放射治療的毒副作用與處理.doc

第二炮兵總醫(yī)院腫瘤科 陳火明寫在課前的話目前，對于腫瘤的治療，專家逐漸形成共識綜合條件下的個體化治療能給腫瘤病人帶來很好的生存希望和受益。其中放射治療是利用電離輻射生物效應(yīng)原理，使受照射的腫瘤組織發(fā)生壞死而達到治療腫瘤的目的，是惡性腫瘤最重要的治療手段之一，也是手術(shù)、化學(xué)治療惡性腫瘤的重要補充。一、概述人類在與腫瘤斗爭的過程中，發(fā)明了許多種治療腫瘤的方法，但療效卻不盡人意，除少數(shù)腫瘤外，很難達到治愈的目的。單靠某一種方法難以達到很好療效。但對腫瘤的治療，專家逐漸形成共識綜合條件下的個體化治療能給腫瘤病人帶來很好的生存希望和受益。近年來，隨著高新技術(shù)在醫(yī)學(xué)上的廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)了許多新的腫瘤治療手段，如靶向治療、生物免疫治療以及各種新的物理治療技術(shù)，但手術(shù)、化療及放療三大技術(shù)作為腫瘤治療的基石地位仍然沒有動搖。放射治療是利用電離輻射生物效應(yīng)原理，使受照射的腫瘤組織發(fā)生壞死而達到治療腫瘤的目的，是惡性腫瘤最重要的治療手段之一，也是手術(shù)、化學(xué)治療惡性腫瘤的重要補充。據(jù)統(tǒng)計外科手術(shù)可治愈 22% 的惡性腫瘤,放療可治愈 18% 的惡性腫瘤,化療可治愈 5% 的惡性腫瘤,大約60 - 70% 的腫瘤患者需接受放療。二、電離輻射的作用電離輻射是指能引起物質(zhì)電離的輻射，分粒子輻射和電磁輻射。粒子輻射是一些組成物質(zhì)的基本粒子，或只是由這些基本粒子組成的原子核，因此，粒子輻射既有能量，又有靜止質(zhì)量，是一些高速運動的粒子。（）射線能引起物質(zhì)分子的電離，為粒子輻射。電磁輻射，實質(zhì)上是電磁波，僅有能量沒有靜止質(zhì)量。（）射線都是電磁波。（）射線能引起物質(zhì)分子的電離，為電磁輻射。電離輻射的一個重要特點是能夠在被作用物質(zhì)的局部釋放很大的能量，引起被作用的物質(zhì)發(fā)生電離和激發(fā)。電離和激發(fā)是輻射生物效應(yīng)的基礎(chǔ)。電離作用是指生物組織中的分子被粒子或光子流撞擊時，其軌道電子被擊出，產(chǎn)生自由電子或帶正電的離子，即形成離子對，這一過程稱為電離作用。是高能離子如電磁輻射的能量粒子被生物組織吸收后引起效應(yīng)的最重要的原初過程。激發(fā)是當電離輻射與組織分子相互作用時，其能量不足以將分子的軌道電子擊出時，可使電子躍遷到較高能及的軌道上，使分子處于激發(fā)狀態(tài)，這一過程稱為激發(fā)作用。被激發(fā)的分子很不穩(wěn)定，容易向鄰近的分子或原子釋放其能量，但在放射生物效應(yīng)的發(fā)生中其作用不如電離作用重要。（一）電離輻射的生物效應(yīng)電離輻射對生物大分子及亞細胞結(jié)構(gòu)的作用。電離輻射作用于生物體的時候需要放射，在此過程中有放射能量的吸收和傳遞、分子的激發(fā)和電離、產(chǎn)生自由基、化學(xué)鍵的斷裂等分子水平的變化，這些變化會引起細胞、組織器官和系統(tǒng)的損傷，最終引起整體功能變化直至發(fā)生病變。1輻射的直接作用直接作用是指電離輻射的能量直接沉積于生物大分子，引起生物大分子的電離和激發(fā)，破壞機體的核酸、蛋白質(zhì)、酶等具有生命功能的物質(zhì)。實驗證明，DNA分子被電離粒子直接擊中，可以發(fā)生單鏈或雙鏈斷裂、解聚、黏度下降等。此外輻射也可直接破壞膜系的分子結(jié)構(gòu)，如線粒體膜、溶酶體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、核膜和質(zhì)膜，從而干擾細胞器的正常功能。2輻射的間接作用輻射引起組織細胞的作用還可通過間接作用引起，像輻射作用于水分子，產(chǎn)生水離解，產(chǎn)生自由基，這些自由基再作用于生物大分子，引起生物分子的損傷，就是一種輻射的間接作用。3DNA的輻射效應(yīng)輻射作用于DNA通過直接作用或間接作用引起DNA大分子損傷，最后引起基因的改變導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)損傷，還可引起遺傳的改變導(dǎo)致代謝改變。4輻射對蛋白質(zhì)和酶的作用輻射可以引起蛋白質(zhì)和酶分子結(jié)構(gòu)破壞，可引起大分子合成的改變，如酶激活、抑制或呈雙相變化。還可以引起生物蛋白質(zhì)的分解代謝改變，引起蛋白質(zhì)水解酶活性增加，也可以引起機體組織攝食減少等。5電離輻射對生物膜的影響膜結(jié)構(gòu)破壞會引起細胞組織損傷，像膜脂質(zhì)氧化、線粒體腫脹、崩解，致使溶酶體釋放在周圍組織中，對周圍細胞產(chǎn)生水解作用。另外對流動蛋白質(zhì)的破壞會引起膜流動性降低，膜表面電荷將降低，對生物膜也會發(fā)生損傷。（二）電離輻射對細胞的效應(yīng)細胞的輻射敏感性呈一種規(guī)律，組織細胞對輻射的敏感性與細胞的分化程度呈反比，與細胞的增殖分裂能力呈正比。輻射敏感細胞主要有造血干細胞、腸隱窩細胞、毛囊生發(fā)細胞、生殖腺細胞等。細胞的分化程度比較高，增殖能力比較強，所以對輻射的敏感性比較強。另外輻射也可以阻斷細胞周期活動，如輻射作用的細胞可以引起周期延長，也可以引起細胞過早成熟，過早分化，大大降低了細胞質(zhì)量。（三）電離輻射對組織器官的效應(yīng)1、造血器官的損傷：可以引起造血器官的變性、壞死。2、胃腸道的損傷：以小腸最敏感，容易引起腸黏膜上皮壞死脫落。3、神經(jīng)系統(tǒng)的損傷：神經(jīng)系統(tǒng)對放療相對不敏感，在亞致死量或致死量照射之后，一般先興奮后抑制。如果要神經(jīng)系統(tǒng)受到照射劑量大于50Gy，可以導(dǎo)致組織的循環(huán)障礙或神經(jīng)細胞變性壞死。4、免疫系統(tǒng)的損傷：低劑量的放射對免疫有促進作用，但是大于0.5Gy，可以抑制非特異性和獲得性免疫。5、生殖系統(tǒng)的損傷：生殖系統(tǒng)對放射敏感性較高，睪丸敏感性比卵巢更明顯。睪丸受0.15Gy劑量輻射照射，精子數(shù)量會減少，2到5Gy引起暫時不育，5到6個Gy引起永久不育。（四）電離輻射的遠期效應(yīng)照射后6個月后出現(xiàn)的效應(yīng)稱為遠期效應(yīng)，它也可在照射后數(shù)年甚至更長的時間出現(xiàn)。遠期效應(yīng)在個體上可以表現(xiàn)為軀體效應(yīng)和遺傳效應(yīng)，在臨床表現(xiàn)可以有隨機效應(yīng)和確定性效應(yīng)。遠期效應(yīng)對個體的軀體效應(yīng)的影響包括：1致癌效應(yīng)白血病是全身照射以后誘發(fā)的最重要的遠期效應(yīng)。對甲狀腺受照射后可以引起甲狀腺癌。其他癌癥，如肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌的發(fā)生都和照射有一定關(guān)系。影響輻射致癌的因素：（1）受照劑量：在一定劑量范圍內(nèi)某些癌癥的發(fā)生率與照射劑量是呈線性關(guān)系的。（2）輻射性質(zhì)：高LET射線誘發(fā)腫瘤的幾率與劑量成更嚴格的線性關(guān)系，單位劑量的腫瘤發(fā)生率高。（3）潛伏期：與腫瘤組織的敏感性有關(guān)，像骨髓對輻射比較敏感，就容易引起一些改變。（4）年齡與性別：青少年受照射后，腫瘤的發(fā)生率比成人高。2放射性白內(nèi)障照射之后容易出現(xiàn)放射性白內(nèi)障，好發(fā)部位是后極后囊下皮質(zhì)（見下圖）。3生長發(fā)育障礙妊娠10到17周對電離輻射最敏感，受精卵植入前或植入后受照射9天，胚胎不能植入或死亡。器官形成期受照，受照器官在9天到8周會發(fā)生器官發(fā)育異常、畸形。胎兒期受照，9周到38周容易出現(xiàn)發(fā)育障礙和畸形。4對生殖功能的影響親代生殖細胞受照后會引起遺傳效應(yīng)，引起胚胎和子代發(fā)生相關(guān)影響。放射治療有哪些適應(yīng)證和禁忌證？三、放射治療的適應(yīng)證與禁忌證（一）適應(yīng)證隨著放射物理、放射生物及相關(guān)學(xué)科的進展，放療在腫瘤中的作用日益提高，目前的統(tǒng)計表明，約70%的腫瘤病人在病程中需要放療。1、神經(jīng)系統(tǒng)：膠質(zhì)瘤浸潤性生長，術(shù)后放療（不適合刀治療）；轉(zhuǎn)移瘤、垂體瘤、髓母細胞瘤、腦干脊髓腫瘤等。2、頭頸部腫瘤：放射治療的重點和難點。鼻咽癌發(fā)病率高、療效好。鼻腔副鼻竇癌、口腔癌、喉癌等。3、胸部腫瘤：食管癌的放射治療是根治性療法之一，優(yōu)勢突出。肺癌是不手術(shù)的早期肺癌；術(shù)后放療。上腔靜脈綜合征是一種腫瘤急癥。乳腺癌也需術(shù)后放療。4、腹部腫瘤：肝膽胰腺、胃癌、結(jié)腸癌等，主要用于術(shù)后和姑息治療。5、盆腔腫瘤：宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、直腸癌。姑息性放療的適應(yīng)證：1、止痛 ：溶骨性轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的疼痛均可采用放療止痛，有效率為80%。2、止血：頭頸部癌、宮頸癌出血，大劑量外照射或近距離治療可有效止血。3、解除梗阻或壓迫： 脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤確診后應(yīng)盡早放療，截癱發(fā)生前放療多能有效防止截癱，截癱發(fā)生后應(yīng)爭取在2周內(nèi)照射。上腔靜脈壓迫綜合征或大范圍肺不張時均可先局部放療，解除梗阻，緩解癥狀。（二）禁忌證1.晚期惡液質(zhì)患者。2.重要器官功能衰竭。3.內(nèi)臟穿孔或大出血。4.伴發(fā)急性炎癥、骨髓移植、漿膜腔大量積液等。放射治療的適應(yīng)證不包括（ ）A. 食管癌B. 晚期惡液質(zhì)患者C. 轉(zhuǎn)移瘤D. 鼻咽癌正確答案：B解析：晚期惡液質(zhì)患者是放射治療的禁忌證。四、放療副作用的臨床觀察及處理（一）放療副作用的分類任何治療措施都是有利有弊的，放射線作用于腫瘤患者組織總有一定的生物效應(yīng)，人為的將效應(yīng)分為兩部分：1 放射反應(yīng)：放療副作用在允許范圍內(nèi)的，如咳嗽、輕度腹瀉等。2 放射損傷：副作用比較嚴重，甚至危及生命，如放射性脊髓炎、放射性腦炎等。放射性損傷和放射性反應(yīng)區(qū)別是相對的，兩者沒有嚴格的界限，是否繼續(xù)治療應(yīng)視臨床具體情況而定。正確交代病情、曉之利弊，避免糾紛。應(yīng)精確設(shè)野，爭取較高療效的同時將放射損傷降低到最低限度。另外放射副作用具有個體差異性，難以預(yù)測，所以需要臨床放療醫(yī)生一定給病人做詳細的交代。（二）正常組織對放射線的不同反應(yīng)敏感性與其增值能力成正比，與其分化程度成反比。身體受照面積越大，反應(yīng)越大。身體可以分為早反應(yīng)組織（亦稱急性反應(yīng)組織），三個月出現(xiàn)皮膚、造血細胞（骨髓）、淋巴組織，睪丸的生精上皮，卵巢及胃腸上皮等。腫瘤屬早反應(yīng)組織。晚反應(yīng)組織（亦稱慢反應(yīng)組織），放療結(jié)束三個月至幾年。與組織和血管的纖維化有關(guān)。有些組織同時存在早期和晚期效應(yīng)的機制。1 早反應(yīng)組織受照射后的表現(xiàn)（ 1 ）皮膚黏膜：皮膚的急性反應(yīng)一般分為三度： I 度發(fā)生紅斑，表現(xiàn)為充血、潮紅，有燒灼和刺癢的感覺。最后可逐漸變成暗紅，表皮脫落，稱為干性皮炎。 II 度是充血、水腫、水泡形成、發(fā)生糜爛、有滲出，稱濕性皮炎。 III 度是放射性潰瘍，表現(xiàn)為灰白色壞死組織覆蓋，邊界清楚，底部較光滑，呈火山口樣凹陷、呈痂下潰瘍，有劇痛。慢性反應(yīng)表現(xiàn)為皮膚萎縮變薄，淺表毛細血管擴張、色素沉著、脫屑，皮膚搔癢，易受損潰破。皮下組織纖維化，有時呈板樣堅硬。放射性皮炎治療：A. 干性皮炎可不必處理。B. 濕性皮炎，可用龍膽紫、粘花六一散，也可用氫地油、雞蛋涂抹局部。而慢性放射皮炎，可用尿素脂涂敷，使皮膚柔軟，防止破裂。C. 放射性潰瘍可用維生素 B12 中成藥外用，嚴重感染者，選擇敏感抗生素濕敷；壞死纖維組織可用糜蛋白酶或彈性酶軟膏涂敷，利于控制感染，促進肉芽組織的生長和愈合；嚴重皮膚潰瘍者可采取外科手術(shù)、皮瓣移植、修復(fù)等治療。D. 保持皮膚干燥、清潔。避免理化刺激，忌用膠布、酒精、碘酒等刺激性藥物，禁用濕敷、熱敷、化妝品及有刺激的藥膏，避免烈日曝曬和嚴寒冷凍。避免搔抓或粗糙衣物的摩擦，避免外傷（數(shù)年后仍需注意）?？谇火つぜ胺磻?yīng)及處理：表現(xiàn)是出現(xiàn)時間較皮膚為早，修復(fù)較快，多不留后遺癥。一般在放療后 2 到 3 周最為嚴重，后可自行緩解，表現(xiàn)為充血、白斑融合成片或淺表潰瘍，偽膜形成。處理第一就是保持口腔清潔，戒煙，忌食過熱、過硬及刺激性的食物。第二，發(fā)現(xiàn)明顯時，可服清熱解毒、消炎或止痛藥，用口腔潰瘍糊、錫類散等局部涂拭及維生素 B12 含服。維生素 B12 含服對口腔黏膜潰瘍有較好的療效，能促進愈合并有鎮(zhèn)痛作用。第三，疼痛嚴重者，進食前可用 2% 的普魯卡因或 1% 的地卡因含服，以緩解疼痛。（ 2 ）造血系統(tǒng)：是高度敏感，急性反應(yīng)的靶細胞是各種前體細胞。照射后干細胞減少，使其對擴增部分的前體細胞的供應(yīng)減少，同時前體細胞的本身也受到了照射的損傷，白細胞和血小板壽命很短，因此外周血中計數(shù)很快會下降，而紅細胞生存時間比較長，貧血出現(xiàn)較晚。放療中要注意病人的營養(yǎng)，對已有血象下降者可用中西藥治療，有條件者可用造血生長因子等生物制劑，如果白細胞低于 3 千，或者血小板低于 8 萬要考慮暫停放療。（ 3 ）小腸、結(jié)腸和直腸：小腸受到 40 到 50Gy 劑量照射，小腸出現(xiàn)放射反應(yīng)、放射性壞死、潰瘍穿孔及梗阻。 65Gy 以上，小腸會上皮嚴重脫落，會出現(xiàn)致命的胃腸綜合征、水電解質(zhì)紊亂、蛋白質(zhì)丟失，進一步的感染和出血使病情加重而直至死亡。結(jié)腸常出現(xiàn)照射后的 6 到 18 個月，大多數(shù)癥狀比較輕微，但 2.5% 到 15% 的患者表現(xiàn)為接受放療數(shù)天、數(shù)周后出現(xiàn)腹瀉、便秘、黏液便和里急后重、肛門疼痛等癥狀。放療后數(shù)月可因腸壁血管損傷引起廣泛的黏膜潰瘍，腸腔狹隘、出血甚至腸穿孔，直腸、乙狀結(jié)腸與陰道、膀胱之間形成瘺道等。預(yù)防：放療中應(yīng)避免吃刺激性、不易消化的食物；多數(shù)作者主張調(diào)整時間 - 劑量關(guān)系，即增加治療的間隔時間或減少總盡量及每次照射劑量，以減輕反射反應(yīng)；盡量避開小腸，可壓迫器推開小腸和改變體位，頭低足高 側(cè)臥。治療：目前尚無特效的治療，主要是對癥處理，包括使用鎮(zhèn)靜劑、肛管內(nèi)應(yīng)用麻痹性膏劑以舒緩腸痙攣、應(yīng)用膽酸結(jié)合樹脂治療腹瀉等。對里急后重嚴重者，可試用氫化可的松、氫氧化鋁直腸乳劑及抗生素等灌腸治療；出血可用止血藥、局部燒灼、激光等治療。（ 4 ）卵巢和睪丸：睪丸早期精原細胞受到照射后會耗盡，精子在一段時間內(nèi)明顯下降。精原細胞對放射線敏感，睪丸照射 1.06Gy 就可能發(fā)生不育，照射 2Gy 后十幾個月才能開始再產(chǎn)生精子。分次照射比單次照射更容易引起不育，這是由于分次照射使相對抗性的 A 型精原細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榉派涿舾械?B 型精原細胞，即相對分割效應(yīng)。卵巢濾泡對放射線極為敏感，較小劑量照射可致暫時不育，照射 1.5 到 2Gy ，月經(jīng)可受抑制， 2 到 3Gy 極有可能發(fā)生不孕， 20 歲的婦女受照射 12 15Gy ， 45 歲的婦女受照射 5 到 7Gy 可使卵巢的功能完全停止。因此，對年輕、需生育的婦女患者應(yīng)盡可能注意保護卵巢。預(yù)防及治療：放射時應(yīng)盡量保護睪丸。建議在放療前取患者精子存入“精子銀行” 。仔細保護健側(cè)睪丸。為保留卵巢的生育和內(nèi)分泌功能，目前采用較多的方法是卵巢移植術(shù)。晚反應(yīng)組織受照射后有哪些表現(xiàn)？2 晚反應(yīng)組織受照射后的表現(xiàn)晚反應(yīng)組織一般是無再增值能力，僅有修復(fù)功能的一類組織，如脊髓、腎、肺、肝、皮膚、纖維脈管系統(tǒng)均屬于晚反應(yīng)組織。在照射區(qū)有重要晚反應(yīng)性正常組織時，一般不宜用大分割放療，每次量必須小于 2Gy ，以避免產(chǎn)生嚴重的放射并發(fā)癥。（ 1 ）肺：肺是放射中度敏感器官，早期主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)充血水腫、肺泡內(nèi)滲出增多。隨后是炎性細胞的浸潤，肺泡上皮細胞脫落。晚期主要表現(xiàn)為肺毛細血管阻塞以及纖維化，膠原沉著。多發(fā)生在 1 個月左右。臨床上把放射性損傷分為早期的放射性肺炎和晚期的放射性纖維化。放射性肺炎的分類和治療：一個是急性放射性肺炎，多數(shù)發(fā)生在放射治療前后，常見的癥狀是刺激性干咳，可有低熱盜汗及氣短，偶有高熱、胸痛、紫紺氣急等。治療主要是使用大劑量的皮質(zhì)激素、抗生素和吸氧等。慢性肺炎主要是因放射性纖維化而造成，表現(xiàn)為進行性呼吸困難、胸悶、刺激性干咳，可以導(dǎo)致慢性呼吸衰竭。通常于治療后 2 到 3 個月出現(xiàn)，可持續(xù)多年。治療措施為消炎、止咳及大劑量抗生素、皮質(zhì)激素、維生素支持治療。對重癥患者則要加用吸氧等措施。（ 2 ）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)對放射治療一般有三期反應(yīng)。一是急性期主要發(fā)生在數(shù)小時到幾天，導(dǎo)致一時性充血水腫，有嗜睡、頭暈，可發(fā)生或加重顱內(nèi)或椎管內(nèi)壓力，嚴重者可以引起死亡。二是早發(fā)生延遲反應(yīng)，為放療后早期綜合征，一般在放療后 6 到 12 周，最常見是 4 到 6 周，有逐漸加重的嗜睡、記憶力和智力減退，腦神經(jīng)麻痹及頭痛、惡心等癥狀，具有非特異性及定位不明確的特點，臨床主要表現(xiàn)為嗜睡綜合征，不經(jīng)治療， 2 到 4 周后可以自然消失，應(yīng)該應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可加速恢復(fù)。三是晚發(fā)生延遲反應(yīng)，放療后數(shù)月至數(shù)年可發(fā)生放射性腦壞死、放射性脊髓炎通常不可逆，并呈進行性，從而導(dǎo)致患者神經(jīng)功能喪失，甚至死亡。發(fā)生機制主要是全腦照射后神經(jīng)細胞發(fā)生變性壞死，神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生，膠質(zhì)細胞包繞變性壞死的神經(jīng)細胞形成衛(wèi)星現(xiàn)象。膠質(zhì)細胞吞噬神經(jīng)細胞，即所謂的噬節(jié)現(xiàn)象。局部神經(jīng)可以看見脫髓鞘，血管周圍細胞浸潤等。小腦內(nèi)可以看見大量的顆粒層細胞固縮，浦氏神經(jīng)細胞常發(fā)生變性壞死。治療措施是大劑量的皮質(zhì)激素，神經(jīng)細胞活化劑，還有高壓氧治療，局限性腦壞死必要時切除壞死病灶或減壓。（ 3 ）肝、腎：肝臟的耐受量與受照的肝體積有關(guān)，全肝照射大于 30Gy ，則有可能發(fā)生放射性肝炎，臨床表現(xiàn)有肝腫大、疼痛、腹水、黃疸及肝功能衰竭。目前尚無特效治療方法，預(yù)防為主。治療主要是臥床休息、高熱量、低脂肪飲食及中西藥保肝、對癥治療。腎臟屬放射敏感性組織。急性放射性腎炎，常發(fā)生在放療后 68 周，出現(xiàn)蛋白尿、高血壓、貧血和心臟肥大等癥狀體征。慢性放射性腎炎則發(fā)生在照射后 18 月。治療方法同腎小球腎炎，必要時用人工腎