氯霉素的研究發(fā)展課程.docx

氯霉素的研究發(fā)展 氯霉素的簡介氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素。 化學(xué)中文名稱：D-蘇式-(-)-N-(羥基甲基)-羥基-對硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺 命名：（1R,2S）-N-(羥基甲基)-羥基-對硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺 化學(xué)英文名稱：2,2-Dichloro-N-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethylacetamide1 氯霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有對硝基苯基、丙二醇與二氯乙酰胺三個部分，分子中還含有氯。其抗菌活性主要與丙二醇有關(guān)。 性狀白色針狀或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。在干燥時穩(wěn)定，在弱酸性和中性溶液中較安定，煮沸也不見分解，遇堿類易失效。 生化作用氯霉素類抗生素可作用于細(xì)菌核糖核蛋白體的50S亞基，而阻撓蛋白質(zhì)的合成，屬抑菌性廣譜抗生素。 細(xì)菌細(xì)胞的70S核糖體是合成蛋白質(zhì)的主要細(xì)胞成分，它包括50S和30S兩個亞基。氯霉素通過可逆地與 50S亞基結(jié)合,阻斷轉(zhuǎn)肽酰酶的作用，干擾帶有氨基酸的胺基酰-tRNA終端與50S亞基結(jié)合，從而使新肽鏈的形成受阻，抑制蛋白質(zhì)合成。由于氯霉素還可與人體線粒體的70S結(jié)合,因而也可抑制人體線粒體的蛋白合成，對人體產(chǎn)生毒性。因為氯霉素對70S核糖體的結(jié)合是可逆的，故被認(rèn)為是抑菌性抗生素，但在高藥物濃度時對某些細(xì)菌亦可產(chǎn)生殺菌作用，對流感桿菌甚至在較低濃度時即可產(chǎn)生殺菌作用。 氯霉素對革蘭陽性、陰性細(xì)菌均有抑制作用，且對后者的作用較強(qiáng)。其中對傷寒桿菌、流感桿菌、副流感桿菌和百日咳桿菌的作用比其他抗生素強(qiáng)，對立克次體感染如斑疹傷寒也有效，但對革蘭陽性球菌的作用不及青霉素和四環(huán)素?？咕饔脵C(jī)制是與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，從而抑制蛋白質(zhì)合成。 各種細(xì)菌都能對氯霉素發(fā)生耐藥性，其中以大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌等較為多見，傷寒桿菌及葡萄球菌較少見。細(xì)菌對氯霉素產(chǎn)生耐藥性比較慢，可能是通過基因的逐步突變而產(chǎn)生的，但可自動消失。細(xì)菌也可以通過R因子的轉(zhuǎn)移而獲得耐藥性，獲得R因子的細(xì)菌能產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶（acetyltransferase）使氯霉素滅活。 作用機(jī)制氯霉素自腸道上部吸收，一次口服1.0g后2小時左右血中藥物濃度可達(dá)到峰值（約1013mg/L）。血漿 t1/2平均為2.5小時，68小時后仍然維持有效血藥濃度。氯霉素廣泛分布于各組織和體液中，腦脊液中的濃度較其他抗生素為高。氯霉素的溶解和吸收均與制劑的顆粒大小及晶型有關(guān)。肌內(nèi)注射吸收較慢，血濃度較低，僅為口服同劑量的50%70%，但維持時間較長。注射用氯霉素為琥珀酸鈉鹽，水中溶解度大，在組織內(nèi)水解產(chǎn)生氯霉素。 氯霉素在體內(nèi)代謝大部分是與葡萄糖醛酸相結(jié)合，其原形藥及代謝物迅速經(jīng)尿排出，口服量5%15%的有效原形藥經(jīng)腎小球過濾而排入尿中，并能達(dá)到有效抗菌濃度，可用于治療泌尿系統(tǒng)感染。腎功能不良者使用時應(yīng)減量。 編輯本段藥理性能為廣譜抑菌劑。通過脂溶性可彌散進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，主要作用于細(xì)菌70s核糖體的50s亞基，抑制轉(zhuǎn)肽 酶，使肽鏈的增長受阻，抑制了肽鏈的形成，從而阻止蛋白質(zhì)的合成。高濃度時或?qū)Ρ酒犯叨让舾械募?xì)菌也呈殺菌作用。 氯霉素一般對革蘭氏陰性菌作用較革蘭氏陽性菌強(qiáng)。敏感菌有腸桿菌科細(xì)菌（如大腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、克雷伯氏菌、沙門氏菌等）及炭疽桿菌、肺炎球菌、鏈球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原體、鉤端螺旋體、立克次體也對本品敏感。本品對厭氧菌如破傷風(fēng)梭菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、放線菌及乳酸桿菌、梭桿菌等也有相當(dāng)作用。但對綠膿桿菌、結(jié)核桿菌、病毒、真菌等均無效。 細(xì)菌對氯霉素有發(fā)展緩慢的耐藥性，主要產(chǎn)生乙酰轉(zhuǎn)移酶。通過質(zhì)粒傳遞而獲得。某些細(xì)菌的一些菌株（綠膿桿菌、變形桿菌、克雷伯菌等）也因改變了細(xì)菌胞壁通透性,使氯霉素不能進(jìn)入菌體而耐藥。 編輯本段臨床應(yīng)用氯霉素曾廣泛用于治療各種敏感菌感染，后因?qū)υ煅到y(tǒng)有嚴(yán)重不良反應(yīng)，故對其臨床應(yīng)用現(xiàn)已做出嚴(yán) 格控制?？捎糜谟刑匦ё饔玫膫?、副傷寒和立克次體病等及敏感菌所致的嚴(yán)重感染。氯霉素在腦脊液中濃度較高，也常用于治療其他藥物療效較差的腦膜炎患者。必要時可用靜脈滴注給藥。由于氯霉素可引起嚴(yán)重的毒副作用，故臨床僅用于敏感傷寒菌株引起的傷寒感染、流感桿菌感染、重癥脆弱擬桿菌感染、腦膿腫、肺炎鏈球菌或腦膜炎球菌性腦膜炎同時對青霉素過敏的患者。應(yīng)用時療程避免過長，既往有藥物引起血液學(xué)異常病史的病人應(yīng)禁用。所有應(yīng)用氯霉素治療的病人在開始治療時必須檢查白細(xì)胞、網(wǎng)織細(xì)胞與血小板，并每34天復(fù)查一次，若出現(xiàn)白細(xì)胞減少應(yīng)立即停藥。嬰幼兒應(yīng)用氯霉素應(yīng)十分謹(jǐn)慎，除非無其他藥物替代而必須使用時方考慮，有條件時可進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。 甲砜霉素與氯霉素是同一類抗生素，僅是氯霉素苯環(huán)上的硝基為一甲砜基所取代，其抗菌譜與氯霉素相似。甲砜霉素主要從腎臟排泄,尿中活性濃度較氯霉素高,故腎功能不良時需減小劑量。雖然也有血液系統(tǒng)毒性，但均為可逆性變化，不出現(xiàn)再生障礙性貧血。有的國家認(rèn)為其療效優(yōu)于氯霉素，但中國認(rèn)為療效并不優(yōu)于氯霉素。 不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)是抑制骨髓造血機(jī)能。癥狀有二：一為可逆的各類血細(xì)胞減少，其中粒細(xì)胞首先下降，這一反應(yīng)與劑量和療程有關(guān)。一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)及時停藥，可以恢復(fù)；二是不可逆的再生障礙性貧血，雖然少見，但死亡率高。此反應(yīng)屬于變態(tài)反應(yīng)與劑量療程無直接關(guān)系?？赡芘c氯霉素抑制骨髓造血細(xì)胞內(nèi)線粒體中的與細(xì)菌相同的70S核蛋白體有關(guān)。為了防止造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，應(yīng)避免濫用，應(yīng)用時應(yīng)勤查血象，氯霉素也可產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)和二重感染。此外，少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹及血管神經(jīng)性水腫等過敏反應(yīng)，但都比較輕微。新生兒與早產(chǎn)兒劑量過大可發(fā)生循環(huán)衰竭（灰嬰綜合征），這是由于他們的肝發(fā)育不全，排泄能力差，使氯霉素的代謝、解毒過程受限制，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積。因此，早產(chǎn)兒及出生兩周以下新生兒應(yīng)避免使用。 注意事項 包括有氯霉素、甲砜霉素及無味氯霉素等。氯霉素為廣譜抗生素，由于其對血液系統(tǒng)的毒性較大，故已較少用。外用其滴眼劑防治眼部感染。注意：主要不良反應(yīng)有粒細(xì)胞及血小板減少、再生障礙性貧血等。久用可致視神經(jīng)炎 、共濟(jì)失調(diào)及二重感染等。有時有消化道反應(yīng)。新生兒可致灰嬰綜合癥，故禁用。精神病人可致嚴(yán)重反應(yīng)，故禁用。肌注易致嚴(yán)重反應(yīng)。甲砜霉素抗菌譜與氯霉素相似，且不會出現(xiàn)再生障礙性貧血。但是腎功能不良時需減小劑量。兒童可服用無味氯霉素。 編輯本段藥物相互作用配伍注意：本品注射劑，遇強(qiáng)堿性及強(qiáng)酸性溶液，易被破壞失效。 （1）大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素類抗生素的抗菌作用機(jī)理與氯霉素相似，可替代或阻止氯霉素與細(xì)菌核糖體的50s亞基相結(jié)合，故兩者同用可發(fā)生拮抗而不宜聯(lián)合應(yīng)用。 （2）氯霉素是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抑菌劑，對青霉素類殺菌劑的殺菌效果有干擾作用。應(yīng)避免兩類藥物同用。 （3）氯霉素能拮抗維生素B6,使機(jī)體對B6的需要量增加，亦能拮抗維生素B12的造血作用。 （4）氯霉素對肝臟微粒體的藥物代謝酶有抑制作用，能影響其他藥物的藥效，如顯著延長動物的戊巴比妥鈉麻醉時間等。 （5）本品與某些抑制骨髓的藥物如秋水仙堿、保泰松和青霉胺等同用，可增加毒性。制備 從氯霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)看，它的基本骨架是苯基丙烷，功能基除苯環(huán)上的硝基外，C1及c3上各有一個經(jīng)基，c2上有一個二氯乙酰胺基?；竟羌艿臉?gòu)成可以有多種組合方式，但綜合各方面因素考慮主要有下面兩種： 具有苯甲基結(jié)構(gòu)的起始原料，可以是苯甲醛或?qū)ο趸郊兹?；而具有苯乙基結(jié)構(gòu)的，則可以是苯乙酮，對硝基苯乙酮，苯乙烯，對硝基苯乙烯等化合物。因為氯霉素 (1)有兩個手性碳原于，若合成方法不當(dāng)，可能產(chǎn)生等量的4個立體異構(gòu)體。因此，從上述原料出發(fā)增加2個或1個碳原子構(gòu)成基本骨架和引入所需官能團(tuán)時，都必須考慮立體構(gòu)型問題。首先要選擇合適的方法，使產(chǎn)物為所需的一對蘇型異構(gòu)體，然后對消旋體的拆分順序和拆分方法進(jìn)行研究。采用不對稱合成的方法立體定向地合成所需的單一光學(xué)異構(gòu)體是今后研究的方向。 要解決氯霉素(1)立體構(gòu)型問題，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)： (1)采用剛性結(jié)構(gòu)的原料或中間體 具有指定空間構(gòu)型的剛體結(jié)構(gòu)化合物進(jìn)行反應(yīng)時，不易產(chǎn)生差向異構(gòu)體。如使用反式溴代苯乙烯或反式桂皮醇為原料合成氯霉素時，產(chǎn)物為符合要求的蘇型。 (2)利用空間位阻效應(yīng) 如甘氨酸勺1分子對硝基苯甲醛反應(yīng)生成Schiff堿，后者再進(jìn)行反應(yīng)時，由于立體位阻的影響，產(chǎn)物主要是蘇型異構(gòu)體。 (3)使用具有立體選擇性的試劑 應(yīng)用異丙醇鋁為還原劑使氯霉素中間體碳基還原時，生成物中蘇型異構(gòu)體占優(yōu)勢；用鈉硼氫還原時，則無立體選擇性。 下面分別按照上述2種基本骨架的組合方式，討論氯霉素(1)的合成路線。2.1以對硝基苯甲醛為起始原料的臺成路線2.1.1對硝基苯甲醛與甘氨酸為起始原料的合成路線 (1)對硝基苯甲醛與甘氨酸縮合的產(chǎn)物不僅具備了氯霉素的苯甲基結(jié)構(gòu)基本骨架，苯環(huán)上的硝基，C1上的經(jīng)基，C2上的氨基也都具備。至于C3上的經(jīng)基，過羧酸酯的還原得到。合成路線如下：這條路線的特點(diǎn)是在第一步兩個分子的對硝基苯甲醛與甘氨酸縮合時，不僅形成了基本骨架，同時引入了C1與C2上所需的經(jīng)基和氨基，而且利用一分子對硝基苯甲醛與氨基生成Schiff堿(145)的空間位阻效應(yīng)，使另一分子對硝基苯甲醛的碳基與縮合物的次甲基進(jìn)行加成時形成的2個手性中心幾乎全是蘇型結(jié)構(gòu)，經(jīng)D酒石酸拆分得到單一異構(gòu)體。這條路線的優(yōu)點(diǎn)是合成步驟少，所需物料品種與設(shè)備少。我國曾經(jīng)用過此法生產(chǎn)，由于合成方法中存在的實際問題，現(xiàn)在已經(jīng)不再使用該方法。此法的缺點(diǎn)是縮合時消耗過量的對硝基苯甲醛，若減少用量，則得到的產(chǎn)物全是不需要的赤型對映體，另外需要解決還原劑鈣硼氫等原料的來源問題。 (2)對硝基苯甲醛與己醛縮合經(jīng)對硝基肉桂醇的合成路線 對硝基苯甲醛與乙醛進(jìn)行經(jīng)羥醛縮合得到對硝基肉桂醛后，采用還原劑將醛還原成醇然后從反式對硝基肉桂醇(146)出發(fā)經(jīng)加成、環(huán)氧化、L酒石酸銨拆分等步驟而得氯霉素(1)。 本路線的特點(diǎn)是使用符合立體構(gòu)型要求的反式對硝基肉桂醇為中間體，經(jīng)溴水加成一次引入2個功能基(147)，而且最終產(chǎn)物為符合要求的蘇型。這條路線的合成步驟不多，各步收率不低，是一條有發(fā)展前途的合成路線。2.1.2以苯甲醛為起始原料的合成路線苯甲醛與乙醛反應(yīng)后再經(jīng)還原得到肉桂醇(148)，然后經(jīng)下列過程制得氯霉（141)。這條路線的特點(diǎn)是最后引入硝基這是由于縮酮化物分子中酮基空間掩蔽效應(yīng)的影響使硝基利于進(jìn)入對位。這條路線的優(yōu)點(diǎn)是起始原料廉價易得，各步反應(yīng)收率較高，技術(shù)條件要求不高。缺點(diǎn)是合成步驟較多，產(chǎn)生大量的中間體和副產(chǎn)物如無妥善的綜合利用途徑，必將增加生產(chǎn)負(fù)擔(dān)和巨大的環(huán)境污染，對操作者和生產(chǎn)廠家而言，無法回避的就是解決勞動保護(hù)和“三廢”治理的問題。2.2以乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮的合成路線2.2.1以乙苯為原料的合成路線 本法的缺點(diǎn)是工藝過程復(fù)雜，原料品種種類較多，而且鄰位體的綜合利用仍較困難。故與上述路線相比并沒有顯示多少優(yōu)越性。 2.2.2以苯乙烯為起始原料的合成路線 （1）從苯乙烯出發(fā)經(jīng)-羥基對硝基苯乙胺的合成路線 在氫氧化鈉的甲醇溶液中，苯乙烯與氯氣反應(yīng)生成氯代甲醚化物(1418)，經(jīng)硝化反應(yīng)后，用氨處理得到。-羥基對硝基苯乙胺(1419)，再經(jīng)?；?、氧化反應(yīng)，得到乙酰胺基對硝基苯乙酮(1413)，以后備步與對硝基苯乙酮路線相同。這條合成路線的優(yōu)點(diǎn)是原料苯乙烯價廉易得，合成路線較簡單且各步收率較高。若硝化反應(yīng)采用連續(xù)化工藝，則收串高、耗酸少、生產(chǎn)過程安全。缺點(diǎn)是胺化一步收率不夠理想。 （2）從苯乙烯出發(fā)制成鹵代苯乙烯經(jīng)Prins反應(yīng)的合成路線烯烴與醛(通常是甲醛)在酸的催化下生成1，3丙二醇及其衍生物的反應(yīng)，稱為Prins反應(yīng)，反應(yīng)的結(jié)果不僅在碳鏈上增加一個碳原于，而且在C1及C3上各引入一個羧基。其步驟如下： 綜上氯霉素的合成中間體甚多可根據(jù)多方面的因素考慮選擇合適的路線。2.3對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程2.3.1對硝基乙苯的制備2.3.1.1工藝原理 在生產(chǎn)上，乙苯的硝化采用濃硫酸與硝酸配成的混酸做硝化劑。在硝化過程中，當(dāng)局部的酸濃度偏低月有過星的水存在時則硝基化合物生成后即刻能轉(zhuǎn)變?yōu)槠洚悩?gòu)體亞硝酸酪，后者在反應(yīng)溫度升高時遇水分解成酚類。在乙苯硝化制備對硝基乙苯的過程中，還生成二硝基乙苯酚，后者在高溫下能迅速分解，如不事先除去，在蒸餾硝基乙苯的末期就會發(fā)生爆炸事故。由于二硝基乙苯酚的鹽在水中的溶解度不大，故在生產(chǎn)過程中必須注意保證把它全部洗去。二硝基乙苯酚為檸檬黃色，其鈉鹽為桶黃色，可根據(jù)產(chǎn)物顏色的變化來確定是否完全洗凈除去。2.3.1.2工藝過程在裝有推進(jìn)式攪拌的不銹鋼混酸罐內(nèi)，先加入92以上的硫酸，在攪拌及冷卻下，以細(xì)流加人水，控制溫度在4045之間。加畢，降溫至35，繼續(xù)加入96的硝酸，溫度不超過40。加畢，冷至20。取樣化驗，要求配制的混酸中，硝酸含量約32，硫酸含量約56。在安全問題上，需特別注意以下幾點(diǎn)：濃硝酸是強(qiáng)氧化劑，遇有纖維、木塊等立即將其氧化，氧化產(chǎn)生的熱量使硝酸激烈分解引起爆炸。濃硫酸、濃硝酸均有強(qiáng)腐蝕性，應(yīng)注意防護(hù)。在配制混酸以及進(jìn)行硝化反應(yīng)時，因有大量稀釋熱或反應(yīng)熱放出，故中途不得停止攪拌及冷卻。如發(fā)生停電事故，應(yīng)立即停止加酸。精餾完畢，不得在高溫下解除真空放人空氣，以免熱的殘渣(含多硝基化合物)氧化爆炸。5.3.1.3反應(yīng)條件及影響因素(1)溫度對反應(yīng)的影響 作為一般規(guī)律，溫度升高，反應(yīng)速度加快，這對反應(yīng)是有利的。但在乙苯硝化反應(yīng)中，若溫度過高會升成大量副產(chǎn)物，嚴(yán)重時有發(fā)生爆炸的可能性。乙苯的硝化為激烈的放熱反應(yīng)，溫度控制不當(dāng)，會產(chǎn)生二硝基化合物，并有利于酚類的生成c所以在硝化過程中，要有良好的攪拌和冷卻，及時把反應(yīng)熱除去，以控制一定的溫度使反應(yīng)正常進(jìn)行。(2)配料比對反應(yīng)的影響 為避免產(chǎn)牛二硝基乙苯，硝酸的用量不能過多，可接近理論量(乙苯與硝酸的摩爾比為1：1.05)。硫酸的脫水值(DVS值)也不能過高(控制在256，此值比苯的硝化的DVS值大，但比甲苯硝化的DVS值小)。(3)乙苯質(zhì)量對反應(yīng)的影響 應(yīng)嚴(yán)格控制乙苯質(zhì)量，乙苯的含量應(yīng)高于95，其外觀、水分等各項指標(biāo)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。乙苯中若水分過多，色澤不傳，則使硝化反府速度變慢，而且產(chǎn)品中對位體含量降低，致使硝化收率下降。2.3.2對硝基苯乙酮的制備2.3.2.1工藝原理由于次甲基比甲基易被氧化，因此對硝其乙苯分子中乙基在較緩和的條件下氧化時，次甲基轉(zhuǎn)變?yōu)樘蓟蓪ο趸揭彝?1410)；但是在激烈的條件下進(jìn)行氧化，則生成對硝基苯甲酸。這兩個反應(yīng)并不是截然分開的，在對硝基乙苯氧化過程中，注意控制反應(yīng)條件，盡力減少對硝基苯甲酸的生成。2.3.2.2工藝過程將對硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸鉆及乙酸錳催化劑(內(nèi)含載體碳酸鈣如)，其量各為對硝基乙苯重量的十萬分之五。從塔底往塔內(nèi)通進(jìn)壓縮空氣，使塔內(nèi)壓力達(dá)0.49MPa，并調(diào)節(jié)尾氣壓力使達(dá)29KPa左右。逐漸升溫至150以激發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)開始后，隨即發(fā)生連鎖反應(yīng)并放熱。這時適當(dāng)?shù)刈⒎磻?yīng)塔夾層通水使反應(yīng)溫度平穩(wěn)下降，維持在135進(jìn)行反應(yīng)。收集反應(yīng)生成的水，并根據(jù)汽水分離器分出的冷凝水量判斷反應(yīng)進(jìn)行的程度。當(dāng)反應(yīng)生成熱量逐漸減少，生成水的數(shù)量和速度降到一定程度時停止反應(yīng)，稍冷，將物料放出。反應(yīng)物中含對硝基苯乙酮(1410)、對硝基苯甲酸、未反應(yīng)的對硝基乙苯、微量過氧化物以及其他副產(chǎn)物等。在對硝基苯乙酮(1410)未析出之前，根據(jù)反應(yīng)物的含酸量加入碳酸鈉溶液，使對硝基苯甲酸轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽。然后充分冷卻，使對硝基苯乙困 (1410)盡量析出。過濾，洗去對硝基苯甲酸鈉鹽后，干燥，便得對硝基苯乙酮(1410)。對硝基苯甲酸的鈉鹽溶液經(jīng)酸化處理后，可得副產(chǎn)物對硝基苯甲酸。 分出對硝基苯乙酮后所得的油狀液體仍含有未反應(yīng)的對硝基乙苯。用亞硫酸氫鈉溶液分解除去過氧化物后，進(jìn)行減壓蒸餾，回收的對硝基乙苯可再用于氧化反應(yīng)。2.3.2.3反應(yīng)條件與影響因素 (1)催化劑的作用 大多數(shù)變價金屬的鹽類及其氧化物均有催化作用。它們既能促進(jìn)游離基的生成，從而加速對硝基乙苯過氧化物的生成速度；又能促進(jìn)其的分解，得到所需的產(chǎn)物。銅鹽和鐵鹽對過氧化物的分解作用過于猛烈以至?xí)魅踹B鎖反應(yīng)，故不宜采用，且反應(yīng)中應(yīng)注意防止微量鐵的混入。乙酸錳的催化作用較為緩和，氧化收率有明顯提高，同時用碳酸鈣作它的載體，可保護(hù)過氧化物不致分解過速，從而使反應(yīng)乎穩(wěn)地持續(xù)下去。 催化劑乙酸錳的應(yīng)用，使對硝基苯乙酮的生產(chǎn)有了很大改觀。但是，隨著生產(chǎn)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)乙酸錳也不是十分理想的催化劑。主要問題是收率不夠高，反應(yīng)周期長。目前已找到更好的催化劑硬脂酸鉆。在采用硬脂酸鉆催化時，其最突出的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)溫度比用乙酸錳催化低10，因而有利于安全生產(chǎn)。此外反應(yīng)時間比以前減少一半以上，縮短了反應(yīng)周期；收率有所提高，而且催化劑的用量僅為以前的l15在改用空氣氧化法后，則采用硬脂酸鉆與乙酸錳碳酸鈣的混合催化劑。 (2)反應(yīng)溫度 對硝基乙苯的催化氧化反應(yīng)是強(qiáng)烈的放熱反應(yīng)，只要開始供給一定的熱就能激發(fā)連鎖反應(yīng)的進(jìn)行，此時若不能及時地將產(chǎn)生的熱量移去，則產(chǎn)生的游離基越來越多，溫度急劇上升，就會發(fā)生爆炸事故。但如果冷卻過度，又會造成連鎖反應(yīng)中斷，使反應(yīng)過早停止。因此，當(dāng)反應(yīng)激發(fā)后，必須適當(dāng)降低反應(yīng)溫度，使反應(yīng)維持在既不過分激烈而又能均勻出水的程度。 (3)反應(yīng)壓力 用空氣作氧化劑較用氧氣安全，所以生產(chǎn)上采用空氣氧化法。根據(jù)反應(yīng)方程式可以看出加壓對反應(yīng)應(yīng)該有利。實際情況也是如此。當(dāng)用空氣常壓氧化時，氧的濃度很低，反應(yīng)進(jìn)行的很慢，生產(chǎn)周期長。增大空氣壓力，提高了反應(yīng)液中對硝基苯乙酮的含量，加快了反應(yīng)速度，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。但反應(yīng)壓力超過o49MPa時，對硝基苯乙酮的含量增加不顯著，故生產(chǎn)上采用o49MPa壓力的空氣氧化方法。 (4)對硝基乙苯質(zhì)量對氧化反應(yīng)的影響如果使用質(zhì)量不好的對硝基乙苯進(jìn)行氧化，會使對硝基苯乙酮，所以要嚴(yán)格控制對硝基乙苯的質(zhì)量，對不符合質(zhì)量標(biāo)難的，應(yīng)返工處理。 2.4對硝基-乙酰胺基-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程2.4.1對硝基-乙酰胺基-羥基苯丙酮的制備 對硝基苯乙酮與溴作用生成對硝基-乙酰胺基-羥基苯丙酮的反應(yīng)是離子型反應(yīng)。溴對對硝基苯乙酮烯醇式的雙鍵進(jìn)行加成，再脫去lmol溴化氫而得到所需產(chǎn)物。由于此反應(yīng)是在烯醇化的形式下進(jìn)行的，所以需要酮式結(jié)構(gòu)不斷地向烯醇型結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，溴化反應(yīng)的速度取決于烯醇化的速度。溴代反應(yīng)產(chǎn)生的溴化氫是烯醇化的催化劑。但由于開始反應(yīng)時其量尚少，只有經(jīng)過一段時間產(chǎn)生了足夠的溴化氫后，反應(yīng)才能以穩(wěn)定的速度進(jìn)行。 若局部溴過多，則能產(chǎn)生二溴化物，它不能與六次甲基四胺成鹽。故在下一步成鹽反應(yīng)后二演化物仍留于溶劑氯苯中。在生產(chǎn)上可反復(fù)套用溶劑氯苯。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)二溴化物在溴化氫的催化下能與對硝基苯乙酮進(jìn)行反應(yīng)，生成2mol對硝基-溴代苯丙酮。這里生成的溴又可參加到對硝基苯乙酮的溴代反應(yīng)中去。因為溴化氫是這個反應(yīng)的催化劑，在溴代反應(yīng)期間，應(yīng)保證反應(yīng)物中有一定濃度的溴化氫。 2工藝過程 將對硝基苯乙酮及氯苯(含水量低于o2，可反復(fù)套用)加入到溴代罐中，在攪拌下先加入少量的溴(約占全量的23)。當(dāng)有大量溴化氫產(chǎn)生且紅棕色的溴消失時，表示反應(yīng)開始。保持反應(yīng)溫度在26-28，逐漸將其余的溴加人。溴的用量略大于理論量。反應(yīng)產(chǎn)生的溴化氫用真空抽出，用水吸收制成氫溴酸回收。真空度不宜過大，只要使溴化氫不從它處溢出便可。渙滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)1h，然后升溫至3537通壓縮空氣以盡量排走反應(yīng)液中的溴化氫，否則影響下一步成鹽反應(yīng)。靜置0.5h后，將澄清的反應(yīng)液送至下一步成鹽反應(yīng)。罐底的殘液可用氯苯洗滌，洗液可套用。 3反應(yīng)條件及影響因素 (1)對硝基苯乙酮溴代反應(yīng)時，水分的存在對反應(yīng)大為不利，因此必須嚴(yán)格控制溶劑的水分。 (2)本反應(yīng)應(yīng)避免與金屬(鐵)接觸，因為金屬離子的存在能引起芳香環(huán)上的溴代反應(yīng)。 (3)對硝基苯乙酮的質(zhì)量好壞對溴化反應(yīng)的影響也較大。對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備1工藝原理對硝基-溴代苯乙酮經(jīng)Delepine生成對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽，這一反應(yīng)是定量進(jìn)行的。該鹽在酸性下水解，得到了伯胺的鹽酸鹽伯胺的鹽酸鹽。2工藝過程 將經(jīng)脫水的氯苯或成鹽反應(yīng)的母液加入干燥的反應(yīng)罐內(nèi)，在攪拌下加入干燥的六次甲基四胺(比理論量稍過量)，用冰鹽水冷至515，將除凈殘渣的溴化液抽人，3338反應(yīng)1h然后測定反應(yīng)終點(diǎn)。對硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽無須過濾，冷卻后即可直接用于下一步水解反應(yīng)。將鹽酸加入搪玻璃路內(nèi)，降溫至79攪拌下加入對硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽，繼續(xù)攪拌至產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒狀后，停止攪拌，靜置，分出氯苯。然后加入甲醇和乙醇，攪拌升溫，在3234宅反應(yīng)4h。3h后開始測酸含量，并使其保持在25左右(確保反應(yīng)在強(qiáng)酸性下行)。反應(yīng)完畢降溫，分去酸水，加入常水洗去酸后，加入溫水分出二乙醇縮甲醛再加入適量水?dāng)嚢枥洌?，離心分離，得到對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽 分出的氯苯用水洗去酸，經(jīng)干燥后，循環(huán)用于演化及成鹽反應(yīng)。3反應(yīng)條件及影響因素 (1)水和酸對成鹽反應(yīng)的影響水和酸的存在能使六次甲基四胺分解生成甲醛。 對硝基溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽與水發(fā)生Sommelet反應(yīng)，對硝基苯乙酮醛，后者很易聚合變成膠狀物。因此溴化反應(yīng)完畢后要盡量徘走反應(yīng)液中的溴化氫，放置一定時間，使氯苯中所含水分沉于罐底，并分去這部分氫溴酸，而后才能進(jìn)行成鹽反應(yīng)。加入的氯苯應(yīng)嚴(yán)格控制水分，所用的六次甲基四胺也必須事先干燥。(2)酸濃度對水的影響對硝基溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽轉(zhuǎn)變?yōu)椴繁仨氃趶?qiáng)酸性下進(jìn)行并保證有足夠的酸。反應(yīng)進(jìn)行是否完全，不僅與鹽酸的用量有關(guān)，而且與鹽酸的濃度有關(guān)。此外，反應(yīng)消耗鹽酸，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，酸濃度將下降，反應(yīng)后鹽酸應(yīng)保持在2左右。如果反應(yīng)在PH3.06.5之間進(jìn)行，則伯鹵烴將發(fā)生Sommelet反應(yīng)而轉(zhuǎn)變?yōu)槿?。因為對硝基氨基苯乙酮鹽酸鹽是強(qiáng)酸弱誠鹽，在強(qiáng)酸性下才穩(wěn)定。若鹽酸濃度低于17時由于溶液平衡的關(guān)系，一部分氨基被游離出來，然后進(jìn)行雙分子縮合，再與空氣中的氧接觸，進(jìn)一步氧化成紫紅色的吡嗪化合物。 因此，對硝基氨基苯乙酮鹽酸鹽不能由對硝基溴代苯乙酮用氨直接氨解或經(jīng)Gabriel反應(yīng)制得。 三、對硝基乙酰胺基苯乙酮的制備1.工藝原理 這是乙酸酐作為?；瘎Π被M(jìn)行乙?；姆磻?yīng)。 如前所述，游離的對硝基氨基苯乙酮鹽酸鹽很容易發(fā)生分子間的脫水縮合而生成吡嗪類化合物。但是為了實現(xiàn)分子中氨基的乙?；?，必須將其從鹽酸鹽狀態(tài)下游離出來。首先把水、乙酸酐與“氨基物”鹽酸鹽混懸，逐漸加入乙酸鈉。當(dāng)對硝基氨基苯乙酮游離出來，在發(fā)生雙分子縮合反應(yīng)之前，立即被乙酸酐所乙酰化，生成對硝基乙酰胺基苯乙酮。因此，本反應(yīng)必須嚴(yán)格遵守先加乙酸酐后加乙酸鈉的順序，絕對不能顛倒。在整個反應(yīng)過程中必須始終保證有過量的乙酸酐存在。乙?；磻?yīng)產(chǎn)生的乙酸與加入的乙酸鈉形成了緩沖溶液，也使反應(yīng)液的PH值保持穩(wěn)定，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。2工藝過程 往反應(yīng)罐中加入母液，冷至03，加入“水解物”對硝基乙酰胺基苯乙酮開動攪拌，將結(jié)晶行碎成漿狀，加入乙酸酐，攪拌均勻后，先慢后快地加入3840的乙酸鈉溶液。這時溫度逐漸上升，加完乙酸鈉時溫度不要超過22，在1822反應(yīng)1h測定反應(yīng)終點(diǎn)。 反應(yīng)液冷至1013即析出結(jié)晶，過濾，先用常水洗滌結(jié)晶，在以1%1.5%碳酸氫鈉溶液洗結(jié)晶至PH 7，避光保存。濾液回收乙酸鈉。3反應(yīng)條件及影響因素 根據(jù)實驗經(jīng)驗，反應(yīng)液的pH值控制在3545之間為最好。pH值過低，在酸的作用下反應(yīng)產(chǎn)物對硝基乙酰胺基苯乙酮會進(jìn)一步環(huán)合為惡唑類化合物pH值過高時，則不僅游離的氨基酮要變?yōu)檫拎侯惢衔?，而且乙?；镆矔l(fā)生雙分子縮合生成吡咯化合物四、對硝基“乙酰氨基A經(jīng)基苯丙酮的制備1 工藝原理 在堿催化劑的作用下，羰基碳上的氫原子以質(zhì)子的形式脫去，生成碳負(fù)離子。后者是強(qiáng)的親核試劑，它向甲醛部分帶正電的碳基碳原子進(jìn)攻發(fā)生經(jīng)醛縮合反應(yīng)，生成對硝基乙對硝基乙酰胺基羥基苯丙酮。 本反應(yīng)的溶劑是醇水混合溶劑，醇濃度維持在6065為好。在這一步反應(yīng)中形成了第一個手性中心，產(chǎn)物是外消旋混合物。2工藝過程 將“乙?；铩?1413)加水調(diào)成糊狀，測pH值應(yīng)為70 將甲醇加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫2833，加入甲醛溶液，隨后加入“乙?；铩?1413)及碳酸氫鈉，測PH府為7.5。反應(yīng)放熱，溫度逐漸上升。此時可不斷地取反應(yīng)液置于玻璃片上，用顯微鏡觀察，可以看到“乙酰化物”(1413)的針狀結(jié)晶不斷減少而“縮合物”(1414)的長方柱狀結(jié)晶不斷增多。經(jīng)數(shù)次觀察，確認(rèn)針狀結(jié)晶全部消失，即為反應(yīng)終點(diǎn)。 反應(yīng)完畢，降溫至05，離心過濾，濾液回收醇，產(chǎn)物經(jīng)洗滌，干燥至含水量0.2以下，可送至下一步還原反應(yīng)崗位.3反應(yīng)條件與影響因素 (1)酸堿度對反應(yīng)的影響 酸堿度是經(jīng)醛縮合反應(yīng)的主要影響因素。反應(yīng)必須保持在弱堿性條件下進(jìn)行，PH值在7.5到8.0之間為佳。PH值過低不發(fā)生反應(yīng)。PH過高則發(fā)生雙縮合的副反應(yīng)，得到雙羥基化產(chǎn)物。為避免上述副反應(yīng)采用弱堿碳酸氫鈉作催化劑，同時甲醛的用量控制在稍超過理論量。 （2)溫度對反應(yīng)的影響 反應(yīng)溫度要控制適當(dāng)，過高則甲醛揮發(fā)，過低則甲醛聚合。聚合的甲醛需先解聚后才能參加反應(yīng)，由于解聚的速度慢，因此使用的甲醛溶液不應(yīng)含有聚甲醛。氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程1.DL蘇型l對硝基苯基2氨基l,3丙二醇的制備 1工藝原理 “縮合物”(1414)轉(zhuǎn)變?yōu)镈L蘇型1對硝基苯基2氨皋1,3丙二醇要經(jīng)過五步反應(yīng)，異丙醇鋁的制備；縮合反應(yīng)，形成六元環(huán)過渡態(tài)；還原反應(yīng)，把碳基還原成仲醇基；水解，把乙酰基除去；氨基游離。 “縮合物”(1414)結(jié)構(gòu)中有一個手性中心當(dāng)碳基還原為仲醇時，又出現(xiàn)1個子性中心。將碳基還原成仲醇的方法有多種，但大多數(shù)方法立體選擇性不高有的在還原碳基的同時，分子中的硝基亦被還原。本反應(yīng)采用的異丙醇鋁異丙醇還原法有較高的立體選擇性，其反應(yīng)產(chǎn)物是占優(yōu)勢的一對蘇式立體異構(gòu)體，用別的還原方法可能得到4種立體異構(gòu)體。而且，分