流化床技術(shù)及國(guó)內(nèi)的應(yīng)用.doc

流化床技術(shù)及國(guó)內(nèi)的應(yīng)用 從流化床在國(guó)內(nèi)制藥工業(yè)應(yīng)用的情況出發(fā)，分析了流化床在干燥、制粒、制丸、包衣方面的各自特點(diǎn)，同時(shí)也闡明了流化床技術(shù)發(fā)展方向。 流化床技術(shù)的應(yīng)用較為廣泛，其中最為廣泛的應(yīng)用技術(shù)為流化床干燥，流化床干燥又稱沸騰干燥，使顆粒等物料呈沸騰狀態(tài)，并在動(dòng)態(tài)下進(jìn)行熱交換。流化床技術(shù)因氣固兩相大面積接觸，其快速傳熱傳質(zhì)、溫度梯度小的特性而被廣泛運(yùn)用于工業(yè)生產(chǎn)。然而，制藥工業(yè)運(yùn)用流化床技術(shù)進(jìn)行粉(粒)狀物料干燥已有數(shù)十年的歷史，20世紀(jì)末，由德國(guó)、日本、瑞士引進(jìn)的流化床一步制粒機(jī)為我國(guó)固體制劑生產(chǎn)作出了革命性貢獻(xiàn)。近年來(lái)，流化床技術(shù)已溶入至干燥、制粒、藥物包衣等領(lǐng)域。1.流化床干燥機(jī)1.1間隙式流化床隨著制藥廠GMP改造工作的開(kāi)展，帶攪拌的流化床干燥機(jī)得到廣泛的運(yùn)用。其特點(diǎn)：(1)床內(nèi)設(shè)置攪拌，避免了死角及“溝流”現(xiàn)象；(2)設(shè)備結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，成本低，得以快速推廣。缺點(diǎn)：間隙式操作，批處理能力低。同時(shí)，對(duì)粉塵含量高的干燥操作，過(guò)濾器阻力損失大，不能連續(xù)操作。1.2連續(xù)式流化床干燥GMP改造促進(jìn)了間隙式攪拌流化床的運(yùn)用，但也在相當(dāng)程度上將連續(xù)式流化床帶入了誤區(qū)，將其定位在清洗死角和交叉污染上，而幾乎被遺忘。連續(xù)式流化床卻具有間隙式流化床無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn)：(1)連續(xù)進(jìn)出料，適合大規(guī)模生產(chǎn)操作，同使用多臺(tái)間隙式流化床相比，其無(wú)需移動(dòng)料車，布局面積小；(2)動(dòng)態(tài)下進(jìn)料，避免了加料引起的壓實(shí)、結(jié)塊死角。(3)易于與制粒機(jī)、振蕩篩、整粒機(jī)構(gòu)成連續(xù)生產(chǎn)線，實(shí)現(xiàn)封閉操作的物流系統(tǒng)。隨著GMP的深入，連續(xù)式設(shè)備會(huì)得以發(fā)展，但需要制藥廠、藥機(jī)工程設(shè)計(jì)人員向如下方向去深入研究：(1)濕粒加料，現(xiàn)行的壓板加料伴隨密封不嚴(yán)的現(xiàn)象，而星形加料未解決對(duì)粒的擠壓、變形甚至粘連的問(wèn)題。由此看來(lái)，開(kāi)發(fā)密閉性良好的分散加料裝置勢(shì)在必行；(2)清洗死角的問(wèn)題，傳統(tǒng)的過(guò)濾角以圓弧過(guò)度，舌形多孔板代替直孔板，不積料視窗應(yīng)得以貫徹；(3)CIP方面，在設(shè)備可擴(kuò)展分離室，流化床進(jìn)風(fēng)系統(tǒng)設(shè)置CIP清洗，避免交叉污染。2.流化床制粒機(jī)2.1頂噴式流化床制粒機(jī)頂噴式流化床制粒機(jī)是目前運(yùn)用最為廣泛的機(jī)型，由于它集粉體混合制粒干燥于一體，俗稱一步制粒機(jī)，其工藝已經(jīng)成熟。2.1.1目前頂噴式流化床制粒機(jī)的差距但與國(guó)外先進(jìn)技術(shù)相比，目前頂噴式流化床制粒機(jī)尚存很大的差距，主要表現(xiàn)在幾個(gè)方面：(1)應(yīng)用推廣的偏差。在我國(guó)誤以為“一步機(jī)”就是好，由于歐美藥廠所生產(chǎn)的品種單一，生產(chǎn)量大，品種互不交叉，這是我們無(wú)法相比的。而國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的一步制粒機(jī)僅為國(guó)外一、二種機(jī)型而已，未形成按工藝設(shè)計(jì)的非標(biāo)狀態(tài)。其主要原因是缺乏“中試”手段和對(duì)“流態(tài)化”技術(shù)未從根本上消化吸收，大部分廠商至今尚處于形狀模仿?tīng)顟B(tài)。(2)GMP概念。現(xiàn)在一提起一步制粒機(jī)的圓形結(jié)構(gòu)就符合GMP，這是藥機(jī)廠普遍宣傳的概念，從某種意義是不完善的。以德國(guó)GlattWSG120同類產(chǎn)品為例，其設(shè)備內(nèi)壁連接平整，分布板快卸清洗，升降圈氣密封，國(guó)內(nèi)大部分設(shè)備設(shè)計(jì)制作遠(yuǎn)未達(dá)到。2.1.2頂噴流化床制粒機(jī)研究方向筆者認(rèn)為，頂噴流化床制粒機(jī)應(yīng)從如下角度去與國(guó)際先進(jìn)技術(shù)接軌：(1)介質(zhì)的處理上，室外采風(fēng)帶來(lái)的濕度問(wèn)題必須考慮，中藥制劑、泡騰片等對(duì)空氣介質(zhì)相對(duì)濕度要求嚴(yán)格，進(jìn)風(fēng)必須除濕處理。(2)介質(zhì)的過(guò)濾，目前國(guó)內(nèi)大多流化床制粒機(jī)的終端過(guò)濾均安放在換熱器前，難以確保設(shè)計(jì)所需的空氣潔凈度要求，必須選用耐高溫的高效或亞高效過(guò)濾器，同時(shí)應(yīng)確保進(jìn)風(fēng)無(wú)短路，并要求加裝壓差儀監(jiān)測(cè)積塵狀態(tài)，并應(yīng)按可拆裝式密閉設(shè)計(jì)。(3)安全操作：1)靜電處理，設(shè)備過(guò)濾布袋處于高粉塵濃度區(qū)域，應(yīng)選擇嵌有導(dǎo)靜電纖維絲，并不能因清灰操作折斷。同時(shí)，各個(gè)部件應(yīng)有效的接地，絕緣零部件必須設(shè)置導(dǎo)靜電針；2)“跑粉”的攔截，設(shè)備中布袋過(guò)濾器是易損件，工作時(shí)破裂將導(dǎo)致藥品被風(fēng)機(jī)抽走，造成損失并污染環(huán)境，設(shè)置捕集裝置，一般可在主機(jī)出風(fēng)口至風(fēng)機(jī)段設(shè)置旋風(fēng)分離器或二級(jí)布袋除塵器；3)參數(shù)的可追溯性，可重演的工藝參數(shù)是cGMP的基本特點(diǎn)，流化床制粒機(jī)應(yīng)考慮：a進(jìn)風(fēng)濕度的監(jiān)測(cè)，并可記錄打??；b過(guò)濾器壓差監(jiān)測(cè)，并可記錄打印；c進(jìn)風(fēng)溫度供液的反饋；d物料溫度監(jiān)測(cè)；e布袋過(guò)濾器壓差清灰頻率的反饋。2.2連續(xù)式造粒設(shè)備德國(guó)Glatt公司的ContinuousFluid-bedAT、AG兩種機(jī)型的連續(xù)式造粒設(shè)備，均已是成熟的連續(xù)流態(tài)化設(shè)備，并廣泛運(yùn)用于生化制藥等行列。根據(jù)國(guó)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和國(guó)情，常州佳發(fā)制粒干燥設(shè)備有限公司首推的LFL機(jī)型是連續(xù)進(jìn)出料造粒機(jī)。其特點(diǎn)：(1)連續(xù)噴霧，成粒以噴涂方式長(zhǎng)大，少粘連，產(chǎn)品為球形；(2)細(xì)粉連續(xù)返料；(3)出料口設(shè)有風(fēng)選裝置，成粒率90%。3.流化床包衣機(jī)3.1頂噴流化床包衣機(jī)用頂噴流化床來(lái)進(jìn)行包衣是流態(tài)化工作者夢(mèng)寐以求的事，這是由于噴霧方式不必約束，容易放大的特點(diǎn)決定的。國(guó)內(nèi)有選用該方式，但技術(shù)均不成熟。其包衣時(shí)，耗用包材量大，成本高，膜層厚薄不均勻，粘連嚴(yán)重。筆者就頂噴包衣技術(shù)作過(guò)一定的研究工作，并成功地設(shè)計(jì)了1000kg/h頂噴包衣裝置，在用戶生產(chǎn)中得到成功運(yùn)用，其基本要求有：(1)非平衡流態(tài)化，標(biāo)準(zhǔn)流態(tài)化亦稱全混式流化，物料隨機(jī)運(yùn)動(dòng)，不宜用于精確包衣（腸溶、緩控釋）。而采用截面非等速流化，促使物料形成規(guī)則動(dòng)態(tài)，是頂噴包衣的關(guān)鍵；(2)在噴霧區(qū)形成快速運(yùn)動(dòng)，衣材霧粒以噴涂方式接觸物料而不產(chǎn)生架橋粘連；(3)霧粒在極短的行程噴射至顆粒表面而不產(chǎn)生噴霧干燥。3.2底噴流化床包衣機(jī)1959年美國(guó)Dale.Wurster博士發(fā)明底噴包衣機(jī)是流態(tài)化技術(shù)的重大突破，并得名于Wurster系統(tǒng)(如圖7所示)，與頂噴一步制粒機(jī)相比，國(guó)內(nèi)流化床包衣技術(shù)尚屬起步階段，盡管國(guó)內(nèi)亦有近十家制造廠推向市場(chǎng)，但卻忽略了包衣精確的工藝重復(fù)性和低成本要求，僅定義為“包住”是包衣所不能接受的。常州市佳發(fā)制粒干燥設(shè)備有限公司1999年首推底噴包衣機(jī)，并獲得專利授權(quán)，至今已形成150g1500kg/批的實(shí)際運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)。包衣產(chǎn)品覆蓋中藥顆粒劑薄膜掩味、防潮、西藥胃溶、腸溶、緩控釋粒丸、氨基酸類、活性酶及復(fù)合肥等，并具備膜材配制、輔料選配初步技能。Wurster系統(tǒng)所形成的“噴泉”式流態(tài)化，使物料具有可述的運(yùn)行軌跡，霧粒接觸每個(gè)粒子機(jī)會(huì)均等，同時(shí)粒子表面任一部位亦保證有均等機(jī)會(huì)與霧粒相遇，所以，物料包衣均勻、衣膜厚度均、包衣增重比低，是目前最為理想的包衣工藝。噴泉流是由正對(duì)較大開(kāi)孔率的導(dǎo)向筒來(lái)形成，但其同時(shí)也約束了霧化，單噴嘴工業(yè)化放大受到限制，目前要將其放大尚需從以下角度去深入研究：(1)多噴泉流，在同一塊分布板上設(shè)置多個(gè)噴泉，并確保其“包衣柱”一致性；(2)進(jìn)風(fēng)均布，流化床空氣分布板截面風(fēng)速嚴(yán)格一致，克服紊流所造成的分布不均；(3)安全問(wèn)題，高分子聚合物包衣材料多選用有機(jī)溶媒作為介質(zhì)，操作不安全，設(shè)備防爆是一個(gè)不容忽視的課題；(4)低成本，薄膜化、低增重比是評(píng)價(jià)包衣設(shè)備的主要指標(biāo)，同時(shí)，由于有機(jī)溶劑的使用也大大增加了操作費(fèi)用，設(shè)計(jì)尾氣溶劑的回收亦是科技工作者所應(yīng)面對(duì)的課題。3.3側(cè)噴流化床包衣機(jī)側(cè)噴流化床包衣機(jī)是將流化床的分布板演變?yōu)橐粋€(gè)旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)盤(如圖8所示)，并與床體形成一狹小的環(huán)隙，熱風(fēng)由此通過(guò)。物料在轉(zhuǎn)盤上由于受離心力、自身重力和熱空氣的重力作用形成環(huán)周的螺旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，從而實(shí)現(xiàn)可述的流化狀態(tài)，因而，側(cè)噴流化床是一種良好的精確包衣設(shè)備。較Wurster系統(tǒng)而言，側(cè)噴流化床的運(yùn)用受到相當(dāng)?shù)木窒蓿蛉缦拢?1)物料物料高度密集區(qū)，對(duì)微粒包衣時(shí)會(huì)伴隨粘連；(2)通過(guò)狹縫的熱風(fēng)量少，因而，噴霧速度較慢，包衣時(shí)間較長(zhǎng)；(3)因旋轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)的原因，工業(yè)化放大困難；盡管有以上問(wèn)題，但側(cè)噴流化床它卻以如下原因表現(xiàn)出其優(yōu)越之處：(1)對(duì)高劑量藥物包衣可采用撒粉放大方式，快速；(2)擴(kuò)大機(jī)型，只需在床體上增加噴嘴的設(shè)置，十分便捷。4.流化床制丸4.1底噴流化床制丸底噴制丸流化床表現(xiàn)與Wurster相似，但其設(shè)計(jì)機(jī)理主要依據(jù)噴動(dòng)流態(tài)化模型。其特點(diǎn)：(1)物料形成快速運(yùn)動(dòng)，噴涂時(shí)不易產(chǎn)生粘連；(2)噴霧不必加于約束，噴液速度快；(3)大風(fēng)量對(duì)流干燥對(duì)高劑量藥物并要求以溶液