峰值 早晨糖尿量試驗(yàn)最差 導(dǎo)致血糖及尿糖在早晨亦有一峰值 而且其 作用增強(qiáng)的程度較機(jī)體對(duì)胰島素敏感性增強(qiáng)程度更大 所以需胰島素治療的糖尿病患者早晨胰島素的用 量應(yīng)增加而不是減少 此外 糖尿病患者尿鉀排泄較多 其晝夜節(jié)律的峰值時(shí)較正常人約延遲 2h 有視 網(wǎng)膜病變的并發(fā)癥患者還要再延遲 2h 在用胰島素 控制住 血糖后 4 5 天此晝夜節(jié)律方能恢復(fù)正常 因此有人主張用胰島素 控制住 血糖后 繼續(xù)用藥觀察 以 節(jié)律正常 作為 控制住 的指標(biāo) 對(duì) 非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者白天血糖和胰島素濃度波動(dòng)水平的研究 發(fā)現(xiàn)午餐 11 00 前血糖較其他時(shí) 間點(diǎn)明顯升高 因而 上午高血糖可能是非胰島素依賴(lài)型糖尿病非胰島素治療失敗的表現(xiàn) 建議上午 10 點(diǎn)左右血糖監(jiān)測(cè)可作為修改治療方案的依據(jù) 為了降低午餐前高血糖 應(yīng)增加上午 7 點(diǎn)的降糖藥劑量 而夜間應(yīng)用要注意發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn) 無(wú)論哪一種類(lèi)型糖尿病 胰島素治療應(yīng)在一般治療和飲食治療的 基礎(chǔ)上進(jìn)行 并按患者反應(yīng)情況和治療需要作適當(dāng)調(diào)整 對(duì)非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者 可選用中效胰 島素 每天早餐前 0 5h 皮下注射 1 次 開(kāi)始劑量為 4 8U 根據(jù)尿糖和血糖測(cè)定結(jié)果 每隔數(shù)天調(diào)整胰島 素劑量 直至取得良好控制 如晚上尿糖陰性 早晨空腹血糖接近正常 而午餐前尿糖仍強(qiáng)陽(yáng)性 可用 中效與速效胰島素混合使用 一般按 70 30 如早晨空腹血糖下降不滿意 可每天注射中效胰島素兩次 早晨前的胰島素劑量約為全日量的 2 3 晚餐前用日用量的 1 3 也可將中效與速效胰島素混合使用 早 餐前大致按 2 1 晚餐前大致按 2 1 或 1 1 胰島素依賴(lài)型糖尿病患者用上述方法常未能達(dá)到滿意控制 需要強(qiáng)化胰島素治療 例如每天多次注射胰島素 有如下幾種方案可供選擇 早餐前注射中效和速效胰 島素 晚餐前注射速效胰島素 夜宵前注射中效胰島素 早 中 晚餐前注射速效胰島素 夜宵前注 射中效胰島素 早 中 晚餐前注射速效胰島素 早餐前同時(shí)注射長(zhǎng)效胰島素 或?qū)㈤L(zhǎng)效胰島素分兩 次于早 晚餐前注射 全日量不變 采用強(qiáng)化胰島素治療方案后 有時(shí)早晨空腹血糖仍然很高 其可能 的原因 夜間胰島素作用不足 黎明現(xiàn)象 即夜間血糖控制良好 也無(wú)低血糖發(fā)生 僅于黎明一 段短時(shí)間出現(xiàn)高血糖 其機(jī)制可能為皮質(zhì)醇 生長(zhǎng)激素等對(duì)抗激素分泌增多所致 Somogyi 現(xiàn)象 即夜 間多次低血糖 因在睡眠中未被察覺(jué) 繼而發(fā)生低血糖后的反應(yīng)性高血糖 夜間多次 00 00 02 00 04 00 測(cè)定血糖 有助于鑒別早晨高血糖的原因 采用強(qiáng)化胰島素治療時(shí) 低血糖癥 發(fā)生率可增加 應(yīng)注意避免 即及早識(shí)別和處理 2 歲以下幼兒 老年患者 已有晚期嚴(yán)重并發(fā)癥者不宜 采用強(qiáng)化胰島素治療 一部分胰島素依賴(lài)型糖尿病患者在應(yīng)用胰島素治療后一段時(shí)間內(nèi)病情部分或完全 緩解 胰島素劑量減少或完全緩解停用 稱(chēng)為胰島素蜜月期 但緩解是暫時(shí)的 其持續(xù)時(shí)間數(shù)周至數(shù)月 不等 一般不超過(guò) 1 年 蜜月期發(fā)生的機(jī)制未全清楚 推測(cè)可能與患者殘存胰島功能自發(fā)性恢復(fù)有關(guān) 胰島素泵 傳統(tǒng)胰島素應(yīng)用的方法為皮下注射 它存在著許多缺陷 首先 它無(wú)法模擬生理狀態(tài)下 的胰島素分泌 吸收非常不穩(wěn)定 胰島素易滯留在皮下 造成血糖波動(dòng)大且易出現(xiàn)低血糖 其次 由于 血糖未得到良好控制 仍不能完全阻止并發(fā)癥的發(fā)生 胰島素泵有 人工胰 之稱(chēng) 可彌補(bǔ)上述缺陷 胰島素泵能模擬人體生理性胰島素分泌 24h 內(nèi)連續(xù)不斷地向人體輸注微量的胰島素 模擬基礎(chǔ)胰島素分 泌 而在進(jìn)餐時(shí)可增加胰島素的釋放量 模擬進(jìn)餐后胰島素分泌 胰島素泵的這種作用方式就如同一 個(gè)正常的胰腺功能 是近幾年發(fā)展起來(lái)的糖尿病強(qiáng)化治療的最佳手段 優(yōu)點(diǎn) 模擬生理性分泌 胰島 素吸收穩(wěn)定 無(wú)皮下滯留 故血糖控制平穩(wěn)且減少低血糖的發(fā)生 3 7 天更換輸注部位免除每日注射數(shù) 次胰島素的繁雜和痛苦 分段設(shè)置夜間基礎(chǔ)率 解決夜間低血糖和黎明現(xiàn)象 提高生活質(zhì)量 在就 餐 工作 睡覺(jué) 運(yùn)動(dòng)等安排上較傳統(tǒng)治療更自由 明顯減少并發(fā)癥及其帶來(lái)的醫(yī)療費(fèi)用 胰島素泵 主要適用于胰島素依賴(lài)型糖尿病患者及口服降糖藥失敗 經(jīng)常出現(xiàn)低血糖 生活不規(guī)律 有黎明現(xiàn)象的 非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者 也適用于糖尿病合并妊娠 手術(shù) 感染 并發(fā)酮癥酸中毒 高滲性昏迷等 7 危重并發(fā)癥時(shí) 最近研究顯示對(duì)新診斷的非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者進(jìn)行短期胰島素泵治療可明顯恢復(fù) 其胰島功能 2 口服降糖藥 甲苯磺丁脲的半衰期以上午 8 點(diǎn)給藥較長(zhǎng) 服藥后 0 5h 的降血糖幅度明顯大于下 午 6 點(diǎn)給藥者 按照慣例若餐前或餐后半小時(shí)服藥 血糖濃度達(dá)到高峰 而甲苯磺丁脲的藥效尚未發(fā)生 作用 當(dāng)藥效達(dá)到峰值時(shí) 血糖濃度則已趨于最低值 這樣不僅不能有效控制血糖 而且還易發(fā)生藥源 性低血糖反應(yīng) 因此 甲苯磺丁脲最佳給藥時(shí)間是上午 8 點(diǎn)到 9 點(diǎn)與下午 2 點(diǎn)到 4 點(diǎn) 這樣可使藥量與 體內(nèi)血糖濃度變化規(guī)律相適應(yīng) 達(dá)到降血糖的最佳效果 而且不易發(fā)生低血糖反應(yīng) 口服 常用量每次 0 5g 1 2g d 一般用量為 1 5g d 最大用量 3g d 二甲雙胍服藥后 2h 血藥濃度達(dá)峰值 是目前臨床應(yīng)用較多的口服降糖藥 按照傳統(tǒng)的用藥方法 開(kāi) 始時(shí)每次 0 25g 每日 3 次 根據(jù)病情調(diào)整用量 勢(shì)必與血糖濃度晝夜節(jié)律相悖 降低藥效和不良反應(yīng) 由于胃腸道反應(yīng)大 應(yīng)與進(jìn)餐中和進(jìn)餐后服用 根據(jù)其降糖作用可持續(xù) 8h 的原理 可將服藥時(shí)間改為早 晨 6 點(diǎn)到 7 點(diǎn)和下午 2 點(diǎn)到 3 點(diǎn) 使藥量與體內(nèi)血糖濃度變化相適應(yīng) 減少用藥量和不良反應(yīng) 給藥劑 量為每次 0 25 0 5g 以后根據(jù)尿糖 或血糖 情況增減 二 感冒 1 概述 感冒是急性上呼吸道感染性疾病 約有 70 80 由病毒引起 主要有流感病毒 甲 乙 丙 副流感病毒 呼吸道合胞病毒 腺病毒 鼻病毒 ?？刹《?柯薩奇病毒 麻疹病毒 風(fēng)疹病毒 細(xì)菌 感染可直接或繼病毒感染之后發(fā)生 以溶血性鏈球菌為多見(jiàn) 其次為流感嗜血桿菌 肺炎球菌和葡萄球 菌等 偶見(jiàn)革蘭陰性桿菌 其感染的主要表現(xiàn)為鼻炎 咽喉炎或扁桃腺炎 當(dāng)有受涼 淋雨 過(guò)度疲勞 等誘發(fā)因素 使全身或呼吸道局部防御功能降低時(shí) 原已存在于上呼吸道或從外界侵入的病毒或細(xì)菌可 迅速繁殖 引起發(fā)病 尤其是老幼體弱或有慢性呼吸道疾病如鼻旁竇炎 扁桃體炎者 更易患病 鼻腔 及咽粘膜充血 水腫 上皮細(xì)胞破壞 少量單核細(xì)胞浸潤(rùn) 有漿液性及粘液性炎性滲出 繼發(fā)細(xì)菌感染 后 有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn) 大量膿性分泌物 普通感冒 common cold 俗稱(chēng) 傷風(fēng) 又稱(chēng)急性鼻炎或上呼吸道卡他 以鼻咽部卡他癥狀為主要表 現(xiàn) 成人多數(shù)為鼻病毒引起 次為副流感病毒 呼吸道合胞病毒 ?？刹《?柯薩奇病毒等 起病較急 初期有咽干 咽癢或燒灼感 發(fā)病同時(shí)或數(shù)小時(shí)后 可有噴嚏 鼻塞 流清水樣鼻涕 2 3 天后變稠 可 伴咽痛 有時(shí)由于耳咽管炎使聽(tīng)力減退 也可出現(xiàn)流淚 味覺(jué)遲鈍 呼吸不暢 聲嘶 少量咳嗽等 一 般無(wú)發(fā)熱及全身癥狀 或僅有低熱 不適 輕度畏寒和頭痛 檢查可見(jiàn)鼻腔粘膜充血 水腫 有分泌物 咽部輕度充血 如無(wú)并發(fā)癥 一般經(jīng) 5 7 天痊愈 流行性感冒 Influenza 簡(jiǎn)稱(chēng)流感 是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病 傳染性強(qiáng) 發(fā)病 率高 容易引起暴發(fā)流行或大流行 其主要通過(guò)含有病毒的飛沫進(jìn)行傳播 人與人之間的接觸或與被污 染物品的接觸也可以傳播 典型的臨床特點(diǎn)是急起高熱 顯著乏力 全身肌肉酸痛 而鼻塞 流涕和噴 嚏等上呼吸道卡他癥狀相對(duì)較輕 秋冬季節(jié)高發(fā) 本病具有自限性 但在嬰幼兒 老年人和存在心肺基 礎(chǔ)疾病的患者容易并發(fā)肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡 感冒多是由病毒引起的 目前尚無(wú)特效抗病毒藥物 所以目前治療感冒主要是對(duì)癥治療及中醫(yī)治療 以緩解癥狀 減輕患者不適為主 臨床常用于治療感冒的藥物分為三類(lèi) 即抗病毒藥 解熱鎮(zhèn)痛藥及抗 感冒中藥 2 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 是一類(lèi)具有解熱 鎮(zhèn)痛 大多數(shù)還有抗炎 抗風(fēng)濕作用的藥物 又稱(chēng)為非甾體 抗炎藥 NSAIDs 阿司匹林是此類(lèi)藥物的代表 它只能使發(fā)熱者的體溫恢復(fù)正常 對(duì)正常人的體溫?zé)o影 8 響 為避免本類(lèi)藥物對(duì)胃腸道的刺激 宜在餐后 2 小時(shí) 即半空腹時(shí) 服用 切忌空腹服用 否則可加 重藥物對(duì)胃腸道的刺激 嚴(yán)重者可致胃出血及胃穿孔 服用此類(lèi)藥物時(shí) 不要飲酒 因乙醇可加重藥物 的肝腎毒性 即使是常規(guī)劑量也可以引起肝腎功能損害 甚至誘發(fā)藥源性肝炎 阿司匹林藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是 口服