辯論：缺血性卒中二級(jí)預(yù)防：阿司匹林vs.氯吡格雷.doc

缺血性卒中二級(jí)預(yù)防：阿司匹林vs.氯吡格雷2009/08/20 03:53 心血管-抗血小板-阿司匹林 北京時(shí)間2009年6月21日下午，中國(guó)規(guī)模最大的卒中會(huì)議天壇國(guó)際腦血管病會(huì)議，就“缺血性卒中二級(jí)預(yù)防抗血小板藥物應(yīng)首選氯吡格雷還是阿司匹林”組織了一場(chǎng)辯論，辯論雙方陣容強(qiáng)大，各由4位心腦血管領(lǐng)域著名專家辯手組成，就這一論題充分闡述了自己的觀點(diǎn)并分析了對(duì)方觀點(diǎn)的矛盾之處。在愉悅而充滿火藥味的現(xiàn)場(chǎng)，本報(bào)記者親歷了整個(gè)辯論過(guò)程，現(xiàn)將最精彩部分呈現(xiàn)給讀者。套用正方辯手之一的高旭光教授的一句話（醫(yī)師報(bào)，第118期，22版），“科學(xué)研究提倡異想天開(kāi)，但更要腳踏實(shí)地！有想法是可以的，但一定要有客觀可信的證據(jù)?！?主持人：王擁軍 姜衛(wèi)劍 甲方：缺血性卒中二級(jí)預(yù)防抗血小板藥物應(yīng)首選氯吡格雷 乙方：缺血性卒中二級(jí)預(yù)防抗血小板藥物應(yīng)首選阿司匹林 甲方一辯：James Wang PK 乙方一辯：David Wang 甲方二辯：張微微 乙方二辯：史旭波 甲方三辯：高旭光 乙方三辯：趙虹茹 甲方一辯： 新藥之所以能夠存在，必定有其“過(guò)人”之處 卒中二級(jí)預(yù)防抗血小板藥物的最佳選擇就是氯吡格雷。從藥物的發(fā)展史看，1977年阿司匹林被發(fā)現(xiàn)可以預(yù)防卒中，1980年正式批準(zhǔn)用于臨床。但是它對(duì)卒中的二級(jí)預(yù)防作用有限，只有13%左右的療效。增加劑量也不能增加療效，只能增加不良反應(yīng)，最大副作用就是胃腸出血。因此，開(kāi)始尋找更好的阿司匹林的替代藥物。經(jīng)過(guò)多年的努力，1991年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了抵克力得，它的作用好于阿司匹林，但它有一個(gè)嚴(yán)重的副作用，就是中性粒細(xì)胞減少。探索的步伐沒(méi)有停止，1998年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一個(gè)療效和安全性更好的藥：氯吡格雷。 回顧阿司匹林的臨床試驗(yàn)，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)，這些試驗(yàn)多排除了高危高齡的患者，而實(shí)際上，這些高危高齡的患者更需要療效更好的抗血小板藥物。因此，不能不說(shuō)，阿司匹林的臨床試驗(yàn)是有偏向性的臨床試驗(yàn)。CAPRIE研究顯示，對(duì)于高?；颊撸冗粮窭卓墒寡苁录L(fēng)險(xiǎn)降低8.7%。 阿司匹林和氯吡格雷的作用機(jī)制不同，將兩藥聯(lián)用是否更好呢？答案是否定的。MATCH研究顯示，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用的效果并不比單用氯吡格雷好，且出血不良反應(yīng)更多。此外，PRoFESS研究顯示，阿司匹林與緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑對(duì)卒中及血管事件的療效與氯吡格雷相當(dāng)，但主要出血尤其是顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于氯吡格雷，PRoFESS研究間接證實(shí)氯吡格雷更安全。 乙方一辯： 阿司匹林證據(jù)更充分，對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防安全有效 經(jīng)歷了100多年的洗禮，阿司匹林已然被大多數(shù)醫(yī)生選擇，其主要原因就是它安全、有效，且價(jià)格便宜。因此，阿司匹林被譽(yù)為是金標(biāo)藥物。剛才對(duì)方辯友提到的MATCH研究和PRoFESS研究中，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用或者阿司匹林與緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑的出血風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷都不能成為阿司匹林出血風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷的證據(jù)，因?yàn)槿绻麤](méi)有直接的證據(jù)，不能從不同種類(lèi)、不同劑量藥物聯(lián)合的作用武斷地推斷出單藥間的比較結(jié)果。 其次，阿司匹林對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防的作用在指南中得到級(jí)證據(jù)A級(jí)推薦，而氯吡格雷的推薦等級(jí)是級(jí)證據(jù)B級(jí)推薦，其等級(jí)低于阿司匹林。這意味著阿司匹林的證據(jù)更充分，在10余項(xiàng)研究中，阿司匹林顯示出其降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)22%的卓越作用。新近發(fā)表在Lancet的ATT薈萃分析為阿司匹林對(duì)卒中的二級(jí)預(yù)防作用提供了更加明確的依據(jù)。該薈萃分析共納入16項(xiàng)二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中的17 000例存在心血管事件病史患者，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，阿司匹林用于心血管事件的二級(jí)預(yù)防可顯著降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)31%，缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)22%。其中，對(duì)于卒中二級(jí)預(yù)防人群，阿司匹林亦可顯著降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（3.9% vs. 4.7%, P=0.01）（圖1）。 最后，最新資料顯示，在所有抗血小板藥物的安全性中，阿司匹林（不管是100 mg還是300 mg）出血率低于其他藥物。從絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)說(shuō)，薈萃分析顯示，消化道刺激癥狀是最常見(jiàn)的阿司匹林不良反應(yīng)，而出血的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)很低。與安慰劑相比，阿司匹林治療每千人每年增加1.2例消化道大出血，0.3例顱內(nèi)出血。這些不良反應(yīng)與其療效相比是可以容忍的。 甲方二辯： 阿司匹林存在安全隱患 我剛從歐洲卒中大會(huì)歸來(lái)，大會(huì)的第一個(gè)發(fā)言是關(guān)于卒中預(yù)防抗血小板治療的。這個(gè)發(fā)言告訴我們，至今為止，192個(gè)抗血小板的臨床試驗(yàn)中有170個(gè)使用的是阿司匹林。這些阿司匹林的相關(guān)研究入組患者時(shí)都排除了消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)以及高齡的患者，而應(yīng)用阿司匹林的患者恰恰常常都擁有這些風(fēng)險(xiǎn)，尤其75歲以上的高齡患者基本上都應(yīng)用阿司匹林。而氯吡格雷的研究都納入了這些高齡的患者，因此選擇氯吡格雷在這次會(huì)議上被肯定。 阿司匹林最大的風(fēng)險(xiǎn)就是消化道出血，任何一種劑型都無(wú)法改變，而氯吡格雷的出現(xiàn)就是為了解決這個(gè)問(wèn)題。對(duì)于使用阿司匹林反復(fù)出現(xiàn)消化道出血的患者雖然阿司匹林+PPI是可以的，但是建議那些需要加PPI的患者不要再繼續(xù)使用阿司匹林，換成氯吡格雷就好，因?yàn)镻PI比阿司匹林要貴的多。此外，阿司匹林造成的微出血有很多報(bào)道，特別是顱內(nèi)出血，而氯吡格雷是沒(méi)有相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的。 乙方二辯： 不管是冠心病還是卒中二級(jí)預(yù)防，阿司匹林一直是首選藥物 首先強(qiáng)調(diào)一下本次辯論的主題是：卒中二級(jí)預(yù)防的抗血小板治療阿司匹林和氯吡格雷哪個(gè)更有效。就此問(wèn)題，1996年的CAPRIE研究是迄今為止唯一直接對(duì)照阿司匹林和氯吡格雷對(duì)缺血性卒中患者療效的研究，而該研究并未顯示氯吡格雷在卒中的二級(jí)預(yù)防方面優(yōu)于阿司匹林。因此，我們?yōu)槭裁床贿x擇一個(gè)同樣有效卻價(jià)格低廉的治療方法呢？ CAPRIE研究納入發(fā)病1周至6月的缺血性卒中患者，結(jié)果顯示，雖然氯吡格雷較阿司匹林在降低主要終點(diǎn)方面有微弱的優(yōu)勢(shì)（P=0.043），絕對(duì)事件的下降僅是0.5%，但該優(yōu)勢(shì)來(lái)自外周動(dòng)脈疾病患者，而非卒中患者。對(duì)于有卒中史者，阿司匹林和氯吡格雷兩者療效相似，兩者總的不良事件和出血事件也無(wú)顯著性差異。氯吡格雷在外周動(dòng)脈疾病患者亞組中僅有很模糊的優(yōu)勢(shì)，只能是我們未來(lái)進(jìn)一步的研究提供方向，并不能成為臨床實(shí)踐的有力證據(jù)。因此，從1996年到現(xiàn)在這10多年間，不管是冠心病的二級(jí)預(yù)防還是卒中二級(jí)預(yù)防，阿司匹林一直作為首選藥物。 再來(lái)看看花費(fèi)。無(wú)論是低危還是高?；颊撸冗粮窭谆ㄙM(fèi)都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于阿司匹林，從133164倍不等。保守估計(jì)，中國(guó)有卒中病史患者700萬(wàn)，如果每一例卒中二級(jí)預(yù)防患者都優(yōu)選氯吡格雷，一年將要花費(fèi)500億人民幣。這個(gè)數(shù)字是什么概念？我國(guó)每年的醫(yī)療投入大概是2000多億人民幣，也就是說(shuō)一個(gè)病中的一個(gè)藥就是花費(fèi)醫(yī)療總投入的1/4！動(dòng)脈硬化是一個(gè)慢性過(guò)程，需要多種危險(xiǎn)因素的綜合干預(yù)，如戒煙、控制血壓、血糖、調(diào)脂等。與其選擇一個(gè)只有微弱優(yōu)勢(shì)，卻需要花費(fèi)大量金錢(qián)的治療，為何不選擇一個(gè)同樣有效卻價(jià)格低廉的治療方法呢？為什么不去控制更加重要的危險(xiǎn)因素，而不把我們的政府投下水呢？ 甲方三辯： 阿司匹林存在較高抵抗率 所有抗小血板藥物相比，阿司匹林并沒(méi)有占到更多的優(yōu)勢(shì)。由于阿司匹林只能減少13%的心腦血管事件，被阿司匹林抑制過(guò)的血小板，依然可以被其他的聚集物激活，所以會(huì)出現(xiàn)阿司匹林抵抗現(xiàn)象。 美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，近50%腦卒中患者存在不同程度的阿司匹林抵抗。羅馬做了一項(xiàng)研究，觀察150例連續(xù)服用抗血小板藥物的患者，結(jié)果顯示，應(yīng)用阿司匹林的患者，在開(kāi)始的2個(gè)月血小板活性被明顯抑制，但在隨后的第4、6、12個(gè)月時(shí)，出現(xiàn)了阿司匹林抵抗現(xiàn)象。而氯吡格雷組，2、4、6、12個(gè)月時(shí)，血小板活性均被顯著抑制，并沒(méi)有藥物抵抗現(xiàn)象。而存在阿司匹林抵抗的患者預(yù)后更差，如果服用初期沒(méi)有效果繼續(xù)服用，反而會(huì)帶來(lái)更多死亡。 08年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)指南強(qiáng)調(diào)高危人群再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)大，這類(lèi)人群最好直接選用氯吡格雷。德國(guó)的卒中指南強(qiáng)調(diào)，ESSEN評(píng)分大于3時(shí)，優(yōu)選氯吡格雷。因此抗血小板治療要強(qiáng)調(diào)分層治療，個(gè)體化治療，而不是強(qiáng)調(diào)藥物，即使再便宜也不能這么強(qiáng)調(diào)。 乙方三辯： 阿司匹林承擔(dān)長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防工程 時(shí)間能夠檢驗(yàn)一切，阿司匹林經(jīng)過(guò)百年，安全高效物美價(jià)廉，作為心血管事件一級(jí)、二級(jí)防御的藥物，國(guó)際國(guó)內(nèi)發(fā)布過(guò)的指南都給予很高的肯定。 我國(guó)還是發(fā)展中國(guó)家，我們需要為老百姓提供優(yōu)質(zhì)的好藥，療效取決于依從性，而依從性取決于監(jiān)護(hù)能力。預(yù)防針對(duì)的是廣大人群，不可否認(rèn)氯吡格雷在高?；颊叩亩?jí)預(yù)防中有一定療效，但預(yù)防是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，并不是一個(gè)短期的治療就能達(dá)到目的。在急性心血管事件后1年內(nèi)的治療中氯吡格雷存在一定的作用，而阿司匹林承擔(dān)了往后長(zhǎng)期的防御工程。腦梗死患者如果停止使用阿司匹林，其卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。一天不服用阿司匹林，一年就過(guò)去了；一年不服用阿司匹林，一輩子就過(guò)去了。 對(duì)方辯友提到的阿司匹林抵抗問(wèn)題，實(shí)際是個(gè)科研的概念，所謂的“抵抗”存在于任何藥物中，氯吡格雷也不例外，而氯吡格雷遭到更多窮人的抵抗。 就安全性問(wèn)題，薈萃分析表明，小劑量阿司匹林和氯吡格雷在出血風(fēng)險(xiǎn)方面是無(wú)差別的。在美國(guó)，60歲以上人群也是出血高危人群，而阿司匹林的使用率達(dá)60%以上。如果如對(duì)方辯友所說(shuō)阿司匹林消化道、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)那么高，那么它是無(wú)法經(jīng)過(guò)時(shí)