《細(xì)胞信息傳遞》PPT課件

細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)SignalTransduction 內(nèi)容 第一節(jié)信息物質(zhì)第二節(jié)受體第三節(jié)信息的傳遞途徑第四節(jié)信息傳遞途徑的交互聯(lián)系第五節(jié)信息傳遞與疾病 第一節(jié)信息物質(zhì) 一 細(xì)胞間信息物質(zhì)二 細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì) 一 細(xì)胞間信息物質(zhì) 凡由細(xì)胞分泌的 調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為細(xì)胞間信息物質(zhì) 又稱(chēng)為第一信使 根據(jù)信息物質(zhì)的分泌方式將其分為四大類(lèi) 1 神經(jīng)遞質(zhì) 又稱(chēng)突觸分泌信號(hào) 由神經(jīng)元突觸前膜釋放 如乙酰膽堿 作用時(shí)間短 2 激素 又稱(chēng)內(nèi)分泌信號(hào) 如胰島素 腎上腺素等 特點(diǎn) 通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞 作用時(shí)間長(zhǎng) 3 局部化學(xué)介質(zhì) 又稱(chēng)旁分泌信號(hào) 如炎癥介質(zhì)特點(diǎn) 通過(guò)擴(kuò)散作用到達(dá)靶細(xì)胞 作用時(shí)間短4 氣體信號(hào) NO由NOS氧化精氨酸胍基生成CO由血紅素加單氧酶氧化血紅素產(chǎn)生 二 細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì) 在細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì) 稱(chēng)為細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì) 通常將其中的小分子物質(zhì)如Ca2 DAG IP3 Cer cAMP cGMP稱(chēng)為第二信使 secondarymessenger cAMP的生成 AC cGMP的生成 GC 磷脂酰肌醇4 5 二磷酸 PIP2 三磷酸肌醇 IP3 二脂酰甘油 DAG 磷脂酰肌醇特異的磷脂酶C PI PLC IP3和DAG的生成 第三信使 指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì) 是一類(lèi)可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白 如立早基因編碼蛋白 c fosc junAP1 第二節(jié)受體 受體 receptor 細(xì)胞膜上或胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合 把信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)部 進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì) 個(gè)別是糖脂 配體 ligand 能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子 包括細(xì)胞間信息物質(zhì) 藥物 維生素 毒物等 受體的分類(lèi) 一 膜受體 二 胞內(nèi)受體 一 膜受體 1 環(huán)狀受體 配體依賴(lài)性離子通道2 G蛋白偶聯(lián)受體 七個(gè)跨膜受體3 單個(gè)跨膜 螺旋受體4 具有GC活性的受體 1 環(huán)狀受體配體依賴(lài)性離子通道 Extracellular Cytoplasmic COOH NH2 i1 i2 i3 e1 e2 e3 TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7 D R Y 2 G蛋白偶聯(lián)受體 400 600個(gè)氨基酸殘基組成的多肽 G protein coupledreceptors S S 與配體結(jié)合 G蛋白作用部位 G蛋白偶聯(lián)受體 1000多種 七個(gè) 螺旋受體蛇型受體特點(diǎn) 由一條肽鏈組成的糖蛋白 N端在胞外側(cè) C端在胞內(nèi) 中段形成七個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu) 有三個(gè)胞外環(huán)和三個(gè)胞內(nèi)環(huán) 胞漿面第三個(gè)環(huán)能與G蛋白偶聯(lián) G蛋白 一類(lèi)和GTP或GDP相結(jié)合 位于細(xì)胞膜細(xì)胞漿面的外周蛋白 由三個(gè)亞基 組成 非活化型 三聚體結(jié)合GDP活化型 與 解聚結(jié)合GTP已發(fā)現(xiàn)多種G蛋白 常見(jiàn)的有激動(dòng)型Gs 抑制型Gi和磷脂酶C型Gp 兩種構(gòu)象 G proteins inhibitionofcAMPproductioninhibitionofCa2 channelsactivationofGIRKK channels G proteinsubtypes increasedsynthesisofcAMPactivationofCa2 andK channels activationofPLC leadingtoactivationofPKC DAG intracellularCa2 release IP3 mediatessignallingbetweenGPCRsandRhoA GTPase functionunderinvestigation G蛋白的 亞基的效應(yīng)分子及其功能 3 單個(gè)跨膜 螺旋受體 酪氨酸蛋白激酶受體型EGFIGF 1PDGFFGF非酪氨酸蛋白激酶受體型GHIFN EPOIL 2 6 具有酪氨酸蛋白激酶的受體 具有絲 蘇氨酸蛋白激酶的受體 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 受體 TGF 型 型 酪氨酸蛋白激酶受體型IGF 1 非酪氨酸蛋白激酶受體型IFN 受體 具有絲 蘇氨酸蛋白激酶的受體轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 受體 T R 能自身磷酸化和磷酸化 型受體 4 具有鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 GC 活性的受體 膜受體由同源的三聚體或四聚體組成配體心鈉素 ANP 鳥(niǎo)苷蛋白部位心血管細(xì)胞小腸精子視網(wǎng)膜桿狀細(xì)胞可溶性受體 二聚體 具有GC結(jié)合域和血紅素結(jié)合域配體NOCO部位腦肺肝腎 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 GC 二 胞內(nèi)受體 包含四個(gè)區(qū)高度可變區(qū)DNA結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū) 胞內(nèi)受體 二 受體作用的特點(diǎn) 1 高度專(zhuān)一性2 高度親和力3 可飽和性4 可逆性5 特定作用模式 第三節(jié)信息的傳遞途徑 一 膜受體介導(dǎo)的信息傳遞cAMP 蛋白激酶A途徑 Ca2 依賴(lài)性蛋白激酶途徑cGMP 蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶 TPK 途徑核因子 B途徑TGF 途徑二 胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞 1 cAMP 蛋白激酶A途徑 G蛋白的調(diào)節(jié)cAMP的生成與降解cAMP的作用機(jī)制PKA的作用 激素 H HRG蛋白腺苷酸環(huán)化酶 AC cAMP受體 R 蛋白激酶A PKA 酶或功能蛋白磷酸化生物學(xué)效應(yīng) 與第二信使cAMP有關(guān)的激素 激活腺苷酸環(huán)化酶 促cAMP生成 的激素 抑制腺苷酸環(huán)化酶 抑cAMP生成 的激素 促腎上腺皮質(zhì)素 ACTH 乙酰膽堿 抗利尿激素 ADH 血管緊張素 腎上腺素 腎上腺素 降鈣素類(lèi)鴉片 卵泡刺激素 FSH 生長(zhǎng)激素釋放抑制因子 黃體生成激素 LH 甲狀旁腺素 PTH 促甲狀腺素 TSH 胰高血糖素 機(jī)制 C2R2 4cAMPR2 4cAMP C2無(wú)活性PKA有活性PKA cAMP生成 腺苷酸環(huán)化酶cAMP降解 磷酸二酯酶 PKA的作用Ser Thr殘基磷酸化 對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用cAMP應(yīng)答元件 cAMPresponseelement CRE cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 cAMPresponseelementbindingprotein CREB 對(duì)功能蛋白的調(diào)節(jié)作用 腎上腺素能受體胰高血糖素受體 激活Gs增加AC活性 cAMP PKA 促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn)心肌收縮性增強(qiáng) 增加肝臟糖原分解 進(jìn)入核內(nèi)PKA激活靶基因轉(zhuǎn)錄 腎上腺素 受體 腎上腺素 受體復(fù)合物 PKA cAMP 磷酸化酶b激酶 磷酸化酶a 糖原合成酶 ATP 磷酸化酶b 磷蛋白磷酸酶 糖原合成 糖原分解 血糖 腎上腺素對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié) G蛋白 AC 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié) PKA對(duì)底物蛋白的磷酸化作用 底物蛋白磷酸化的后果生理意義 組蛋白失去對(duì)轉(zhuǎn)錄的阻遏作用加速轉(zhuǎn)錄 促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成 核中酸性蛋白質(zhì)加速轉(zhuǎn)錄加速轉(zhuǎn)錄 促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成 核蛋白體蛋白加速翻譯促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成 細(xì)胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及功能改變改變膜對(duì)水及離子的通透性 微管蛋白構(gòu)象及功能改變影響細(xì)胞分泌 心肌肌原蛋白易與Ca2 結(jié)合加強(qiáng)心肌收縮 心肌肌漿網(wǎng)膜蛋白加速Ca2 攝入肌漿網(wǎng)加速肌纖維舒張 腎上腺素能 受體蛋白影響受體功能脫敏化及下調(diào) 2 Ca2 依賴(lài)性蛋白激酶途徑 在收縮 運(yùn)動(dòng) 分泌和分裂等復(fù)雜的生命活動(dòng)中 需要Ca2 參與 胞漿內(nèi)Ca2 濃度在0 01 1 mol L比細(xì)胞外Ca2 濃度 約2 5mmol L 低得多 通過(guò)磷脂酰肌醇信息傳遞的激素 激素作用及部位 促甲狀腺素釋放激素 TRH 促垂體前葉釋放激素 TSH 促性腺激素釋放激素 GnRH 促垂體前葉釋放LH及FSH 血管加壓素 AVP 協(xié)助促垂體前葉釋放ACTH 促甲狀腺素 TSH 促甲狀腺濾釋放甲狀腺素 血管緊張素 促腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮 腎上腺素促血小板釋出ADP 5羥色胺 PIP2水解圖 HHRG蛋白 Gp PI PLC膜上PIP2水解RDAG蛋白激酶C PKC 生物學(xué)效應(yīng)IP3胞內(nèi)Ca2 升高CaM 鈣調(diào)圖 鈣調(diào)蛋白 Calmodulin CaM 鈣結(jié)合蛋白 一條多肽鏈組成 人體的CaM有4個(gè)Ca2 結(jié)合位點(diǎn) 當(dāng)胞漿 Ca2 10 2mmol L時(shí) Ca2 與CaM結(jié)合 導(dǎo)致CaM構(gòu)象改變 激活Ca2 CaM激酶 后者可使某些酶或蛋白質(zhì)的特定Ser Thr殘基磷酸化而改變其活性 可被Ca2 CaM調(diào)節(jié)的酶 腺苷酸環(huán)化酶肌球蛋白激酶 Ca2 依賴(lài)PKCNAD激酶 Ca2 CaM ATP酶磷脂酶A2 Ca 磷脂依賴(lài)的蛋白激酶磷酸化酶b激酶 環(huán)核苷酸磷酸二酯鍵磷酸化蛋白磷酸酶2B 3 磷酸甘油脫氫酶丙酮酸羧化酶 糖原合成酶丙酮酸脫氫酶 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶丙酮酸激酶 鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白激酶 IP3 Ca2 鈣調(diào)蛋白激酶途徑 與Gp 結(jié)合 PLC 質(zhì)膜上的磷脂酶肌醇二磷酸 PIP2 IP3 DG 肌漿網(wǎng)上的IP3操縱的鈣通道開(kāi)放 釋放鈣離子 作為第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞多種功能 與鈣調(diào)蛋白結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng) 1腎上腺素能受體內(nèi)皮素受體血管緊張素 受體 PKC 一條多肽鏈組成 N端為調(diào)節(jié)區(qū)段 C端為催化區(qū)段 調(diào)節(jié)區(qū)段與DAG 磷脂酰絲氨酸 Ca2 結(jié)合時(shí) PKC構(gòu)象改變發(fā)揮活性 使底物蛋白Ser Thr殘基磷酸化 PKC對(duì)代謝 基因表達(dá) 細(xì)胞分化和增殖起作用 DG 蛋白激酶C途徑 DG Ca2 PKC活化 細(xì)胞膜Na H 交換蛋白磷酸化 磷酸化轉(zhuǎn)錄因子 AP 1 NF B H 外流增加 Na 內(nèi)流增加 促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄 3 cGMP 蛋白激酶途徑 cGMP生成與降解鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 GC 磷酸二酯酶GTPcGMP5 GMPMg2 PPiH2OcGMP的作用是激活蛋白激酶G PKG 使有關(guān)蛋白Ser Thr殘基磷酸化而發(fā)揮生物學(xué)作用 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 GC 膜結(jié)合型GC胞漿可溶型GC 精氨酸 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 此途徑多存在于心血管系統(tǒng)與腦組織內(nèi) 激活胞漿可溶性 心鈉素腦鈉素 激活膜結(jié)合性 GTPcGMP 激活PKG 磷酸化靶蛋白 引起血管舒張等生物學(xué)效應(yīng) 4 酪氨酸蛋白激酶 TPK 途徑 受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體型TPK Ras MAPK途徑 非受體酪氨酸蛋白激酶途徑JAKs STAT途徑 受體型TPK Ras MAPK途徑 EGFIGF 1PDGFFGF 二聚體化 GRB2 SOS具有SH2 SH3結(jié)構(gòu)域 靜息時(shí)兩者結(jié)合 游離在胞漿 ras蛋白又稱(chēng)小G蛋白R(shí)as GDP無(wú)活性Ras GTP有活性 磷酸化的sos可促進(jìn)GDP從ras上解離 raf蛋白 具有Ser Thrproteinkinase raf蛋白的底物是MAPK系統(tǒng) MAPK mitogenactivatedproteinkinase 絲 蘇氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶被MAPKK磷酸化激活 轉(zhuǎn)移至核內(nèi) 可使一些轉(zhuǎn)錄因子磷酸化 從而改變基因表達(dá)狀態(tài) 作用 接受膜受體轉(zhuǎn)換和傳遞的信號(hào)并將其帶入細(xì)胞核內(nèi) 參與細(xì)胞增殖 分化及調(diào)亡等多種細(xì)胞功能的調(diào)控 活化受體TPK 結(jié)合生長(zhǎng)因子后 受體TPK二聚化導(dǎo)致自身磷酸化 Grb2 含有SH2區(qū)的生長(zhǎng)因子連接蛋白 SH3 SOS吸引到細(xì)胞膜 Ras GDP 活化Raf 激活MEK MAPK K K 胞漿蛋白磷酸化 進(jìn)入核促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄 EGF PDGF等生長(zhǎng)因子 Ras GTP 有活性 1 經(jīng)Ras蛋白活化絲裂原蛋白激酶 一 受體酪氨酸蛋白激酶途徑 TPK PLC PKC圖 2 經(jīng)PLC 激活蛋白酶C 活化受體TPK 激活PLC PIP2 IP3 DG Ca2 PKC Raf ERK MAPK K K 靶基因轉(zhuǎn)錄 一 受體酪氨酸蛋白激酶途徑 3 經(jīng)AC激活蛋白酶A 非受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑JAKs STAT途徑 受體本身無(wú)酪氨酸蛋白激酶活性 常見(jiàn)的配體為一些細(xì)胞因子 如白介素 IL 干擾素 INF 紅細(xì)胞生成素等 以干擾素為例說(shuō)明 INF 受體 胞漿內(nèi)的酪氨酸蛋白激酶 JAK激酶 結(jié)合并磷酸化JAK激酶 結(jié)合并磷酸化STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 入核 誘導(dǎo)靶基因表達(dá)促進(jìn)多種蛋白合成 進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞抵御病毒感染能力 IFNSignalPassway 配體結(jié)合活化JAKsSTAT磷酸化受體活化的STAT入核 與調(diào)控部位結(jié)合 基因轉(zhuǎn)錄或關(guān)閉 生物學(xué)效應(yīng) 5 核因子 B途徑 NF B 核因子 B nuclearfactor B NF B 途徑體系主要涉及機(jī)體防御 組織損傷和應(yīng)激 細(xì)胞分化和凋亡及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞 NF B途徑 6 TGF 途徑 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族 TGF 活化素 骨形態(tài)發(fā)生蛋白 BMP 調(diào)節(jié)增殖 分化 遷移 凋亡等反應(yīng) 絲 蘇氨酸蛋白激酶受體 Smad分子家族同源或異源寡聚體 二 胞內(nèi)受體介導(dǎo)的