先天梅毒的診斷與治療

先天梅毒的診斷與治療 先天梅毒 congenitalsyphilis 又稱胎傳梅毒 是梅毒螺旋體由母體經(jīng)過(guò)胎盤(pán)而造成的胎兒宮內(nèi)感染 近年來(lái)隨著性傳播疾病在我國(guó)的傳播蔓延 梅毒發(fā)病率呈增高趨勢(shì) 我國(guó)衛(wèi)生部最新公布的梅毒發(fā)病率 2006年為12 8 10萬(wàn)人 2007年為15 88 10萬(wàn)人 2008年每月全國(guó)法定傳染病疫情報(bào)告 梅毒的每月發(fā)病數(shù)在22231 25744例 截至2011年末 梅毒發(fā)病率已為29 47 10萬(wàn) 先天性梅毒的發(fā)病率也隨之迅速增加 一 概述 二 病原學(xué)特性 梅毒是由梅毒密螺旋體引起的性傳播疾病 梅毒密螺旋體又稱蒼白密螺旋體 1905年由德國(guó)學(xué)者Schauclinn和Hoffman首先發(fā)現(xiàn) 1906年assermann Neiseen及Bruck等用補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)等方法進(jìn)一步證實(shí)了其存在 梅毒密螺旋體為革蘭染色陰性菌 在體外不易生存 普通培養(yǎng)基無(wú)法培養(yǎng) 需接種到家兔的睪丸和眼前房及倉(cāng)鼠的腎細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng) 二 病原學(xué)特性 梅毒密螺旋體的致病性物質(zhì) 莢膜樣物質(zhì) 可阻止大分子物質(zhì) 如抗體 的穿透 也有抗吞噬細(xì)胞的吞噬作用 是梅毒密螺旋體繁殖和生存的必需物質(zhì) 粘多糖酶 梅毒密螺旋體借其吸附于細(xì)胞表面的受體 使其與毛細(xì)血管內(nèi)壁緊密吸附 透明質(zhì)酸酶 具有分解組織 促進(jìn)梅毒密螺旋體擴(kuò)散 導(dǎo)致組織壞死和潰瘍形成的作用 三 傳染源及感染途徑 梅毒蒼白螺旋體只感染人類 人是梅毒的唯一傳染源 感染途徑 一 經(jīng)胎盤(pán)及臍靜脈血進(jìn)入胎兒體內(nèi) 發(fā)生胎兒梅毒 累及胎兒的各器管系統(tǒng) 二 感染胎盤(pán) 發(fā)生小動(dòng)脈內(nèi)膜炎 形成多處梗死灶 導(dǎo)致胎盤(pán)功能嚴(yán)重障礙 結(jié)果造成流產(chǎn) 死產(chǎn) 早產(chǎn) 新生兒死亡及先天性梅毒 四 感染的相關(guān)高危因素 梅毒螺旋體垂直傳播可發(fā)生在孕期早 中 晚任何階段 也可發(fā)生在梅毒感染早 晚期任何時(shí)候 1 孕期的早晚 多發(fā)生在妊娠24周以后 若孕期梅毒能早期接受治療 可大大減少先天性梅毒發(fā)生的幾率 2 孕母梅毒所處的階段 當(dāng)孕母為早期梅毒時(shí) 經(jīng)過(guò)胎盤(pán)感染胎兒的機(jī)會(huì)較晚期梅毒更大 四 感染的相關(guān)高危因素 3 孕母治療情況 未經(jīng)治療的早期梅毒孕婦幾乎100 引起不良妊娠后果 先天性梅毒的發(fā)生率達(dá)60 以上 梅毒孕婦接受治療后先天性梅毒的發(fā)生率明顯減少 但若梅毒孕婦從接受治療到分娩的時(shí)間少于30d 則先天性梅毒發(fā)生的幾率極高 4 循環(huán)在孕母血中螺旋體的數(shù)量 先天性梅毒發(fā)生的幾率與梅毒孕婦在治療或分娩時(shí)梅毒螺旋體抗原的滴度有關(guān) 滴度愈高 則先天梅毒的發(fā)生率愈高 四 感染的相關(guān)高危因素 五 臨床表現(xiàn) 早期先天梅毒 出生后2年內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀 晚期先天梅毒 出生2年后出現(xiàn)臨床癥狀 五 臨床表現(xiàn) 1 早期先天梅毒 分為有癥狀型和無(wú)癥狀型 約30 的活產(chǎn)梅毒患兒出現(xiàn)臨床癥狀 但臨床癥狀缺乏典型性 一 胎兒期表現(xiàn) 肝脾大 轉(zhuǎn)氨酶升高 胎兒水腫 非溶血性貧血 宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩等 嚴(yán)重者可致流產(chǎn) 死胎和死產(chǎn) 五 臨床表現(xiàn) 二 出生后表現(xiàn) 1 早產(chǎn)和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩 2 黏膜損害 梅毒性鼻炎 3 皮膚損害 如皮疹 皮膚裂紋 脫皮 梅毒性天皰瘡等 4 眼睛梅毒 可見(jiàn)虹膜睫狀體炎 葡萄膜炎 脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎 視神經(jīng)炎等 5 骨梅毒 包括梅毒性指炎 骨髓炎 骨軟骨炎及骨膜炎等 6 肝 脾 淋巴結(jié)腫大 7 神經(jīng)性梅毒 8 呼吸 泌尿 血液系統(tǒng)表現(xiàn) 可合并有肺炎 膜性腎病 貧血等 五 臨床表現(xiàn) 2 晚期先天梅毒 主要表現(xiàn)為梅毒螺旋體感染胎兒全身器官 如牙齒 骨骼 眼及腦神經(jīng)等 的后遺癥 其中郝秦生齒 神經(jīng)性耳聾及實(shí)質(zhì)性角膜炎 統(tǒng)稱為郝秦生 Hutchinson s 三征 對(duì)晚期先天梅毒有診斷意義 六 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 1 螺旋體檢查 病損處分泌物做涂片 用暗視野檢查或直接免疫熒光檢查活螺旋體 陽(yáng)性者即可確診 六 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 2 血清學(xué)試驗(yàn) 1 血清非梅毒螺旋體抗體試驗(yàn) 血漿反應(yīng)素試驗(yàn) RPR 或性病研究試驗(yàn) VDRL 是以心磷脂 卵磷脂及膽固醇的混懸液檢測(cè)血清內(nèi)抗心磷脂抗體 敏感度高 特異性低 易出現(xiàn)假陽(yáng)性 通常用于篩查 定量試驗(yàn) 觀察療效 復(fù)發(fā)及再感染的指標(biāo) 嬰兒及母親的血清RPR及VDRL滴度可進(jìn)行比較 當(dāng)嬰兒的滴度高于母親的4倍時(shí)應(yīng)可疑為先天性梅毒 如果陰性但懷疑患者有梅毒 可以做進(jìn)一步檢查 六 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 2 血清梅毒螺旋體抗體試驗(yàn) 常用的確診試驗(yàn) 包括熒光螺旋體抗體吸附試驗(yàn) FTA ABS 及梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn) TPPA 靈敏度低 特異度高 先天性梅毒經(jīng)治療后這些指標(biāo)不易轉(zhuǎn)陰 因此不能作為療效觀察的指標(biāo) 也不能區(qū)分急性或慢性感染 在某些情況下 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡 自身免疫性疾病 病毒感染 會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性 3 其他 梅毒螺旋體免疫印跡試驗(yàn) 梅毒螺旋體酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) TP ELISA 梅毒螺旋體基因重組抗原 TmpA 的快速檢測(cè)及PCR技術(shù)檢測(cè)梅毒螺旋體DNA等 目前臨床上最常選用RPR TPPA及FTA ABS 六 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 3 其他輔助檢查 血常規(guī) 白細(xì)胞減少或增多 血小板減少及溶血性貧血 腦脊液檢查 顯示腦脊液RPR或VDRL陽(yáng)性 細(xì)胞計(jì)數(shù)增多及蛋白增高 長(zhǎng)骨X線檢查 主要表現(xiàn)為四肢長(zhǎng)骨干骺端炎 骨膜炎及骨髓炎 超聲波檢查 胸片及眼底檢查 七 診斷及治療 早期先天梅毒或晚期先天梅毒的臨床特征有所不同 新生兒期先天梅毒常缺乏典型表現(xiàn) 臨床醫(yī)師在接診伴難以用其他疾病解釋的各種皮疹 肝脾大 假性癱瘓 肝功能損害 貧血的早產(chǎn) 低出生體重兒時(shí) 應(yīng)疑及本病 詳細(xì)詢問(wèn)其父母相關(guān)病史 進(jìn)行有關(guān)梅毒實(shí)驗(yàn)室檢查 及早做出診斷 七 診斷及治療 嬰兒在以下情況下需接受檢查及治療 1 母親梅毒 2 母親梅毒治療情況不明 3 梅毒孕婦在分娩前4周才開(kāi)始治療 4 梅毒孕婦經(jīng)治療后VDRL滴度未下降4倍以上或在滴度下降4倍前分娩 5 梅毒孕婦以非青霉素類藥物治療 6 嬰兒出現(xiàn)梅毒的臨床 實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)表現(xiàn) 7 同一實(shí)驗(yàn)室檢查母親和嬰兒血非梅毒螺旋體抗體滴度差別 七 診斷及治療 目前多參考最新公布的2006年美國(guó)疾病控制中心梅毒治療方案 1 診斷或高度懷疑先天梅毒 1 依據(jù) 有先天梅毒的臨床癥狀和體征 從病變部位 胎盤(pán)或臍帶找到梅毒螺旋體或體液抗梅毒螺旋體IgM抗體 嬰兒RPR滴度較母血增高4倍以上 結(jié)合需進(jìn)一步的檢查項(xiàng)目 如腦脊液檢查 血常規(guī)檢查 長(zhǎng)骨X線檢查 胸片 肝功能檢查 顱腦超聲 眼底檢查和腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位等 綜合分析 做出診斷 七 診斷及治療 2 治療方案 水劑青霉素 出生7d內(nèi)的嬰兒 5萬(wàn)U kg 1 次 1 靜脈滴注 1次 12h 連用10d 出生7d后的嬰兒 5萬(wàn)U kg 1 次 1 靜脈滴注 1次 8h 連用10d 普魯卡因西林 5萬(wàn)U kg 1次 1 肌注 1次 d 連用10d 七 診斷及治療 2 妊娠合并梅毒孕婦所生的嬰兒 若體檢無(wú)異常發(fā)現(xiàn) 嬰兒RPR滴度 母血抗體滴度的4倍 1 母親符合下列情況 患梅毒而未經(jīng)治療或未恰當(dāng)治療者 產(chǎn)前梅毒治療不足1個(gè)月 妊娠期應(yīng)用非療法治療者 抗梅毒治療后 非梅毒螺旋體抗體滴度未獲預(yù)期降低或升高者 缺乏充分抗梅毒治療證據(jù)者 對(duì)嬰兒進(jìn)行有關(guān)梅毒檢測(cè)和評(píng)估 腦脊液 長(zhǎng)骨X線 血常規(guī) 診斷高度懷疑先天梅毒的患兒除仍按上述方案進(jìn)行治療外 還可選用芐星西林5萬(wàn)U kg 1 單次肌注 七 診斷及治療 2 母親符合下列情況 已經(jīng)在分娩前1個(gè)月恰當(dāng)治療 抗梅毒治療后 RPR滴度降低4倍以上 或晚期潛伏梅毒RPR滴度維持在低水平 無(wú)梅毒復(fù)發(fā)或再感染證據(jù) 無(wú)需對(duì)嬰兒進(jìn)行有關(guān)臨床和實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)及治療 3 母親符合下列情況 母親在懷孕前得到恰當(dāng)治療 孕期和產(chǎn)時(shí)非梅毒螺旋體抗體滴度維持在低水平 VDRL 2 RPR 1 4 無(wú)需對(duì)嬰兒進(jìn)行有關(guān)臨床和實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè) 且無(wú)需對(duì)嬰兒進(jìn)行治療 或選擇芐星西林5萬(wàn)U kg 1單次肌注 七 診斷及治療 七 診斷及治療 3 較大嬰兒或兒童梅毒 1 檢查 需進(jìn)行腦脊液檢查 血常規(guī)檢查 并根據(jù)臨床需要做如長(zhǎng)骨X線檢查 X線胸片 肝功能檢查 顱腦超聲 眼底檢查和腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位 2 治療 如果無(wú)臨床癥狀 且腦脊液檢查RPR或VDRL陰性 可選擇芐星西林5萬(wàn)U kg 1肌注 每周1次 共3次 如果懷疑或診斷先天梅毒 則選用水劑青霉素5萬(wàn)U kg 1 次 1 1次 4 6h 靜脈滴注 連用10d后 繼以芐星西林5萬(wàn)U kg 1 單次肌注 七 診斷及治療 4 神經(jīng)梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn) 1 腦脊液RPR或VDRL試驗(yàn)陽(yáng)性 2 腦脊液異常 白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多或蛋白定量增高 3 或伴有神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀和體征 注意 不能僅憑一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果診斷神經(jīng)梅毒 腦脊液熒光螺旋體抗體吸附試驗(yàn) FTA ABS 陰性可排除神經(jīng)梅毒 七 診斷及治療 5 診斷治療先天梅毒應(yīng)注意的幾點(diǎn) 1 診斷先天梅毒缺乏金標(biāo)準(zhǔn) 常需根據(jù)臨床 X線檢查及血清學(xué)等綜合分析進(jìn)行診斷 七 診斷及治療 2 RPR是非特異性梅毒血清學(xué)檢查 是測(cè)血清中的反應(yīng)素 TPPA雖是測(cè)定血清中的特異性梅毒抗體 但二者都是IgG 而母血IgG抗體可經(jīng)胎盤(pán)到胎兒 故在新生兒或小嬰兒RPR TPPA陽(yáng)性還不能判斷患兒體內(nèi)的抗體究竟是來(lái)源于母體還是胎兒 新生兒自身所產(chǎn)生的 因此尚不能僅依據(jù)臍血或新生兒梅毒血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性單獨(dú)確診為先天梅毒 七 診斷及治療 3 臍血或新生兒血中RPR滴度高于母血4倍 可診斷新生兒感染 4 IgM不能通過(guò)胎盤(pán) IgM升高可反映胎兒或新生兒感染 如果FTA ABS 19 S IgM陽(yáng)性則表示嬰兒已被感染 故在先天梅毒的確診中有特殊意義 七 診斷及治療 5 在新生兒期只有極少數(shù)先天梅毒兒出現(xiàn)癥狀 部分未經(jīng)治療或治療不及時(shí)或不徹底的先天梅毒兒在以后出現(xiàn)癥狀 而另一部分先天性梅毒兒可一直無(wú)癥狀 七 診斷及治療 6 由于血清螺旋體抗體試驗(yàn)是檢測(cè)梅毒螺旋體IgG型抗體 即使經(jīng)治療后梅毒螺旋體抗原消失很長(zhǎng)時(shí)間 該抗體仍可通過(guò)記憶細(xì)胞的作用繼續(xù)產(chǎn)生 甚至終身不消失 因此TPPA不能用來(lái)判斷治療效果及判定是否治愈 7 藥物治療要系統(tǒng)進(jìn)行 治療期間中斷1d以上 則梅毒螺旋體可以增殖 故整個(gè)療程需重新開(kāi)始 八 隨訪和療效評(píng)價(jià) 1 所有RPR陽(yáng)性的嬰兒 生后每2 3個(gè)月復(fù)查1次 未獲感染者 RPR滴度應(yīng)從3月齡開(kāi)始逐漸下降 至半歲時(shí)消失 若其滴度保持穩(wěn)定或增高 則應(yīng)對(duì)嬰兒重新檢測(cè)估價(jià) 包括腦脊液檢查 并徹底治療 八 隨訪和療效評(píng)價(jià) 2 對(duì)已予治療的嬰兒 注意觀察RPR滴度逐步下降情況 該抗體滴度至治療6月后應(yīng)消失 如滴度無(wú)下降 則需重新治療 八 隨訪和療效評(píng)價(jià) 3 腦脊液細(xì)胞數(shù)增高的嬰兒 每6個(gè)月復(fù)查1次 直至腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)正常為止 如果2年后腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)仍不正常 或每次復(fù)查無(wú)下降趨勢(shì) 該嬰兒應(yīng)予復(fù)治 并每6個(gè)月檢查1次 若腦脊液RPR或VDRL反應(yīng)陽(yáng)性 應(yīng)予復(fù)治 八 隨訪和療效評(píng)價(jià) 4 未獲感染者 梅毒螺旋體抗體也可能呈現(xiàn)陽(yáng)性長(zhǎng)達(dá)1年之久 若超過(guò)18個(gè)月仍然存在 則該嬰兒應(yīng)按先天梅毒治療 九 重復(fù)治療 1 指征 對(duì)腦脊液檢查正常但符合以下情況者需要重復(fù)治療 1 非梅毒螺旋體抗原血清試驗(yàn)抗體效價(jià)上升4倍 2 最初抗體效價(jià)較高 1 32 3 治療后12 24個(gè)月未下降4倍 4 有提示梅毒進(jìn)展的癥狀或體征 九 重復(fù)治療 2 方案 芐星西林5萬(wàn)U kg 1肌注 每周1次 共3次 十 青霉素過(guò)敏者的替代療法 有關(guān)非青霉素類藥物治療先天性梅毒鮮有報(bào)道 兒童主要應(yīng)用頭孢曲松 紅霉素或阿奇霉素 頭孢曲松和阿奇霉素治療梅毒的療效尚在評(píng)價(jià)中 已有研究證實(shí) 頭孢曲松治療神經(jīng)梅毒的近期療效顯著 但遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步評(píng)估 阿奇霉素單劑療法對(duì)潛伏期梅毒 高危人群群體預(yù)防治療有效 頭孢曲松80 100mg kg 肌注或靜脈滴注 1次 d 連續(xù)10 14d 紅霉素每日15mg kg 連用12 15d 口服或靜脈滴注 十一 先天性梅毒的預(yù)防 先天性梅毒是一種可預(yù)防的疾病 積極的產(chǎn)前檢查及孕期梅毒治療是預(yù)防先天性梅毒的重要措施 美國(guó)CDC