A型胰島素抵抗綜合征與受體.docx

【關(guān)鍵詞】：胰島素受體 變異 胰島素抵抗【摘要】：A型胰島素抵抗綜合征是一種由于基因突變導(dǎo)致細(xì)胞膜上的胰島素受體變異導(dǎo)致極度胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。此病患者多為女性，呈嚴(yán)重高血糖及高胰島素血癥。多數(shù)患者合并黑色棘皮及多毛癥，女性可伴有閉經(jīng)、陰帝及陰唇肥大、多囊卵巢等。胰島素作為人體內(nèi)重要的合成激素，其作用涵蓋了包括代謝、生長發(fā)育、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等方面，甚至對記憶等均有作用。其生物學(xué)效應(yīng)經(jīng)過胰島素的合成、分泌、與受體的結(jié)合等一系列過程發(fā)揮作 用。該途徑的任意一個環(huán)節(jié)異?；蛉毕菘赡軐?dǎo)致胰島素生理正常功能的破壞，引發(fā)一系列相關(guān)的生理異常甚至疾病狀態(tài)。極度胰島素抵抗 產(chǎn)生的重要原因之一就是胰島素受體基因缺陷。A型胰島素抵抗綜 合征 ( typeAinsulinresistancesyndrome ，TAIRS ) 就是由于胰島素受體突變或受體后異常導(dǎo)致的一種極度胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，繼而引發(fā)一系列生理和病理異常最終產(chǎn)生疾病，主要表現(xiàn)為高雄激素血癥、嚴(yán)重胰島素抵抗和黑棘皮樣變。胰島素受體屬于酪氨酸蛋白激酶型受體大家族成員，幾乎分布在體內(nèi)所有細(xì)胞的細(xì)胞膜上。胰島素受體基因位于19號染色體短臂遠(yuǎn)端p13.3p13.2區(qū)帶，全長120000以上包括基因區(qū)和側(cè)區(qū)?；騾^(qū)由22個外顯子和21個內(nèi)含子組成。胰島素受體的突變型有8種，它們分別分布在亞基、亞基及受體前體的加工過程。胰島素受體基因的突變可能影響胰島素受體結(jié)構(gòu)和功能的許多環(huán)節(jié)， 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有意義的已有60余種自然突變的胰島素受體基因突 變。Taylor等曾將胰島素受體突變分為5類：受體合成受損;受體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜障礙;受體對胰島素的親和力下降;受體膜內(nèi)部分酪氨酸激酶 活性降低以及胰島素受體降解加速。臨床表現(xiàn)1976年Kahn等對6例嚴(yán)重胰島素抵抗伴有黑棘皮樣變的婦女以及以 往對于類似表現(xiàn)的患者根據(jù)發(fā)病特點、胰島素和胰島素受體結(jié)合情 況將嚴(yán)重胰島素抵抗分為A和B2種類型。其中A型即為胰島素受體基因缺陷所致。TAIRS臨床較為罕見，現(xiàn)報道約數(shù)十例。而國內(nèi)僅龐璨等報道1例?；颊叨酁榍嗌倌昱?，男性少見報道，年齡8 30歲。Ozawa等報道1例34歲男性患者。臨床上常用TAIRS來描述高雄激素血癥、嚴(yán)重胰島素抵抗和黑棘皮樣變?nèi)?lián)癥。嚴(yán)重胰島素抵抗多表現(xiàn)為早期血糖正常， 晚期可繼發(fā)糖尿病，然而少數(shù)甚至表現(xiàn)出低血糖。通?；颊呒炔环逝忠矡o脂肪萎縮，有嚴(yán)重的胰島素抵抗、黑棘皮樣變和高雄激素血癥，常有卵巢功能低下和多囊卵巢，伴有原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)多毛和不同程度的男性化特征。少數(shù)TAIRS患者由于突變基因的不同偶爾會合并其他少見表現(xiàn)如癲癇和第5掌骨短小等。診斷 首先， 對具有高雄激素血癥、嚴(yán)重胰島素抵抗和黑棘皮樣變典型臨 床表現(xiàn)的青少年女性患者，無肥胖或脂肪萎縮，伴或不伴糖尿病及 多囊卵巢，可初步診斷TAIRS。血清學(xué)檢查要排除胰島素受體抗體和其他自身免疫異常; 糖尿病患者普通胰島素和口服降糖藥治療無效。其 次，進(jìn)行基因突變篩查，明確胰島素受體基因序列是否存在純合或雜 合突變。常用有PCR擴(kuò)增直接測序、PCR - SSCP(聚合酶鏈反應(yīng)-單鏈構(gòu)型多態(tài)性技術(shù))或cDNA探針雜交等方法。最后，確定突變基因后，進(jìn)行胰島素受體功能的測定。目前多是使用患者的白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或經(jīng)Epstein-Barr病毒轉(zhuǎn)化的淋巴細(xì)胞，必要時可進(jìn)行轉(zhuǎn)染。由于基因測序的繁瑣和困難， Semple等提出用脂聯(lián)素水平對相關(guān)胰島素受體突 變患者進(jìn)行篩選，有望快速檢測出變異基因。同其他胰島素受體突變所致胰島素抵抗綜合征相似，目前TAIRS仍無較為有效的治療方法。二甲雙胍、磺脲類和胰島素增敏劑均有使用， 大劑量外源性胰島素注射仍被用于控制血糖。Yoshiyuki等使用吡格 列酮治療1例15歲TAIRS患者，血清睪酮明顯下降并且月經(jīng)恢復(fù)。Riq ue等使用二甲雙胍治療1例13歲患者，5個月和10個月后血清雄激素和胰島素水平均顯著下降，并伴有乳房發(fā)育和月經(jīng)初潮。新近，一類被稱為合成限速酶釩化合物的口服藥物具有激活胰島素受體底物 - 1和糖原合成酶激酶 -3的作用，且作用不依賴于胰島素受體的磷酸化，該類藥物在動物試驗上已顯示良好的降糖作用，這可能為將來嚴(yán)重胰島素