生物合成藥物學(總論)ppt課件

生物合成藥物學 ?？←怑 mail Tel 87542763 h 2004年4月 I總論第一章序論一 生物合成藥物學概念及其沿革生物藥物 是指運用生物學 醫(yī)學 生物化學等的研究成果 從生物體 生物組織 細胞 體液等 綜合利用物理學 化學 生物化學 生物技術和藥學等學科的原理和方法制造的一類用于預防 治療和診斷的制品 生物合成藥物學 是一門以現(xiàn)代分子生物學理論及生物技術為主導來研制藥物的邊緣性應用學科 是隨著本世紀50年代醫(yī)學 微生物學 生物化學 分子生物學和細胞生物學等多種學科以及近代生物技術的發(fā)展而逐漸從藥物化學中衍生獨立出來的一門新學科 日后又緊隨著現(xiàn)代分子生物學的誕生和DNA重組 細胞培養(yǎng)技術 單克隆抗體 基因治療等新生物技術發(fā)展而長大 成為一個面向二十一世紀充滿活力的生物合成藥物新領域 分子生物學農(nóng)業(yè)生物技術微生物學醫(yī)藥生物技術生物化學現(xiàn)代生物技術生物技術疫苗遺傳學生物技術診斷化學工程家畜生物技術細胞生物學海洋生物技術 歷史沿革 生物合成藥物學是隨著抗生素 維生素 氨基酸 核酸藥物 酶和酶抑制劑等由微生物發(fā)酵代謝所產(chǎn)生的生物合成藥物的發(fā)現(xiàn)和必須由微生物轉化反應所共同來完成的甾體激素類藥物 新青霉素和新頭孢菌素等半合成藥物的誕生而成長的 二 生物合成藥物與初期生物技術的形成及近代生物技術的發(fā)展 第二代生物技術 傳統(tǒng)生物技術近代生物技術現(xiàn)代生物技術 釀造工藝 工業(yè)發(fā)酵 微生物發(fā)酵 以重組DNA技術為核心的高技術綜合體 三 現(xiàn)代生物技術興起與生物合成藥物新發(fā)展 第三代生物技術 形成了以基因工程為主導 包括微生物工程 細胞工程和酶工程的新領域 其中有 重組DNA技術 原生質體和原生質體融合技術 突變生物合成技術 淋巴細胞雜交瘤技術 組織培養(yǎng)技術 單克隆抗體 選擇性生物催化合成 基因治療等 例 應用DNA重組技術研制胰島素 生長激素 紅細胞生長素等 應用基因治療方法治療腫瘤 遺傳病 艾滋病等 四 選擇性生物催化與手性藥物的對映體不對稱合成化學方法 合成難度大 很難應用于工業(yè) 選擇性生物催化 能合成各種復雜的立體異構體 并能適用于大規(guī)模生產(chǎn) 五 單克隆抗體與現(xiàn)代生物合成藥物1975年 首創(chuàng)淋巴雜交瘤技術 1 單克隆抗體在免疫診斷中的應用腫瘤單細胞抗體診斷 生物試劑的單克隆抗體診斷 環(huán)境和食品衛(wèi)生的單克隆抗體診斷 2 單克隆抗體在靶藥物中的研制和疾病中治療和預防在腫瘤治療中的應用 在移植中的應用 在病原體方面中的應用 作為疫苗的抗獨特型抗體的應用 在藥物中毒和毒素方面的應用 六 基因治療與臨床治療及藥物研究基因治療是基因重組技術在醫(yī)學臨床治療上的一項新技術 是將外源基因通過載體導入體內(nèi)并在體內(nèi) 器官 組織 細胞等 表達 從而達到治療的目的 應用前景 遺傳病 重要病毒性傳染病 如各類型肝炎和艾滋病等 惡性腫瘤 心腦血管疾病和老年病等 七 利用現(xiàn)代生物技術開發(fā)植物來源藥物現(xiàn)狀 我國中藥材野生資源流失嚴重 人工栽培導致品質退化 大量砍伐森林導致生態(tài)系統(tǒng)破壞 現(xiàn)代生物技術 植物細胞培養(yǎng)技術 單細胞培養(yǎng) 原生質體培養(yǎng)等 八 基因工程和現(xiàn)代生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè) 1 基因工程和蛋白質工程 人胰島素 人生長激素 干擾素等 2 代謝工程 是用基因工程技術設計和構建細胞和生物體的代謝系統(tǒng) 以改變其代謝 產(chǎn)生新的代謝產(chǎn)物 提高其能量效率 3 基因診斷和基因治療 包括基因補償 基因糾正 反義核酸技術等 4 組織工程 器官移植 5 抗體工程 九 基因工程技術應用于抗生素 維生素等藥物的研究和生產(chǎn)抗生素 維生素等藥物需要應用現(xiàn)代生物技術進行基因設計 構建來改良菌種性能 減少能量消耗 減少和縮短工藝步驟等才能全面提高生產(chǎn)水平 十 基因工程藥物必須嚴格的生產(chǎn)管理及質量控制 一 生物合成藥物的特性及分類特性藥理學特性 治療的針對性強 如 細胞色素C 藥理活性高 如ATP 毒副作用小 營養(yǎng)價值高 如蛋白質 核酸 糖類 脂類 生理副作用 如免疫反應 過敏反應等 生產(chǎn) 制備中的特殊性 原料中的有效成分含量低 穩(wěn)定性差 易腐敗 注射用藥有特殊要求 檢驗上的特殊性 除理化檢驗指標 更要有生物活性檢驗指標 第二章生物合成藥物的分類及其發(fā)展趨勢 2 按原料來源分類人體組織來源的生物藥物 人血液制品 干細胞動物來源的生物藥物 包括動物臟器制藥的全部內(nèi)容植物組織來源的生物藥物 具有藥用價值的天然有機化合物微生物來源的生物藥物 抗生素 核酸 維生素 酶等海洋生物來源的生物藥物 甲殼素 海洋生物種類繁多 是豐富的藥物資源寶庫 3 按化學成分劃分 1 醇酮類藥物乙醇 丁醇 丙酮及甘油等 2 有機酸類藥物乙酸 葡萄糖酸 檸檬酸 乳酸等 3 維生素類藥物維生素A 維生素B1 維生素B2 維生素B12維生素C 維生素H等 4 氨基酸類藥物生產(chǎn)方法 化學合成法 水解法 微生物發(fā)酵法 5 生物堿類藥物麥角生物堿 托派生物堿和羥基生物堿等 6 抗生素類藥物鏈霉素 四環(huán)素類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 氨基糖甙類抗生素 4 半合成藥物半合成藥物是指一個藥物其中部分結構從天然資源得到的或應用生物轉化反應 大部分是生物轉化反應 來解決藥物化學合成中難以合成的某些中間體而制得的藥物 現(xiàn)已廣泛應用于甾體激素 維生素 氨基酸和抗生素等各類藥物的制備中 5 酶制劑與酶抑制劑 1 酶制劑鏈球菌激酶 鏈球菌脫氧核糖核酸酶 膠原酶 細胞色素C 2 酶抑制劑胃酶抑制劑 糜蛋白抑制劑 彈性酶抑制劑 脂酰輔酶A合成酶抑制劑等 3 內(nèi)酰胺酶抑制劑棒酸 與 內(nèi)酰胺抗生素配伍可預防酶對抗生素的水解 保證療效 二 基因工程技術應用于生物合成藥物的研究及生產(chǎn)1 基因工程藥物的概念所謂基因工程藥物就是先確定對某種疾病有預防和治療作用的蛋白質 然后將控制該蛋白質合成過程的基因取出來 經(jīng)過一系列基因操作 最后將該基因放入可以大量生產(chǎn)的受體細胞中去 這些受體細胞包括細菌 酵母菌 動物或動物細胞 植物或植物細胞 在受體細胞不斷繁殖過程中 大規(guī)模生產(chǎn)具有預防和治療這些疾病的蛋白質 即基因疫苗或藥物 2 常見的基因工程藥物細胞因子 1 干擾素 IFN 系列干擾素是由多種細胞產(chǎn)生的具有廣泛的抗病毒 抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的可溶性糖蛋白 干擾素在整體上不是均一的分子 可根據(jù)產(chǎn)生細胞分為3種類型 白細胞產(chǎn)生的為 型 成纖維細胞產(chǎn)生的為 型 淋巴細胞產(chǎn)生的為 型 根據(jù)干擾素的產(chǎn)生細胞 受體和活性等綜合因素將其分為2種類型 型和 型 目前我國已批準生產(chǎn)的品種有IFN 1b 2a 2b 四種 干擾素可治療肝炎 流行性感冒等常見病毒性疾病 也有抗癌細胞增殖的作用 并已應用于乳腺癌 骨髓癌等多種癌癥的治療 2 白細胞介素 IL 系列白細胞介素是一類介導白細胞間相互作用的細胞因子 目前已發(fā)現(xiàn)15種 目前國內(nèi)外上市僅有IL 2和125IIL 2兩種 國內(nèi)IL 3 IL 4 IL 6正在加緊研制 IL 2臨床主要應用于抗腫瘤 如白血病 腎癌 黑色素瘤等 市場容量較小 3 集落刺激因子 CSF 系列集落刺激因子是一組控制粒細胞 單核巨噬細胞和某些造血細胞繁殖和分化的糖蛋白 是癌癥化療 放療和骨髓移植后的重要輔助治療藥物 4 促紅細胞生成素 EPO EPO具有促紅細胞生成作用和替代輸血療效 是當今最成功的生物工程藥物 5 堿性成纖維細胞因子 bFGF 重組bFGF是由155個氨基酸組成的單鏈多肽 主要作用是促進血管新生 促進軟組織 軟骨組織 骨組織的損傷修復 并具神經(jīng)營養(yǎng)作用 應用于燒傷 創(chuàng)傷 燙傷 神經(jīng)潰瘍 肌肉萎縮等 其它細胞因子類藥物值得關注的品種有腫瘤壞死因子 TNF 肝細胞生長因子 HGF 神經(jīng)生長因子 NGF 等 激素 1 重組生長激素 hGH 重組生長激素主要用于作侏儒癥的治療 還可用于治療燒傷 創(chuàng)傷 骨折 出血性潰瘍等 2 基因工程胰島素 Insulin 基因工程胰島素是世界上第一個商品化的基因工程產(chǎn)品 于1982年Lilly公司研制成功 胰島素是治療胰島素依賴型糖尿病的首選藥物 具有不可替代的治療作用 酶 1 鏈激酶 rSK 鏈激酶是一種搶救急性心肌梗塞等疾病的特效藥 2 超氧化物歧化酶 SOD 1969年SOD成為第一個被定義為抗氧自由基的物質 30余年研究表明SOD可有效地清除超氧自由基 目前在美國天然SOD已作為藥品應用于臨床 SOD可應用于腎移植 燒傷 早產(chǎn)兒氧中毒及抗衰老等方面 3 基因工程藥物的現(xiàn)狀主要是重組蛋白質類藥物 如胰島素 干擾素 人血清白蛋白等 疫苗 單克隆抗體及各種細胞生長因子 2001年全球生物技術公司總數(shù)已達4284家 其中上市公司有622家 銷售總額約為348億美元 其中基因藥物的銷售額為250億美元 占總銷售額的70 從整個產(chǎn)業(yè)的分布情況看 生物技術公司主要集中在歐美 占全球總數(shù)的85 歐美公司的銷售額占全球生物技術公司銷售額的97 美國是世界生物工程產(chǎn)業(yè)的龍頭 美國的生物工程公司占全球生物工程公司總數(shù)的55 達到1466家 2001年的銷售額達285億美元 占全球銷售總額的82 美國上市生物工程公司為318家 占全球的55 市值達2500億美元左右 最典型的是紅細胞生長素 EPO 從1989年投入市場以后 它已經(jīng)為開發(fā)商安進公司帶來了超過100億美元的利潤 也使得安進一躍成為全美最大的生物工程公司 總資產(chǎn)已高達161億美元 日本在生物技術的開發(fā)上僅次于美國 目前共有生物制藥公司約600家 其中麒麟啤酒 中外制藥等著名廠商不僅在日本國內(nèi)處于生物工程制藥方面的領先地位 而且不斷加強世界市場的開拓 進入歐洲和亞洲市場 歐洲在生物技術的開發(fā)上稍落后于日本 但近兩年來歐洲在生物技術的投入和新公司成立的數(shù)量上急速增長 目前歐洲的生物制藥公司約有300家 但還處于發(fā)展的開始階段 我國生產(chǎn)基因工程藥物的廠家有60余個 已有20余種基因工程藥物上市 主要有重組人干擾素 重組人胰島素 乙型肝炎疫苗等 美國批準上市的部分基因工程藥物 我國現(xiàn)已批準的部分基因工程藥物 我國已上市的基因工程藥物 4 基因工程技術在改進傳統(tǒng)生物合成藥物生產(chǎn)工藝上的應用應用基因工程技術構建高產(chǎn)菌株 克隆與氧傳遞有關的血紅蛋白基因 提高發(fā)酵水平 構建外源基因克隆至產(chǎn)生菌 使產(chǎn)生菌減少步驟或由一個菌直接合成終點產(chǎn)物 5 應用現(xiàn)代生物技術開發(fā)我國寶貴的中藥 1 大規(guī)模培養(yǎng)試管植物以保存我國稀有珍貴品種和防止品種退化 2 應用細胞培養(yǎng)技術來獲得我國傳統(tǒng)的植物藥材活性成分 3 以深層發(fā)酵技術來研制我國傳統(tǒng)藥物 4 采用遺傳轉化器官的擴增辦法來培養(yǎng)植物的根部的藥材 6 轉基因動 植物生產(chǎn)藥物的研究 1 轉基因動物生產(chǎn)的藥物研究應用轉基因牛 羊等家畜生產(chǎn)藥物的優(yōu)點 可得到天然活性較高的產(chǎn)品 如乳鐵蛋白 血紅蛋白 生長激素等 2 轉基因植物生產(chǎn)的藥物研究腦非肽 轉基因油菜和擬南芥菜 表皮生長因子和促紅細胞生長素 轉基因煙草 干擾素 轉基因蕪箐 第三章21世紀生物醫(yī)藥的展望1 生物活性蛋白的多肽和細胞因子的研究和開發(fā)繼續(xù)是本世紀非?；钴S的熱點2 人類基因組計劃對整個生命科學與人類健康的影響人類基因組計劃 HumanGenomeProject HGP 其全稱是 人類基因組作圖和測序計劃 此計劃是以美國為主 通過國際合作 在15年 1990 2005 內(nèi)由美國政府投資30億美元 完成人基因組23對染色體上約3 5萬個基因的作圖 和DNA全長的測序 并進一步研究生物和醫(yī)學上有重要意義的基因的結構和功能 我國承擔了占人類基因組1 區(qū)域的測序任務 2003年4月HGP已宣布完成 基因組的研究將轉向功能基因組的研究 人類基因組計劃的意義這一計劃的科學意義重大 可與產(chǎn)生原子彈的曼哈頓工程和人類登月阿波羅飛行任務相媲美 是當前國際生物學 醫(yī)學領域內(nèi)一項引人注目的工程 是人類自然科學史上最重大的研究項目之一 將推動整個生命科學的發(fā)展 生物與醫(yī)學基礎研究基因診斷 基因療法 基因藥物帶動一批高技術產(chǎn)業(yè)的發(fā)展 人類基因組計劃的啟動 1985年 美國能源部 DepartmentofEnergy DOE 提出 要將共包含約3 109堿基對的人類基因組全部堿基序列分析清楚 1986年 美國宣布啟動 人類基因組計劃 HumanGenomeProject HGP 人類基因組計劃的發(fā)展1999年12月1日 首條人類染色體完成測序 人類第22號染色體DNA全序列測定宣布完成 2000年4月6日 美國Celera遺傳信息公司宣布 該公司已破譯出一名實驗者的完整遺傳密碼 2000年5月 科學家聚集美國冷泉港 宣布人類基因組草圖的完成 六國科學家組成的國家人類基因組中心主要研究比例 美國 WASH MIT等7家研究中心 貢獻率為54 英國 SANGER一家研究中心 貢獻率為33 日本 RIKEN等兩家研究中心 貢獻率為7 法國 GENOSCOPE研究中心 貢獻率為2 8 德國 IMB等3家研究中心 貢獻率為2 2 中國 北京華大研究中心 國家南北方基因研究中心等三家 貢獻率為1 二000年六月二十六日克林頓宣布人類基因組草圖繪制完成 人類基因組計劃首席科學家 美國國家人類基因組研究所所長弗朗西斯 柯林斯介紹情況 人類基因組草圖基本信息 由31 65億bp組成含3 3 5萬基因與蛋白質合成有關的基因占2 人類基因組 中國人類基因組計劃 1993年 中國人類基因組計劃 CHGP 啟動 首先開展了 中華民族基因組中若干位點基因結構的研究 1997年 我國啟動了 重大疾病相關基因的定位 克隆 結構與功能研究 項目 之后 在上海和北京相繼成立了國家人類基因組南 北兩個中心 中國人類基因組計劃研究成果 1 測序任務 第三條染色體3000萬bp精確度99 99 發(fā)現(xiàn)142個基因 其中80個為預測基因 人類基因組計劃1 測序中國實驗室 3 轉基因動 植物在生物醫(yī)藥中的應用 1 利用轉基因動物生產(chǎn)活性蛋白的多肽及異體移植器官 2 利用轉基因植物生產(chǎn)活性蛋白質的多肽和因子及基因工程疫苗 3 用轉基因植物生產(chǎn)基因工程疫苗 4 基因治療成為藥物治療上的又一次革命 5 21世紀將大力建立生物催化的手性藥物工業(yè)生產(chǎn) 6 應用基因工程等現(xiàn)代生物技術改進生物醫(yī)藥的生產(chǎn)工藝 7 應用現(xiàn)代生物技術發(fā)酵法代替從植物中提取天然藥物 干細胞研究與發(fā)展前景 長期以來 人類一直在研究和尋找能治愈各種疾病 抗衰老甚至長生不老的方法 隨著現(xiàn)代科學技術的發(fā)展 尤其是干細胞的研究 人類的這些幻想正在逐步變成現(xiàn)實 1998年 美國 科學 雜志將干細胞的研究成果列在十大科學進展的首位 干細胞的定義干細胞 Stemcell 即起源細胞 在細胞的分化過程中 細胞往往由于高度化分而完全失去了再分裂的能力 最終衰老死亡 機體在發(fā)展適應過程中為了彌補這一不足 保留了一部分未分化的原始細胞 因此 干細胞是一類具有自我更新和分化潛能的細胞 干細胞的分類 全能干細胞多能干細胞單能干細胞 按分化潛能 按發(fā)育狀態(tài) 胚胎干細胞成體干細胞 胚胎干細胞 ES細胞是一種高度未分化細胞 它具有發(fā)育的