ML中國(guó)診療指南-ML部分-V2.ppt

急性髓系白血病 非APL 中國(guó)診療指南 急性髓系白血病 非APL 中國(guó)診療指南 第一部分初診患者入院檢查 診斷 1 2 3 4 5 年齡 此前有無(wú)血液病史 主要指MDS MPN等 是否為治療相關(guān)性 包括腫瘤放療 化療 有無(wú)重要臟器功能不全 主要指心 肝 腎功能 有無(wú)髓外浸潤(rùn) 主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病 CNSL 1 病史采集及重要體征 實(shí)驗(yàn)室檢查 骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué) 包括細(xì)胞形態(tài)學(xué) 細(xì)胞化學(xué) 組織病理學(xué) 血常規(guī) 血生化 出凝血檢查 免疫分型 分子學(xué)檢測(cè) C KIT FLT3 ITD NPM1 CEBPA基因突變 細(xì)胞遺傳學(xué) 診斷 分型相關(guān)的分子標(biāo)志檢查 如PML RAR AML1 ETO CBFb MYH11 MLL重排等 2 實(shí)驗(yàn)室檢查 3 診斷 分類(lèi) 1 急性髓系白血病 AML 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織 WHO2008 造血和淋巴組織腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn) 診斷AML的外周血或骨髓原始細(xì)胞下限為20 2 證實(shí)以下克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常 t 8 21 q22 q22 inv 16 p13 q22 t 16 16 p13 q22 t 15 17 q22 q12 即使原始細(xì)胞 20 也應(yīng)診斷為AML 3 AML 含急性早幼粒細(xì)胞白血病 APL 的診斷應(yīng)滿足 2個(gè)髓系免疫表型陽(yáng)性且淋系標(biāo)記 2個(gè)或髓過(guò)氧化物酶 或非特異性酯酶 或丁酸鹽 由于許多單位無(wú)法開(kāi)展遺傳學(xué)檢查 而且FAB分型和WHO分類(lèi)又存在密切關(guān)系 WHO分類(lèi)中的類(lèi)型多可以在FAB分型中找到對(duì)應(yīng)類(lèi)型 在采納WHO診斷AML的外周血或骨髓原始細(xì)胞下限為20 的前提下 也可以用FAB分型名稱(chēng)描述診斷 4 AML的預(yù)后和分層因素 AML不良預(yù)后因素年齡 60歲此前有MDS或MPN病史治療相關(guān)性 繼發(fā)性AML高白細(xì)胞 100 109 L 合并CNS L伴有預(yù)后差的染色體核型或分子學(xué)標(biāo)志誘導(dǎo)化療2療程未達(dá)完全緩解 CR 再評(píng)估指征 4 AML的預(yù)后和分層因素 主要根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué) 分子遺傳學(xué)指標(biāo)進(jìn)行危險(xiǎn)度分級(jí) A 年齡 60歲AML 4 AML的預(yù)后和分層因素 主要根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué) 分子遺傳學(xué)指標(biāo)進(jìn)行危險(xiǎn)度分級(jí) B 年齡 60歲AMLt 15 17 屬良好核型 累及 3種染色體的復(fù)雜異常核型預(yù)后不良 染色體異常 3種 無(wú)論是否具有5 7 3q的異常 和正常核型一樣 均屬中等預(yù)后 急性髓系白血病 非APL 中國(guó)診療指南 第二部分急性髓系白血病 非APL 的治療 AML 非APL 患者的誘導(dǎo)治療 AML 年齡 60歲 年齡 60歲 無(wú)前驅(qū)血液病史 有前驅(qū)血液病史或治療相關(guān)性AML 常規(guī)誘導(dǎo)緩解方案a含大劑量Ara C的誘導(dǎo)治療方案b臨床研究 誘導(dǎo)緩解治療 臨床研究常規(guī)誘導(dǎo)緩解方案cAllo HSCT 誘導(dǎo)緩解治療見(jiàn)AML 14 誘導(dǎo)后的治療見(jiàn)AML 11 誘導(dǎo)后的治療見(jiàn)AML 12 誘導(dǎo)后的治療 a均可能需要2療程 1 蒽環(huán) 包括IDA DNR 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷 Ara C 即3 7方案 2 高三尖杉酯堿 HHT 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷的方案 HA方案 3 HA 蒽環(huán)類(lèi)藥物組成的方案 如HAD HA DNR HAA HA 阿克拉霉素 等 b 1 蒽環(huán) 包括IDA DNR 聯(lián)合大劑量Ara C 蒽環(huán)類(lèi)藥物為3天用藥 劑量同上述 Ara C用量為1 0 2 0g m2 q12h 3 5天 第1 3 5天或1 5天 2 以HA 蒽環(huán)類(lèi)藥物組成方案 如HAD方案 HHT DNR用法同標(biāo)準(zhǔn)劑量方案 Ara C前4天為100mg m2 天 第5 6 7天為1 1 5g m2 q12h C均可能需要2療程 可以聯(lián)合G CSF 1 蒽環(huán) 包括IDA DNR 或蒽醌類(lèi)藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷 Ara C 即3 7方案 2 高三尖杉酯堿 HHT 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷 Ara C 的方案 HA 3 HA 蒽環(huán)類(lèi)藥物組成的方案 如HAD HA DNR HAA HA Acla 等 完全緩解后治療 Allo HSCT 可以在適當(dāng)鞏固治療后 無(wú)供體的患者 臨床研究2 3個(gè)大劑量Ara C單用方案或大劑量Ara C聯(lián)合方案或3 4療程標(biāo)準(zhǔn)劑量鞏固治療后 行Auto HSCT無(wú)移植條件者行標(biāo)準(zhǔn)劑量鞏固治療 Ara C聯(lián)合蒽環(huán) 蒽醌類(lèi) HHT 鬼臼類(lèi)等 誘導(dǎo)治療失敗 參考無(wú)前驅(qū)血液病史患者的治療策略處理 AML 10 化療藥物推薦劑量 標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara C100 200mg m2 天 7天 IDA8 12mg m2 d 3天 DNR45 90mg m2 d 3天 阿克拉霉素 Acla 20mg d 7天 HHT2 2 5mg m2 d 7天 或4mg m2 d 3天 化療藥物推薦劑量 標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara C100 200mg m2 天 7天 IDA8 12mg m2 d 3天 DNR45 90mg m2 d 3天 Acla20mg d 7天 HHT2 2 5mg m2 d 7天 或4mg m2 d 3天 Mitox6 10mg m2 d 3天 AML 非APL 誘導(dǎo)治療后的監(jiān)測(cè) 年齡 60歲 無(wú)前驅(qū)血液病史標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara C誘導(dǎo)后骨髓監(jiān)測(cè)及對(duì)策 ?；熀蟮? 14天 骨髓抑制期 復(fù)查骨髓 停化療后第21 28天 骨髓恢復(fù)期 復(fù)查骨髓 血象 存在明顯的殘留白血病細(xì)胞 10 考慮雙誘導(dǎo)治療a殘留白血病細(xì)胞 10 無(wú)增生低下 可給予雙誘導(dǎo)治療 標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara C IDA或DNR Mitox等 或等待恢復(fù)殘留白血病細(xì)胞 10 增生低下 等待恢復(fù) 完全緩解 進(jìn)入緩解后治療白血病細(xì)胞比例下降不足60 的患者 按誘導(dǎo)失敗對(duì)待未取得完全緩解 但白血病細(xì)胞比例下降超過(guò)60 的患者 可重復(fù)原方案一療程增生低下殘留白血病細(xì)胞 10 時(shí) 等待恢復(fù) 殘留白血病細(xì)胞 10 時(shí) 可考慮下一步治療 參考雙誘導(dǎo)治療的方案或誘導(dǎo)治療失敗患者的選擇 復(fù)查骨髓進(jìn)行治療調(diào)整 完全緩解后治療見(jiàn)AML 13 誘導(dǎo)治療失敗 臨床研究大劑量Ara C為基礎(chǔ)的方案 Ara C聯(lián)合IDA或DNR或蒽醌類(lèi)藥物 FLAG等 或大劑量Ara C再誘導(dǎo) 二線方案再誘導(dǎo)治療 如含G CSF的預(yù)激方案 低白細(xì)胞計(jì)數(shù)者 等配型相合的Allo HSCT 二線方案達(dá)CR后再移植或直接移植 支持治療 a大劑量Ara C 1 2g m2 q12h 至少6個(gè)劑量 聯(lián)合方案 如聯(lián)合IDA或DNR或蒽醌類(lèi)藥物等 FLAG方案 氟達(dá)拉濱 Ara C G CSF 等標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara C 蒽環(huán)或蒽醌類(lèi)等藥物 IDA或DNR 米托蒽醌 Mitox 等 含G CSF的預(yù)激方案 如CAG方案 G CSF Ara C Acla 等待觀察 尤其是骨髓增生低下的情況下 AML 11 年齡 60歲 無(wú)前驅(qū)血液病史大劑量Ara C誘導(dǎo)后的后骨髓監(jiān)測(cè)及對(duì)策 存在明顯的殘留白血病細(xì)胞 10 按誘導(dǎo)失敗對(duì)待殘留白血病細(xì)胞 10 無(wú)增生低下 等待恢復(fù)殘留白血病細(xì)胞 10 增生低下 等待恢復(fù) 完全緩解 進(jìn)入緩解后治療骨髓已恢復(fù) 但達(dá)不到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)的 按誘導(dǎo)失敗對(duì)待骨髓恢復(fù) 達(dá)部分緩解 可換用標(biāo)準(zhǔn)劑量化療再誘導(dǎo) 也可重復(fù)原方案一療程 增生低下殘留白血病細(xì)胞 10 時(shí) 等待恢復(fù)殘留白血病細(xì)胞 10 時(shí) 按治療失敗對(duì)待 完全緩解后治療見(jiàn)AML 13 誘導(dǎo)治療失敗 臨床研究Allo HSCT 二線方案達(dá)CR后再移植或直接移植 二線方案再誘導(dǎo)治療 如含G CSF的預(yù)激方案 低白細(xì)胞計(jì)數(shù)者 等支持治療 AML 非APL 誘導(dǎo)治療后的監(jiān)測(cè) AML 12 復(fù)查骨髓進(jìn)行治療調(diào)整 停化療后第7 14天 骨髓抑制期 復(fù)查骨髓 停化療后第21 28天 骨髓恢復(fù)期 復(fù)查骨髓 血象 E1900研究 NEnglJMed2009 361 1249 59 本研究是一個(gè)開(kāi)放的 多中心 隨機(jī)對(duì)照的前瞻性III期臨床研究患者來(lái)源 2002年12月 2008年11月間入組的657例初發(fā)的非M3的AML患者 中位年齡48歲 17 60歲 患者來(lái)自美國(guó)的99家醫(yī)療機(jī)構(gòu) 目的 評(píng)價(jià)大劑量柔紅霉素對(duì)成年AML患者的緩解率和長(zhǎng)期生存的影響DNR45mg m2 3d Ara C100mg m2 7dDNR90mg m2 3d Ara C100mg m2 7d研究發(fā)起單位為成立于1955年的美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組 EasternCooperativeOncologyGroup ECOG E1900研究主要結(jié)果 大劑量柔紅霉素組CR率顯著升高 中位OS顯著延長(zhǎng)CR中位OS大劑量柔紅組 70 6 23 7月標(biāo)量柔紅組 57 3 15 7月P值P 0 001P 0 003 NEnglJMed2009 361 1249 59 E1900研究分層分析結(jié)果 中低危組 高危組 NEnglJMed2009 361 1249 59 高劑量DNR組 中低?；颊攉@益明顯 高劑量DNR組 高危組獲益不顯著 E1900研究分層分析結(jié)果 NEnglJMed2009 361 1249 59 大劑量DNR組對(duì)中危組OS有顯著改善對(duì)年齡 50歲及WBC 10 000 mm3患者OS改善不顯著 P 0 05 JALSGAML201研究 患者來(lái)源 2001年12月 2005年12月間的129家中心入組的1 064例AML初發(fā)患者 非M3 15 64歲 中位47歲 研究目的 比較大劑量DA 總量250mg m2 和標(biāo)量IA的療效和副作用化療方案 Ara C100mg m2d1 7聯(lián)用 DNR50mg m2d1 5 DA方案 IDA12mg m2d1 3 IA方案 Blood 2011 117 2358 65 大劑量DA和標(biāo)量IA的CR率相似 Blood 2011 117 2358 65 大劑量DA和標(biāo)量IA的OS與RFS相似 Blood 2011 117 2358 65 JALSGAML201研究的主要結(jié)論 大劑量DA 標(biāo)量IA之間的療效相似 具有相似的CR率兩組OS RFS等療效指標(biāo)相似該研究增加了亞洲人蒽環(huán)類(lèi)劑量調(diào)整和隨機(jī)對(duì)照的數(shù)據(jù) 年齡 60歲完全緩解后治療 按遺傳學(xué)預(yù)后分組治療 預(yù)后良好組預(yù)后中等組預(yù)后不良組未進(jìn)行染色體核型等檢查 無(wú)法進(jìn)行危險(xiǎn)度分組者 大劑量Ara C單用方案a3 4療程 其后可以停止化療 也可以再予適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)劑量化療c鞏固 或大劑量Ara C聯(lián)合方案b 2 3療程后行標(biāo)準(zhǔn)劑量化療c 總的緩解后化療周期 6療程大劑量Ara C單用方案a或大劑量Ara C聯(lián)合方案b鞏固2 3療程 繼而行Auto HSCT標(biāo)準(zhǔn)劑量化療c 總的緩解后化療周期 6療程或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固3 4療程后行Auto HSCT臨床研究 a大劑量Ara C單用方案 3g m2 q12h 至少6個(gè)劑量 單藥應(yīng)用b大劑量Ara C聯(lián)合方案 1 2g m2 q12h 至少6個(gè)劑量 可與蒽環(huán) 蒽醌類(lèi) 氟達(dá)拉濱等藥物聯(lián)合應(yīng)用 c標(biāo)準(zhǔn)劑量化療 Ara C聯(lián)合蒽環(huán) IDA DNR 蒽醌類(lèi) HHT 鬼臼類(lèi)等 劑量同誘導(dǎo)治療方案 至少1 2療程大劑量Ara C單用方案a或大劑量Ara C聯(lián)合方案b或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療c鞏固 繼而行配型相合供體的Allo HSCT或2 3療程鞏固治療后行Auto HSCT大劑量Ara C單用方案a3 4療程 其后可以停止化療 也可以再予適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)劑量化療c鞏固 或大劑量Ara C聯(lián)合方案b 2 3療程后行標(biāo)準(zhǔn)劑量化療c 總的緩解后化療周期 6療程標(biāo)準(zhǔn)劑量化療c 總的緩解后化療周期 6療程或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固3 4療程后行Auto HSCT臨床研究 Allo HSCT 尋找供者期間行1 2療程的大劑量Ara C聯(lián)合方案b化療或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療c臨床研究大劑量Ara C單用方案a或大劑量Ara C聯(lián)合方案b 或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療c鞏固2 3療程 繼而行Auto HSCT無(wú)條件移植者予標(biāo)準(zhǔn)劑量化療c鞏固 6個(gè)療程 參考預(yù)后中等細(xì)胞遺傳學(xué)或分子異常組患者治療 若診斷時(shí)白細(xì)胞數(shù) 100 x109 L 則按預(yù)后不良組治療 AML 非APL 患者完全緩解后的治療 AML 13 693名AML患者 在 3 7 方案誘導(dǎo)緩解獲得CR后 隨機(jī)分為三組進(jìn)行4個(gè)療程的緩解后治療 A組Ara C3g m2q12h 輸注3小時(shí) d1 3 5 B組Ara C400mg m2 5d 持續(xù)24小時(shí)靜滴 C組Ara C100mg m2 5d 持續(xù)24小時(shí)靜滴 MayerRJ NEngJMed 1994 331 896 不同劑量Ara C鞏固治療的隨機(jī)研究 CALGB 60歲患者 HiDAC能明顯改善的OS和DFS MayerRJ NEngJMed 1994 331 896 Sweden研究是一個(gè)開(kāi)放的 多中心 非隨機(jī)對(duì)照的單臂前瞻性臨床研究 為同期瑞典進(jìn)行的最大規(guī)模的AML臨床研究患者來(lái)源 1997年1月 2003年6月間入組的279例初發(fā)的非M3的AML患者 中位年齡51歲 18 60歲 涉及瑞典的18家醫(yī)院和4家骨髓移植中心 覆蓋全國(guó)一半人口 約350萬(wàn) 入組患者占同期AML患者的77 研究目的 以標(biāo)準(zhǔn)IA方案誘導(dǎo)緩解治療 按危險(xiǎn)分層行大劑量Ara C聯(lián)合方案鞏固治療及干細(xì)胞移植 統(tǒng)計(jì)長(zhǎng)期隨訪療效數(shù)據(jù) Sweden研究 EurJHaematol2009 83 2 99 107 Sweden研究 誘導(dǎo)和鞏固方案 EurJHaematol2009 83 2 99 107 善唯達(dá)誘導(dǎo)治療 總體CR為80 中高危組患者數(shù)占總患者數(shù)93 中高危CR80 EurJHaematol2009 83 2 99 107 善唯達(dá)誘導(dǎo)治療 高?；颊逤R68 EurJHaematol2009 83 2 99 107 4年總生存率為44 N 279 OS 44 累積生存概率 年 6 7 12 11 10 9 8 5 4 3 2 1 0 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 EurJHaematol2009 83 2 99 107 危險(xiǎn)度分層患者的OS情況 60 57 23 EurJHaematol2009 83 2 99 107 小結(jié) 大劑量Ara C單用鞏固治療方案 對(duì) 60歲患者 能顯著改善OS及DFS 4年的DFS類(lèi)似異基因骨髓移植中大劑量Ara C聯(lián)合方案 特別是IA 善唯達(dá) Ara C 方案誘導(dǎo)和鞏固治療方案 無(wú)論初始白細(xì)胞高低 患者年齡和預(yù)后危險(xiǎn)分層情況 患者的OS都能明顯獲益 年齡 60歲誘導(dǎo)緩解治療 誘導(dǎo)緩解治療年齡 60歲 年齡 60 75歲 年齡 75歲或有嚴(yán)重非血液學(xué)合并癥 臨床一般情況較好 PS 2 a a治療前應(yīng)盡量獲得細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果b標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC 100mg m2 dc如小劑量AraC為基礎(chǔ)的方案 CAG CHG CMG等 C 阿糖胞苷 A 阿克拉霉素 H 高三尖杉酯堿 M 米托蒽醌 G CSF用量建議 5 g Kg 天 或300 g 天 d如小劑量AraC為基礎(chǔ)的方案 CAG CHG CMG等或口服羥基脲控制白細(xì)胞計(jì)數(shù) 臨床一般情況較差 PS 2 臨床研究標(biāo)準(zhǔn)劑量AraCb 7天聯(lián)合IDA 8 10mg m2 d 或DNR 40 60mg m2 d 或Mitox 6 8mg m2 d 即7 3方案 可能需2療程 標(biāo)準(zhǔn)劑量AraCb 7天聯(lián)合HHT2 2 5mg m2 dx7天 的方案 HA 小劑量化療 G CSFc 臨床研究小劑量化療 G CSFd支持治療 支持治療小劑量化療 G CSFd 誘導(dǎo)后治療見(jiàn)AML 15 AML 14 AML 非APL 年齡 60歲患者的誘導(dǎo)治療 年齡 60歲誘導(dǎo)后骨髓監(jiān)測(cè)及對(duì)策 骨髓仍存在明顯的殘留白血病細(xì)胞 10 殘留白血病細(xì)胞 10 無(wú)增生低下殘留白血病細(xì)胞 10 增生低下 按誘導(dǎo)失敗對(duì)待積極的支持治療 標(biāo)準(zhǔn)劑量AraCa 5天加蒽環(huán)類(lèi) IDA或DNR 蒽醌類(lèi) HHT等藥物有供體的患者可以行減低預(yù)處理劑量的Allo HSCT等待恢復(fù) 等待恢復(fù) 完全緩解白血病細(xì)胞比例下降不足60 的患者未達(dá)完全緩解 但白血病細(xì)胞比例下降超過(guò)60 的患者增生低下 進(jìn)入緩解后治療 按誘導(dǎo)失敗對(duì)待 可重復(fù)原誘導(dǎo)方案一療程 殘留白血病細(xì)胞 10 時(shí) 殘留白血病細(xì)胞 10 時(shí) 等待恢復(fù) 按誘導(dǎo)失敗對(duì)待 完全緩解后的治療見(jiàn)AML 16 誘導(dǎo)治療失敗 臨床研究減低預(yù)處理劑量的Allo HSCT二線方案再誘導(dǎo)治療b支持治療 a標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC 100mg m2 db如含G CSF的預(yù)激方案 低白細(xì)胞計(jì)數(shù)者 等 AML 非APL 年齡 60歲患者誘導(dǎo)治療后的監(jiān)測(cè) AML 15 復(fù)查骨髓進(jìn)行治療調(diào)整 ?；熀蟮? 14天 骨髓抑制期 復(fù)查骨髓 ?；熀蟮?1 28天 骨髓恢復(fù)期 復(fù)查骨髓 血象 年齡 60歲完全緩解后治療 臨床研究標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara Ca 5 7天為基礎(chǔ)的方案鞏固強(qiáng)化 可與蒽環(huán)或蒽醌類(lèi) IDA DNR或Mitox等 HHT 鬼臼類(lèi)等聯(lián)合 總的緩解后化療周期4 6療程年齡 70歲 一般狀況良好 腎功能正常 肌酐清除率 70ml min 正常或預(yù)后較好核型異?；颊呖山邮蹵ra C1 2g m2 d 4 6個(gè)劑量 1 2療程 后改為標(biāo)準(zhǔn)劑量方案治療 總的緩解后治療周期4 6療程減低預(yù)處理劑量的Allo HSCT 完全緩解后治療年齡 60歲 AML 非APL 年齡 60歲患者完全緩解后治療 AML 16 a標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara C 75 100mg m2 d 中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防和治療 AML患者CNSL的發(fā)生率遠(yuǎn)低于急性淋巴細(xì)胞白血病 ALL 一般不到3 參考NCCN的意見(jiàn) 在診斷時(shí)對(duì)無(wú)癥狀的患者不建議行腰穿檢查有頭痛 精神混亂 感覺(jué)改變的患者應(yīng)先行放射學(xué)檢查 CT MRI 排除神經(jīng)系統(tǒng)出血或腫塊 這些癥狀也可能是由于白細(xì)胞淤滯引起 可通過(guò)白細(xì)胞分離等降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)的措施解決若體征不清楚 無(wú)顱內(nèi)出血的證據(jù) 可在糾正出凝血紊亂和血小板支持的情況下行腰穿腦脊液中發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞者 應(yīng)在全身化療的同時(shí)鞘注Ara C 40 50mg 次 和 或甲氨喋呤 MTX 5 10mg 次 地塞米松 5