雜環(huán)類藥物分析3

第七章雜環(huán)類藥物分析 第三節(jié)苯并二氮雜卓類藥物的分析 1 4 苯并二氮雜卓類藥物 目前臨床應用最廣泛的鎮(zhèn)靜劑中國藥典 2005年版 收載的品種有地西泮 硝西泮 鹽酸氟西泮 氯硝西泮 奧沙西泮 氯氮卓 艾司唑侖 阿普唑侖等藥物多為地西泮的衍生物 一 結構與性質 分析方法的關系 地西泮 diazepam 艾司唑侖 estazolam 主要理化性質 溶解性 地西泮 丙酮或三氯甲烷中易溶 在乙醇中溶解水中幾乎不溶 艾司唑侖在醋酐或三氯甲烷中易溶 在甲醇中溶解在水中幾乎不溶 弱堿性 二氮雜卓七元環(huán)上的氮原子堿性如何 具有強堿性但與苯基并合后 其堿性降低可采用非水溶液滴定法測定含量 水解性 藥物的環(huán)通常較穩(wěn)定 但的確存在開環(huán)的情況那么如何水解 在強酸性溶液中可水解 形成相應的二苯甲酮衍生物水解產物所呈現(xiàn)的某些特性可供鑒別或含量測定之用 紫外吸收 藥物分子結構中有共軛體系嗎 有在紫外光區(qū)有吸收吸收 依此鑒別或含量測定 二 鑒別試驗 一 熒光反應 苯并二氮雜卓類藥物溶于硫酸苯并二氮雜卓類藥物溶于稀硫酸產生不同顏色的熒光物質 苯并二氮雜卓類藥物溶于硫酸后 在紫外光 365nm 下 顯示不同顏色的熒光 地西泮為黃綠色 硝西泮顯淡藍色 氯氮卓為黃色 艾司唑侖顯亮綠色 苯并二氮雜卓類藥物溶于稀硫酸 在紫外光 365nm 下 顯示不同顏色的熒光地西泮為黃色 硝西泮為藍綠色 奧沙西泮為淡黃綠色 氯氮卓為紫色 艾司唑侖為天藍色 地西泮片的鑒別方法 取本品的細粉適量 約相當于地西泮10mg 加丙酮10ml 振搖使地西泮溶解 濾過 濾液蒸干 加硫酸3ml 振搖使溶解 在紫外光燈 365nm 下檢視 顯黃綠色熒光 二 水解后芳香第一胺反應 誰水解后會產生芳香第一胺 氯氮卓 艾司唑侖和奧沙西泮等藥物氮未被取代 水解后生成含芳伯氨基的產物地西泮氮被取代 水解后不生成含芳伯氨基的產物 氯氮卓 艾司唑侖 中國藥典 艾司唑侖及其片劑 艾司唑侖的鑒別方法 取本品約10mg 加鹽酸溶液 1 2 15ml 緩緩煮沸15分鐘 放冷 加亞硝酸鈉和堿性 萘酚試液 生成橙紅沉淀 三 分解后氯化物反應 有機氯化合物 用氧瓶燃燒法破壞 生成氯化氫 可顯氯化物反應中國藥典 2005年版 地西泮 四 與生物堿沉淀試劑反應 與碘化鉍鉀試液反應 生成橙紅色沉淀地西泮注射液 五 紫外吸收光譜 利用本類藥物的最大吸收波長 最大吸收波長處的吸光度或吸光度比值進行鑒別中國藥典 2005年版 地西泮及其片劑 地西泮的紫外鑒別方法 取本品 加0 5 硫酸的甲醇溶液制成每1ml中含5 g的溶液 照分光光度法測定 在242nm 284nm與366nm的波長處有最大吸收 在242nm波長處的吸光度約為0 51 在284nm波長處的吸光度約為0 23 六 紅外吸收光譜法 三 雜質檢查 有關物質 有關物質 中間體 副產物或降解產物 結構不明藥典方法 薄層色譜法或高效液相色譜法檢查方法是 實例 地西泮的 有關物質 參見教材 雜質 合成過程中因其副反應引入N 去甲基苯甲二氮卓以及某些化學結構不清的有關物質原料藥物 檢查方法 高效液相色譜法地西泮片 檢查方法 薄層色譜法 實例 艾司唑侖注射液的有關物質檢查參見教材 請注意 判斷方法 供試品溶液色譜圖中如有雜質峰 各雜質峰面積的和不得大于對照溶液的主峰面積 幾乎所有的藥物均進行有關物質檢查 中國藥典 2005年版 地西泮及其片劑 注射液艾司唑侖及其片劑 注射液方法 高低濃度對比法 二 氯化物 地西泮 艾司唑侖信號雜質檢查方法 一般雜質檢查 四 含量測定 含量測定方法非水溶液滴定法 分光光度法 比色法 熒光法 色譜法等能否將上述方法與藥物的理化性質進行聯(lián)系 中國藥典 2005年版 收載的主要方法為非水溶液滴定法 分光光度法及色譜法 非水溶液滴定法 地西泮 艾司唑侖原料藥采用非水滴定法測定含量 二 紫外分光光度法 中國藥典原料藥 只有奧沙西泮原料藥制劑 多數(shù)藥物的片劑含量均勻度 片劑溶出度的測定均采用紫外分光光度法 實例 艾司唑侖片溶出度的測定地西泮含量均勻度的測定 實例分析 奧沙西泮的含量測定自學 三 高效液相色譜法 本法優(yōu)點 有效地分離 測定苯并二氮雜卓類藥物及其分解產物中國藥典 2005年版 地西泮 艾司唑侖注射液 反相高效液相色譜法 固定相 十八烷基硅烷鍵合硅膠 ODS 流動相系統(tǒng) 水 甲醇或水 乙腈系統(tǒng)堿性試劑有二乙胺 三乙胺等 堿性試劑有二乙胺 三乙胺等 分析堿性雜環(huán)類藥物時 由于硅膠表面硅醇基與堿性藥物發(fā)生吸附或離子交換作用 使堿性藥物色譜峰拖尾 保留時間過長 甚至無法洗脫 在流動相中加入堿性試劑 調節(jié)流動相的pH在7 8左右 可以改善分離效能pH范圍為2 8 實例分析 地西泮注射液含量測定詳見教材 含量測定小結 非水堿量法 地西泮 艾司唑侖原料藥紫外分光光度法 奧沙西泮原料藥 多數(shù)藥物的片劑含量均勻度 片劑溶出度的測定高效液相色譜法 地西泮注射液 艾司唑侖注射液 小結 第一節(jié)吡啶類藥物的分析第二節(jié)吩噻嗪類藥物的分析第三節(jié)苯并二氮雜卓類藥物的分析鑒別 雜質檢查 含量測定 1 下列藥物中 哪一個藥物加氨制硝酸銀能產生銀鏡反應A 地西泮B 阿司匹林C 異煙肼D 苯佐卡因E 苯巴比妥 2 用于吡啶類藥物鑒別的開環(huán)反應有A 茚三酮反應B 戊烯二醛反應C 坂口反應D 硫色素反應 3 ChP 2005 異煙肼的含量測定方法為A 溴酸鉀滴定法B 溴量法C TCLD NaNO2E 比色法 4 經溴化氰或溴水氧化后 可發(fā)生開環(huán)形成戊烯二醛反應的藥物為A 葡萄糖B 皮質酮C 維生素CD 土酶素E 異煙肼 5 異煙肼可由原料反應不完全或貯藏中的降解反應而引入哪種雜質A 間氨基酚B 水楊酸C 對氨基苯甲酸D 游離肼E 其他甾體 6 可用于異煙肼鑒別的反應有 多選 A 與氨制硝酸銀的反應B 戊烯二醛反應C 坂口反應D 硫色素反應 7 鹽酸氯丙嗪的含量測定方法有 多選 A 中和法B 非水滴定法C 紫外法D 旋光法 8 中國藥典 2005年版 對鹽酸異丙嗪注射液的含量測定 選用299nm波長處測定 其原因是A 299nm處是它的最大吸收波長B 為了排除其氧化產物的干擾C 為了排除抗氧劑的干擾D 在299nm處 它的吸收系數(shù)最大E 在其他波長處 因其無明顯吸收 9 中國藥典 2005年版 中地西泮原料藥中有關雜質的檢查法為A TLCB HPLCC GCD 沉淀法E 顯色法 10 檢查鹽酸氯丙嗪中 有關物質 時 采用的對照溶液為A 雜質的標準溶液B 標準 有關物質 溶液C 供試品溶液D 供試液的稀釋溶液E 對照溶液 11 硫酸 熒光反應為地西泮的特征鑒別反應之一 地西泮加硫酸溶解后 在紫外光下顯A 紅色熒光B 橙色熒光C 黃綠色熒光D 淡藍色熒光E 紫色熒色 12 某藥物經酸水解后