血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)臨床藥學(xué)特征(更新)

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 ACEI 的臨床藥學(xué)特征 ACEI被一致推薦 過去10年中獲得的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分證明了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 ACEI 治療心血管病的價(jià)值 ACEI已被推薦用于高血壓 心力衰竭 冠心病 心肌梗死的治療及高危人群的二級預(yù)防 并寫入國內(nèi)外指南之中 2013ESH ESC高血壓管理指南 2013AHA ACC CDC高血壓管理科學(xué)聲明 高血壓控制的有效途徑 2014年成人高血壓治療指南 JNC 8 2013ACCF AHA心力衰竭管理指南 2007中國慢性心衰指南 一致推薦ACEI ACEI的地位 ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類 ACE的活性部位中 其中一個(gè)含Zn2 的是ACE抑制劑有效基團(tuán)的必須結(jié)合部位 一旦結(jié)合 ACE的活性消失 現(xiàn)有的ACE抑制劑與Zn2 結(jié)合的基團(tuán)有三類 代表藥物 開博通研發(fā)時(shí)間 1981 代表藥物 雷米普利 賴諾普利等研發(fā)時(shí)間 1985 1991 代表藥物 蒙諾研發(fā)時(shí)間 1991 巰基類ACEI 羧基類ACEI 膦酸基類ACEI ACEI藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) b 也可將每日劑量等分成2次服用 喹那普利貝那普利雷米普利培垛普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利 高 低 1 DzauVJ etal AmJCardiol2001 88 suppl 1 20 羧基ACEI的組織親和力較高其中喹那普利 貝那普利 雷米普利的組織親和力最高巰基和膦酸基ACEI的組織親和力較低 各種ACEI的組織親和力 雷米普利 藥代能力優(yōu)異 1 AmJCardiol1993 72 25H 雷米普利以較低的ACEI血漿濃度實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù) 雷米普利心肌內(nèi)的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它ACEI 心臟保護(hù)更勝一籌 ACEI對于RAS和KKS系統(tǒng)的作用機(jī)制 Ang 1 7 的降壓機(jī)制 內(nèi)皮依賴性舒血管作用機(jī)制復(fù)雜 在不同種屬或組織由不同血管活性物質(zhì)介導(dǎo) 如NO 前列腺素 內(nèi)皮源性超極化因子等 產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用 降低血壓 拮抗AngII的作用 非內(nèi)皮依賴性舒血管作用推測與抑制血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣信號有關(guān)與緩激肽 BK 的舒血管作用的協(xié)同效應(yīng) 1 FerraioCM etal AmJHypertens 1998 11 137 146 高血壓患者Ang 1 7 的水平顯著降低 0 5 10 15 20 25 P 0 01 高血壓患者 N 18 血壓正常者 N 31 Ang 1 7 排泄 pmol mmol肌酐 Ang 1 7 有降壓作用 ACEI的基本藥理作用 血管緊張素原 血管緊張素I 激肽原 ACE 失活性 無活性的肽 血管緊張素II 腎素 PAI 1 NO 緩激肽 NO t PA ACEI對纖溶平衡系統(tǒng)的作用 ACEI能降低PAI 1的濃度以及PAI 1與組織纖溶酶原激活劑的摩爾比值 增加一氧化氮和前列環(huán)素的生成 拮抗Ang 誘導(dǎo)的血小板凝集 炎癥反應(yīng) 腎單位丟失 出球小動(dòng)脈收縮 入球小動(dòng)脈收縮 腎小球內(nèi)壓增加 腎小球玻璃樣變 長期作用 腎小球硬化 氧化應(yīng)激足細(xì)胞形態(tài)改變炎癥因子合成增加細(xì)胞外基質(zhì) 粘附分子 趨化因子 巨噬細(xì)胞浸潤 PAI 1 TGF 細(xì)胞增生 膠原沉積 AngII 腎小管間質(zhì)纖維化 腎損傷 蛋白尿 1 AmJMed 2004 116 263 272 循環(huán)RAAS 組織RAAS AngII 過度激活 AT1 高濾過 AngII是高血壓腎臟損傷中的重要生物因子 ACEI在心衰治療中的應(yīng)用 全部階段的患者 目前尚無心臟結(jié)構(gòu)和 或 功能異常 但有心力衰竭高發(fā)危險(xiǎn)的患者 階段A IIaA 階段B C D IA 全部NYHAI II III IV級患者 IA 所有慢性收縮性心力衰竭患者 包括無癥狀的左室收縮功能異?；颊?是第一類藥物證明能降低心衰的死亡率 是心衰治療的基石 都必須使用ACEI 而且需終身使用 除非有禁忌癥或不能耐受 39項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示了ACEI對心衰的顯著益處 ACEI組降低24 P 0 001 ACEI降低35 P 0 001 因心力衰竭住院或死亡 總死亡率 1 JAMA May10 1995 273 18 1450 6 ACEI對心衰有顯著益處 循證醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn) ACEI對血管性疾病患者的良好保護(hù)作用 對PEACE HOPE及EUROPA的三項(xiàng)無LVSD或心衰的穩(wěn)定性血管疾病薈萃分析 1 Lancet 2006 368 581 88 雷米普利顯著降低各種心血管事件和死亡危險(xiǎn)性 HOPE研究顯示雷米普利與安慰劑相比 在降低CV死亡復(fù)合終點(diǎn) 心肌梗死或腦卒中心血管事件方面有顯著優(yōu)勢 P 0 001 1 NewEnglandJouranlofMedIcine January20 2000 1500 SAVE AIRE TRACE 0 20 40 60 病死率 p 0 019 19 群多普利 雷米普利 卡托普利 p 0 002 27 p 0 001 24 n 2231 n 2006 n 1749 心梗后3 16天開始治療 雷米普利顯著降低心梗后病死率 1 NEnglJMed 1995 333 1670 1676 2 NEnglJMed 1992 327 669 677 3 Lancet 1993 342 821 828 安慰劑 ACEI 6個(gè)強(qiáng)適應(yīng)證的抗高血壓藥 1 JAMA 2003 289 2560 2572 AECI 有效保護(hù)腎單位 1 JClinInvest 1986Jun 77 6 1993 2000 未治療 ACEI 其他降壓藥 動(dòng)物試驗(yàn) 高血壓模型 隨機(jī)分為未治療 1 4組 ACEI 2 5組 氫氯噻嗪 利血平 肼屈嗪 3 6組 治療12周 腎小球毛細(xì)血管透明樣變