辯論：缺血性卒中二級預(yù)防：阿司匹林vs.氯吡格雷.doc

缺血性卒中二級預(yù)防：阿司匹林vs.氯吡格雷2009/08/20 03:53 心血管-抗血小板-阿司匹林 北京時間2009年6月21日下午，中國規(guī)模最大的卒中會議天壇國際腦血管病會議，就“缺血性卒中二級預(yù)防抗血小板藥物應(yīng)首選氯吡格雷還是阿司匹林”組織了一場辯論，辯論雙方陣容強(qiáng)大，各由4位心腦血管領(lǐng)域著名專家辯手組成，就這一論題充分闡述了自己的觀點(diǎn)并分析了對方觀點(diǎn)的矛盾之處。在愉悅而充滿火藥味的現(xiàn)場，本報記者親歷了整個辯論過程，現(xiàn)將最精彩部分呈現(xiàn)給讀者。套用正方辯手之一的高旭光教授的一句話（醫(yī)師報，第118期，22版），“科學(xué)研究提倡異想天開，但更要腳踏實(shí)地！有想法是可以的，但一定要有客觀可信的證據(jù)?！?主持人：王擁軍 姜衛(wèi)劍 甲方：缺血性卒中二級預(yù)防抗血小板藥物應(yīng)首選氯吡格雷 乙方：缺血性卒中二級預(yù)防抗血小板藥物應(yīng)首選阿司匹林 甲方一辯：James Wang PK 乙方一辯：David Wang 甲方二辯：張微微 乙方二辯：史旭波 甲方三辯：高旭光 乙方三辯：趙虹茹 甲方一辯： 新藥之所以能夠存在，必定有其“過人”之處 卒中二級預(yù)防抗血小板藥物的最佳選擇就是氯吡格雷。從藥物的發(fā)展史看，1977年阿司匹林被發(fā)現(xiàn)可以預(yù)防卒中，1980年正式批準(zhǔn)用于臨床。但是它對卒中的二級預(yù)防作用有限，只有13%左右的療效。增加劑量也不能增加療效，只能增加不良反應(yīng)，最大副作用就是胃腸出血。因此，開始尋找更好的阿司匹林的替代藥物。經(jīng)過多年的努力，1991年，美國FDA批準(zhǔn)了抵克力得，它的作用好于阿司匹林，但它有一個嚴(yán)重的副作用，就是中性粒細(xì)胞減少。探索的步伐沒有停止，1998年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一個療效和安全性更好的藥：氯吡格雷。 回顧阿司匹林的臨床試驗(yàn)，我們會發(fā)現(xiàn)，這些試驗(yàn)多排除了高危高齡的患者，而實(shí)際上，這些高危高齡的患者更需要療效更好的抗血小板藥物。因此，不能不說，阿司匹林的臨床試驗(yàn)是有偏向性的臨床試驗(yàn)。CAPRIE研究顯示，對于高?；颊?，氯吡格雷可使血管事件風(fēng)險降低8.7%。 阿司匹林和氯吡格雷的作用機(jī)制不同，將兩藥聯(lián)用是否更好呢？答案是否定的。MATCH研究顯示，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用的效果并不比單用氯吡格雷好，且出血不良反應(yīng)更多。此外，PRoFESS研究顯示，阿司匹林與緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑對卒中及血管事件的療效與氯吡格雷相當(dāng)，但主要出血尤其是顱內(nèi)出血的風(fēng)險顯著高于氯吡格雷，PRoFESS研究間接證實(shí)氯吡格雷更安全。 乙方一辯： 阿司匹林證據(jù)更充分，對卒中二級預(yù)防安全有效 經(jīng)歷了100多年的洗禮，阿司匹林已然被大多數(shù)醫(yī)生選擇，其主要原因就是它安全、有效，且價格便宜。因此，阿司匹林被譽(yù)為是金標(biāo)藥物。剛才對方辯友提到的MATCH研究和PRoFESS研究中，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用或者阿司匹林與緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑的出血風(fēng)險高于氯吡格雷都不能成為阿司匹林出血風(fēng)險高于氯吡格雷的證據(jù)，因?yàn)槿绻麤]有直接的證據(jù)，不能從不同種類、不同劑量藥物聯(lián)合的作用武斷地推斷出單藥間的比較結(jié)果。 其次，阿司匹林對卒中二級預(yù)防的作用在指南中得到級證據(jù)A級推薦，而氯吡格雷的推薦等級是級證據(jù)B級推薦，其等級低于阿司匹林。這意味著阿司匹林的證據(jù)更充分，在10余項(xiàng)研究中，阿司匹林顯示出其降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險22%的卓越作用。新近發(fā)表在Lancet的ATT薈萃分析為阿司匹林對卒中的二級預(yù)防作用提供了更加明確的依據(jù)。該薈萃分析共納入16項(xiàng)二級預(yù)防試驗(yàn)中的17 000例存在心血管事件病史患者，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，阿司匹林用于心血管事件的二級預(yù)防可顯著降低心肌梗死風(fēng)險31%，缺血性卒中風(fēng)險22%。其中，對于卒中二級預(yù)防人群，阿司匹林亦可顯著降低卒中再發(fā)風(fēng)險（3.9% vs. 4.7%, P=0.01）（圖1）。 最后，最新資料顯示，在所有抗血小板藥物的安全性中，阿司匹林（不管是100 mg還是300 mg）出血率低于其他藥物。從絕對風(fēng)險來說，薈萃分析顯示，消化道刺激癥狀是最常見的阿司匹林不良反應(yīng)，而出血的絕對風(fēng)險很低。與安慰劑相比，阿司匹林治療每千人每年增加1.2例消化道大出血，0.3例顱內(nèi)出血。這些不良反應(yīng)與其療效相比是可以容忍的。 甲方二辯： 阿司匹林存在安全隱患 我剛從歐洲卒中大會歸來，大會的第一個發(fā)言是關(guān)于卒中預(yù)防抗血小板治療的。這個發(fā)言告訴我們，至今為止，192個抗血小板的臨床試驗(yàn)中有170個使用的是阿司匹林。這些阿司匹林的相關(guān)研究入組患者時都排除了消化道出血高風(fēng)險以及高齡的患者，而應(yīng)用阿司匹林的患者恰恰常常都擁有這些風(fēng)險，尤其75歲以上的高齡患者基本上都應(yīng)用阿司匹林。而氯吡格雷的研究都納入了這些高齡的患者，因此選擇氯吡格雷在這次會議上被肯定。 阿司匹林最大的風(fēng)險就是消化道出血，任何一種劑型都無法改變，而氯吡格雷的出現(xiàn)就是為了解決這個問題。對于使用阿司匹林反復(fù)出現(xiàn)消化道出血的患者雖然阿司匹林+PPI是可以的，但是建議那些需要加PPI的患者不要再繼續(xù)使用阿司匹林，換成氯吡格雷就好，因?yàn)镻PI比阿司匹林要貴的多。此外，阿司匹林造成的微出血有很多報道，特別是顱內(nèi)出血，而氯吡格雷是沒有相應(yīng)風(fēng)險的。 乙方二辯： 不管是冠心病還是卒中二級預(yù)防，阿司匹林一直是首選藥物 首先強(qiáng)調(diào)一下本次辯論的主題是：卒中二級預(yù)防的抗血小板治療阿司匹林和氯吡格雷哪個更有效。就此問題，1996年的CAPRIE研究是迄今為止唯一直接對照阿司匹林和氯吡格雷對缺血性卒中患者療效的研究，而該研究并未顯示氯吡格雷在卒中的二級預(yù)防方面優(yōu)于阿司匹林。因此，我們?yōu)槭裁床贿x擇一個同樣有效卻價格低廉的治療方法呢？ CAPRIE研究納入發(fā)病1周至6月的缺血性卒中患者，結(jié)果顯示，雖然氯吡格雷較阿司匹林在降低主要終點(diǎn)方面有微弱的優(yōu)勢（P=0.043），絕對事件的下降僅是0.5%，但該優(yōu)勢來自外周動脈疾病患者，而非卒中患者。對于有卒中史者，阿司匹林和氯吡格雷兩者療效相似，兩者總的不良事件和出血事件也無顯著性差異。氯吡格雷在外周動脈疾病患者亞組中僅有很模糊的優(yōu)勢，只能是我們未來進(jìn)一步的研究提供方向，并不能成為臨床實(shí)踐的有力證據(jù)。因此，從1996年到現(xiàn)在這10多年間，不管是冠心病的二級預(yù)防還是卒中二級預(yù)防，阿司匹林一直作為首選藥物。 再來看看花費(fèi)。無論是低危還是高?；颊?，氯吡格雷花費(fèi)都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于阿司匹林，從133164倍不等。保守估計(jì)，中國有卒中病史患者700萬，如果每一例卒中二級預(yù)防患者都優(yōu)選氯吡格雷，一年將要花費(fèi)500億人民幣。這個數(shù)字是什么概念？我國每年的醫(yī)療投入大概是2000多億人民幣，也就是說一個病中的一個藥就是花費(fèi)醫(yī)療總投入的1/4！動脈硬化是一個慢性過程，需要多種危險因素的綜合干預(yù)，如戒煙、控制血壓、血糖、調(diào)脂等。與其選擇一個只有微弱優(yōu)勢，卻需要花費(fèi)大量金錢的治療，為何不選擇一個同樣有效卻價格低廉的治療方法呢？為什么不去控制更加重要的危險因素，而不把我們的政府投下水呢？ 甲方三辯： 阿司匹林存在較高抵抗率 所有抗小血板藥物相比，阿司匹林并沒有占到更多的優(yōu)勢。由于阿司匹林只能減少13%的心腦血管事件，被阿司匹林抑制過的血小板，依然可以被其他的聚集物激活，所以會出現(xiàn)阿司匹林抵抗現(xiàn)象。 美國一項(xiàng)研究顯示，近50%腦卒中患者存在不同程度的阿司匹林抵抗。羅馬做了一項(xiàng)研究，觀察150例連續(xù)服用抗血小板藥物的患者，結(jié)果顯示，應(yīng)用阿司匹林的患者，在開始的2個月血小板活性被明顯抑制，但在隨后的第4、6、12個月時，出現(xiàn)了阿司匹林抵抗現(xiàn)象。而氯吡格雷組，2、4、6、12個月時，血小板活性均被顯著抑制，并沒有藥物抵抗現(xiàn)象。而存在阿司匹林抵抗的患者預(yù)后更差，如果服用初期沒有效果繼續(xù)服用，反而會帶來更多死亡。 08年美國心臟學(xué)會指南強(qiáng)調(diào)高危人群再發(fā)卒中風(fēng)險大，這類人群最好直接選用氯吡格雷。德國的卒中指南強(qiáng)調(diào)，ESSEN評分大于3時，優(yōu)選氯吡格雷。因此抗血小板治療要強(qiáng)調(diào)分層治療，個體化治療，而不是強(qiáng)調(diào)藥物，即使再便宜也不能這么強(qiáng)調(diào)。 乙方三辯： 阿司匹林承擔(dān)長期二級預(yù)防工程 時間能夠檢驗(yàn)一切，阿司匹林經(jīng)過百年，安全高效物美價廉，作為心血管事件一級、二級防御的藥物，國際國內(nèi)發(fā)布過的指南都給予很高的肯定。 我國還是發(fā)展中國家，我們需要為老百姓提供優(yōu)質(zhì)的好藥，療效取決于依從性，而依從性取決于監(jiān)護(hù)能力。預(yù)防針對的是廣大人群，不可否認(rèn)氯吡格雷在高?；颊叩亩夘A(yù)防中有一定療效，但預(yù)防是一個長期的過程，并不是一個短期的治療就能達(dá)到目的。在急性心血管事件后1年內(nèi)的治療中氯吡格雷存在一定的作用，而阿司匹林承擔(dān)了往后長期的防御工程。腦梗死患者如果停止使用阿司匹林，其卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著增加。一天不服用阿司匹林，一年就過去了；一年不服用阿司匹林，一輩子就過去了。 對方辯友提到的阿司匹林抵抗問題，實(shí)際是個科研的概念，所謂的“抵抗”存在于任何藥物中，氯吡格雷也不例外，而氯吡格雷遭到更多窮人的抵抗。 就安全性問題，薈萃分析表明，小劑量阿司匹林和氯吡格雷在出血風(fēng)險方面是無差別的。在美國，60歲以上人群也是出血高危人群，而阿司匹林的使用率達(dá)60%以上。如果如對方辯友所說阿司匹林消化道、顱內(nèi)出血風(fēng)險那么高，那么它是無法經(jīng)過時