有機合成設計(ppt).ppt

有機合成設計DesigningOrganicSynthesesAProgrammedIntroductiontotheSynthonApproach原著 STUARTWARREN編譯 賈洪斌 開始本課程前應了解的知識 本書介紹的是一種合成設計的分析途徑 學生應具備基礎有機化學的相關知識 熟悉基本反應 了解反應機理 四本可供進一步學習的參考書 TheCarbonylProgramme Fleming Tedder Normann 如何使用本教程 要動筆把每一個frame中的內(nèi)容自己完成一遍 以增強記憶 為什么要使用切斷這種麻煩的方法 1 對給定的任務 只知道TM的結構 2 倒推 從已知的TM推導出該用什么原料 3 確定了原料 才能合成 例如 1 的合成 1 如果為已知物 則可按下列已知的路線合成 對苯乙烯的親核加成 Michael加成 氨與C O的加成 若為分離得到的或需要合成的 那就只能采用以下的 倒推 的方式 雙鍵來自 羥基的失水 由于 6 是對稱的 所以還原得到一種產(chǎn)物 1 3 二酮來自酮與酯的交叉縮合 合成子分析法術語 切斷 Disconnection 一種分析方法 即斷裂一個化學鍵 把一個分子轉變成可能的起始物 這是一個化學反應的逆過程 用符號 和一條穿過被斷裂的鍵的虛線來表示 如 1 中的a和b所示 官能團轉化 FunctionalGroupInterconversion 把一個官能團寫成另一個官能團 以便使切斷成為可能的方法 這又是一個化學反應的逆過程 用 上寫有FGI的符號來表示 例如 10 的合成 把羥甲基轉變?yōu)镃HO就可看出它來自羥醛縮合 試劑 Reagent 一種化合物 在設計的合成中反應產(chǎn)生一個中間體或產(chǎn)生目標分子本身 它是合成子的合成等價物 例如 1 當中所用的 三乙 二甲基銅鋰試劑等 合成等價物 SyntheticEquivalent 一種具有合成子功能的試劑 因為合成子本身不能直接使用 需要用一個等價物來表示它 例如 1 切斷下來的Me 就叫做合成子 而甲基銅鋰試劑就是合成等價物 添加官能團FGA FunctionalGroupAddition 有時一個需要合成的化合物沒有官能團 須添加一個官能團才能進行切斷 例如 再如 從螺環(huán)的結構看像片吶醇重排的產(chǎn)物 但少了一個C O 加上它就符合了這一經(jīng)典的反應 設計一個合成的例行程序包括 1 分析 1 認出TM中的官能團 2 用相當于已知和可靠的反應進行切斷 3 必要時重復進行切斷以便達到易于取得的起始原料 2 合成 1 根據(jù)分析寫出合成計劃 加進試劑和條件 2 根據(jù)實驗室中所遇到的失敗和成功修改計劃 要滿足這些程序需要 1 了解各種反應機理 2 具有運用各種可靠反應的能力 3 應該具有哪些化合物是易得的判斷力 如四個碳以下的直鏈烷烴 三烯 三苯 一炔一萘 4 應當熟練地掌握各類反應的立體化學 一 切斷介紹 1 叔丁基氯可以水解為醇 它的逆過程是怎樣的呢 比較另一種切斷 切斷一個甲基得到Me 和Me2C OH這種切斷沒有合理的機理支持 所以 要選上面的切斷 判斷一個切斷好壞的第一個標準 要有合理的反應機理 下面為TM3選擇一個切斷 b的切斷可以給出一個活潑的芐基鹵和丙二酸酯 PhC H2合成子PhCH2Br合成等價物 合成等價物 CH2 CO2Et 2 合成 比較容易看出切斷類型的反應之一就是Diels Alder雙烯合成 它的產(chǎn)物特點之一是一個六元環(huán) 例如 寫出TM6的切斷和反應機理 這個六元環(huán)是切斷的線索 TM7盡管是一個雙環(huán) 但切斷是一樣的 二 一基團切斷 一 簡單醇的切斷只要找到合理的機理 TM10是好切斷的 其逆過程就是HCN對丙酮的親核加成 只有首先將CN切下來 才能有親核加成的機理 氰醇的切斷都是如此 TM13也是一個醇 乙炔基負離子是一個很穩(wěn)定的親核試劑 實際的反應叫做Favorskii反應 端炔在堿的催化下都可發(fā)生這一過程 格氏試劑和烷基鋰的應用 例如下列化合物 切斷哪一個R都得不出穩(wěn)定的負離子 此時就要采用格氏試劑或鋰試劑 分兩種情況 試分析TM16的合成 以下兩種切斷都合理 但 2 更簡單 環(huán)己基格氏試劑來自環(huán)己烷 而丙酮是十分易得的原料 判斷切斷好壞的第二條標準 最大程度的簡化 試設計TM18的合成 這里的原則是 當醇羥基所在碳上有兩個相同基團時 有兩種選擇 一是將兩個相同的R一次切下 得到兩摩爾格氏試劑和一個酯 如本例所示 再如 另一種情況就是將叔醇切斷成一個酮和一個格氏試劑 例如 而如果將其中一個Ar切斷就不一定合理 所以 分子的對稱性在合成中是要充分利用的 如果醇羥基碳上有一個H 那就應該是酮的還原 還原劑常為LiAlH4或NaBH4 試設計TM21的合成 這是一個伯醇 可來自醛的還原 也可來自酯的還原 TM21A和TM21B相同或類似TM13的合成 二 由醇衍生的化合物 醇可以轉化為多種化合物 如下表所示 所示的這些產(chǎn)物都可以考慮由醇來合成 試設計TM25的合成 TM25是一個酯 去掉乙?；攀钦嬲铣傻幕衔?對稱性的仲醇來自甲酸酯與兩摩爾格氏試劑的反應 如何制取TM26呢 這個Br來自醇的溴代 增加兩個碳的伯醇就是環(huán)氧乙烷的運用 a的切斷是不合理的 再如 由三個碳一下的試劑合成5 甲基 1 5 己二醇 TM26的合成為 下列化合物的合成與TM25是極其相似的 只是將PhMgBr換成CH3MgI 使用不對稱環(huán)氧烷時要注意 堿性條件下開環(huán)時 親核試劑R 進攻位阻小的環(huán)碳 例如下列醇的合成 三 復習題 下面的幾個例子有助于前面概念的吸收 復習題1 合成有時不一定按照預想的路線進行 1936年 Robinson進行下列反應 希望得到醇A 他是得到了一個醇 但明顯地不是A 他認為可能是TM29 光譜法雖可證明他的想法 但在有機化學上 最直接的證明 就是按標準的反應把它合成出來 Robinson按這條路線的順序合成了這個化合物 結果與預期的一致 復習題2 TM31是一個烯丙基溴 在萜烯 包括許多香精和香料 的合成中是一個重要的中間體 因為五個碳的片段廣泛存在于自然界中 那你如何制備它呢 TM31B的制備 可如下制備 但更好的辦法是用如下的路線TM31C 由它與HBr反應同樣得到TM31 復習題3 TM34這個看上去有些古怪的分子曾被Coery用作抗腫瘤化合物美登木素合成的中間體 你如何來制備它 別被它的古怪欺騙 找出它的官能團 就知道該先做什么了 這個官能團是由醇和一個羰基化合物衍生出來的縮醛 該二醇要有一個順式雙鍵 因此要再一次使用乙炔這個訣竅 它可以用于產(chǎn)生順式或反式雙鍵 四 簡單烯烴的切斷 烯烴的合成分析比醇要復雜一些 但烯烴經(jīng)常是來自醇的失水的 所以 烯烴經(jīng)官能團轉化?？勺?yōu)榇嫉暮铣?試設計TM36的合成 烯烴進行FGI時 OH位置的確定 B的切斷是不妥的 盡管A因共軛更穩(wěn)定 但無法保證不形成C TM38的合成 若FGI成A 則不可避免地產(chǎn)生C Why 而轉化為B則失水時只產(chǎn)生TM38 不會產(chǎn)生D Why 再如下列兩例 Wittig反應合成烯烴 Wittig試劑的兩種形式 該反應有以下兩個特點 能完全控制雙鍵的位置 例如 采用Wittig反應可以準確無誤地得到所希望的產(chǎn)物 醇OH的位置再好 如A那樣 也是難免有兩種消除產(chǎn)物的 可以部分地控制雙鍵的幾何構型 規(guī)律 穩(wěn)定化了的內(nèi)鎓鹽 1 或 2 R1 Ar COR C C等 與醛和不對稱的酮反應時主要給出 E 烯烴 極性非質子溶劑對此過程有利 未被穩(wěn)定化的內(nèi)鎓鹽 2 中R1為飽和烷基 主要給出 Z 烯烴 極性質子溶劑對此過程有利 再如下列例子 合成 為了保證雙鍵的立體化學 選作Wittig試劑的部分要考慮以上因素 例如 如果R1和R2為簡單烷基 則a傾向于給出反式雙鍵 b路線主要給出順式雙鍵 來看下列化合物的合成分析 另一種組合就保證不了中央的雙鍵呈反式 合成如下 試設計TM41的合成 兩種切斷都可 但B更簡單 六元環(huán)來自D A反應 另一原料來自環(huán)氧烷 合成如下 烯烴順反雙鍵的建立 可以通過叁鍵的選擇性還原來解決 Lindlar催化劑得到順式烯鍵 也可用Ni2B 用Na NH3 l 或LiAlH4得到反式雙鍵 例如下列不飽和二醇的合成 TM中有一個順式雙鍵 它提示我們要用炔鍵還原來產(chǎn)生 再如反式乙酸酯43a的合成 這里的C C是一個重要的合成信息 它只能由炔來制備 Wittig反應是不行的 因為它沒有控制主要生成反式烯的結構因素 43a的合成 五 芳香酮的切斷 芳香酮最主要的制備方法就是Friedel Crafts?；?所以切斷就是在連接芳環(huán)和羰基的鍵上 例如TM44的合成 那么如何合成TM45呢 似乎是兩種切斷 但b的切斷將導致不活潑的RX 所以應該在a處切斷 合成時采用?；皇莃中的烷基化 F C反應的限制 切斷b是不行的 因為硝基是間位定位基 在任何條件下 硝基苯在Friedel Crafts反應條件下是不反應的 a的切斷是很好的 因為MeO與Me相比是更強的鄰位定位基 再如下例的合成 要注意第一次F C反應的位置 六 控制 控制問題包括 官能團活性的控制 不同部位反應活性的控制 立體化學的控制 例如由六個碳及以下的試劑和三乙合成下列化合物 下列反應是完全可行的 只要格氏試劑不過量 而為什么TM49中十分明顯的切斷在實際反應中會產(chǎn)生麻煩呢 原因 酮的活性比酯的活性要大 格氏試劑首先要與酮而不是酯反應得到下列產(chǎn)物 將酮轉化為縮酮 以保證反應在指定的部位反應 再如 由四個碳及以下的原料合成下列化合物 反應物是一個 酮酸酯 保護酮羰基后與過量的甲基格氏試劑反應后水解同時除去保護基 下列例子也涉及到官能團的保護 活化也是一種 保護 例如下列反應無法保證只得到一取代的產(chǎn)物 用三乙代替丙酮即可完成 下列化合物的合成 也是要用到活化的乙酰乙酸乙酯來引入一個烯丙基型的取代基 然后再水解脫羧 單羧酸酯轉變?yōu)楸狨サ幕罨?例如TM57的合成 一元酸常可看成是丙二酸酯 合成如下 TM59的合成及需要保護有需要活化 它可作如下的切斷 炔負離子與酮可發(fā)生Favorskii反應 因此需要將酮羰基保護后再在叁鍵上引入所需的甲基 七 簡單酮和酸的切斷 前面已知芳香酮的切斷部位 但對簡單的脂肪族酮就必須先返回到醇 如TM61的合成設計 例如 由乙醛 Ph3P為原料合成TM 分析 表面上是一個烯烴 但切斷雙鍵就是一個酮 FGI酮可退回到醇 這個醇就來自丁醛與乙基格氏試劑的加成 合成如下 羧酸的切斷 它可以來自醇的氧化 即把羧酸看成是一個伯醇 也可來自其它羧酸衍生物的水解 羧酸還可來自格氏試劑與CO2的加成 或者來自鹵代烴的氰解再水解 如何制備羧酸衍生物TM67 分析 C N鍵首先要切斷 顯出羧酸 從分支處切斷后就變成了醇的合成 合成 問題 它可以采用氰解法引入COOH嗎 沒有可切斷的位置的合成問題 ?？稍诤线m的位置加一個雙鍵來找到切斷點 例如TM69的合成 分析如下 合成 加上一個雙鍵就又變成了醛酮的Wittig反應 再如 由苯酚和必要試劑合成下列化合物 分析 看似COOH沒有合理的反應將其引入 但他特別像肉桂酸 只是差一個雙鍵 加上雙鍵就是典型的Perkin反應了 合成如下 對于分支的混合物有時可以在分支點上加一個OH 會使切斷點顯露出來 例如TM71的合成 合成如下 辨別切斷好壞的標準 1 好的反應機理 2 最大可能的簡化 3 給出認可的原料 4 用分支點作為指南 下面的復習題有助于掌握這些標準 TM78在生物堿合成中是一個重要的中間體 用POCl3處理時產(chǎn)生罌粟堿 你如何從簡單原料制取它 C N鍵首先切斷 所得產(chǎn)物是對稱的 結果使問題大大簡化 合成 布洛芬 TM80 是英國Boots公司生產(chǎn)的一種抗風濕化合物 為英國十大藥物之一 它是如何制備的 分析 羧基是唯一的官能團 可來自格氏反應或氰解 合成 幾位研究可逆的Friedel Crafts反應可能性的化學家需要這樣一個芳環(huán) 即上面要連有一個分支的烷基鏈 因此選擇了TM82 你如何來制取它呢 這里就要以分支點為指南 OH的增加找到了合理的反應機理 但羥基的位置不能加在另一側 那樣不能采用Friedel Crafts反應了 合成 三 二官能團切斷 一 1 3 二氧化的碳架 a 羥基羰基化合物當一個分子有兩個官能團時 最好的切斷是同時考慮這兩個官能團 因此 假如你把TM84看作一個醇 并用羰基來指導切斷 你會得到什么呢 二者的關系在1 3 位 而且分子的碳數(shù)是對稱的 它正好來自羥醛縮合 合成 TM85的合成中 除了兩個官能團在1 3 位外 還涉及到羰基活性的問題 合成 A的自身縮合是不會發(fā)生的 TM86存在兩種關系 1 3 和1 2 關系 兩種切斷a和b中 前者將給出一個不穩(wěn)定的碳負離子 而且環(huán)己酮是更易烯醇化的 再如 由四個碳及以下的化合物合成 分析 去掉亞甲基便是一個1 3 二醇 將3 位的OH轉化為羰基 便又是一個羥醛縮合 也是不需要控制的 醛和酮之間的羥醛縮合都是酮的 碳與醛的羰基縮合 而不是相反 合成 b 不飽和羰基化合物 用分析烯烴合成的方法之一 即FGI成一個醇 寫出你用來合成TM88所用的兩個醇 你看哪一個更好 兩種選擇中 后者是合理的 合成 很簡單 只能是乙醛與芳醛縮合 失水也很容易 因為這導致了共軛 不飽和羰基化合物切斷時 可按如下的方式 即直接將C C切斷即給出兩部分原料 再看TM91的合成 下面這些結構我們總是在 鍵上切斷 溫和的條件 通常為稀堿 產(chǎn)生醇 更劇烈的條件 酸或堿 產(chǎn)生烯酮 這類 不飽和的化合物是很多的 常見的例子有 這些切斷得到的產(chǎn)物的進一步分析后面會見到 c 1 3 二羰基化合物 這類化合物的合成一般是一個酯與一個酮之間的縮合反應 比如TM94的合成 分析 合成 來看TM95的合成 兩個切斷都合理 但b的切斷使合成變得簡單 因為它注意到了分子的對稱性 合成反應就是著名的Claisen酯縮合 如果希望以CO2Et的形式加一個控制單元 那么下面的切斷 框格96中的a 是十分重要的 如何制取TM97呢 下列反應切斷是不合理的 因為普通的鹵代苯是不發(fā)生親核取代的 例 氯苯在EtONa作用下與丙二酸酯不能形成苯基丙二酸酯 但在NaNH2 NH3 l 中卻可以進行 說明原因 解 在強堿中發(fā)生的是苯炔機理 似乎有兩種切斷 單箭頭所示的切斷是行不通的 因為普通的苯環(huán)不可以發(fā)生親核取代反應 而另一種切斷是很正常的 人們常用這樣一個酯基來活化 碳 用碳酸二乙酯引入的是酯基 用甲酸酯引入的是CHO 你如何用它來制取TM98呢 切斷如下 所得合成子的試劑需要活化 它就來自TM97的烷基化 而后再脫羧酯化 Claisen酯縮合 以及Dieckmann縮合 產(chǎn)物的結構特點是可以得到對稱的酮 所以 一個對稱的酮可在 位加一個CO2Et 即可找到合適的合成方法 常見有機化合物 H的酸性 TM100中的CHO就來自甲酸酯 它不會被引入到高取代一側 其原因是 產(chǎn)物在堿性反應介質中烯醇化生成離域穩(wěn)定的烯醇鹽A 這種活化的作用是 把一個 較活潑的 取代基引入到不對稱環(huán)己酮的地取代一側 例如TM101的合成 合成 方括號中為活化基失去的機理 如何合成TM106呢 它還是一個1 3 關系 合成時采用酰氯來作為親電部分 d 復習題 合成 如何合成下列內(nèi)酯TM108 試提出擴瞳劑 擴大眼睛的瞳孔 cyclopentolate TM110的合成方法 分析如下 合成 縮合中需要控制 因為在烯醇化和親電能力兩個方面 酮C都比酸D要活潑 Reformatsky反應看來是一個好方法 二 1 5 二羰基化合物 1 5 二羰基化合物的合成主要為Michael加成 兩個組分 一般是一個活化了的碳負離子和一個 不飽和羰基化合物 如何來制備TM113 兩種切斷中只有一種是可能的 這種切斷之所以好還因為 a 它給出了穩(wěn)定的負離子 b A來自環(huán)己酮與碳酸酯的反應 B來自Mannich反應 見框格122 有時必須在兩種機理都合理的切斷之間做出選擇 試分析TM114的合成 兩條路線都可接受 都可返回到三種相同的原料 路線a采用了與穩(wěn)定的負離子的Michael加成 因此是更可取的 合成 試分析TM116的合成 用相同的方法分析TM117的合成 產(chǎn)生的1 3 二羰基化合物的分析見框格93 如何制取TM119 分析 TM對稱 兩側切斷相同 試劑丙酮需要活化 合成 TM120又是一個 不飽和羰基化合物 切斷后即顯出1 5 二羰基化合物的基本結構 右側的異丙基先不用管 后面自然就看出來了 合成 TM120事實上是胡椒酮 是薄荷糖調(diào)味香精成分之一 原來基本上是通過下面這一路線合成的 a Mannich反應的應用 當Michael反應需要乙烯酮類 如TM122 時 它們顯然是通過通常的切斷來制取的 這一切斷給出的原料之一是甲醛 由于聚合和其它副反應 這個十分活潑的甲醛進行堿催化的反應產(chǎn)率一般都很差 因此改用Mannich反應 Mannich反應的機理為 下列過程更加實用 分析TM123的合成 合成 再如 由三個碳以下的試劑合成TM 合成如下 亞甲基環(huán)酮的應用 亞甲基環(huán)酮是許多具有抗癌活性藥物的活性中心 其含有 不飽和酮結構屬于抗癌活性基團的隱蔽基團 成為合成很多重要環(huán)狀抗癌藥物的重要中間體 文獻報道合成路線有三 1 是環(huán)酮和甲醛的羥醛縮合 2 由Mannich反應產(chǎn)生 二烷基胺甲基環(huán)酮 產(chǎn)物胺或季銨鹽的熱分解產(chǎn)生 亞甲基環(huán)酮 3 環(huán)酮與草酸酯縮合后 與甲醛反應得到 亞甲基環(huán)酮 三 復習題 復習題9 為TM125建議一個合成方法 它是一種常用的叫做Hagemann酯的中間體 分析 不飽和鍵切斷后 產(chǎn)生1 5 二羰基化合物 即TM來自Michael加成和Robinson環(huán)化 合成 盡管可以采取逐步切斷的方式加以合成 但在丙酮分子上加一個致活基會更容易些 這樣 原料就成了兩分子的乙酰乙酸酯和甲醛了 于是這個酯兩步就可以合成而不需要Mannich堿的烷基化 復習題10 試為TM127建議一個合成方法 分析 遠端的借不上力的雙鍵不用管它 可以作為1 3 二氧化的化合物來切斷 框格94 107 要注意對稱性 雙烯丙基切斷可以保持對稱性 但需要致活作用 框格57 8和101 2 合成 Knoevenagel反應 Dieckmann縮合 只用于合成5 或6 元環(huán) 復習題11 為TM129建議一個合成路線 這時可回過去看一下TM91后的幾個化合物的進一步合成分析了 合成 四 不合邏輯的二基團切斷 一 1 2 二氧化了的模式 a 羥基羰基化合物到現(xiàn)在為止 所有的二官能團切斷都有合理的合成子 這些合成子都有在適當位置上被官能團穩(wěn)定的負離子或正離子 但事情不總是如此 假如要制取羥基酸TM131 則可以把它作為醇來處理 合成 切斷產(chǎn)生的 COOH相當于CN 注意 在判斷題里 苯乙酮是不發(fā)生與HCN及NaHSO3的加成的 TM133的其中一個羧基是用14C標記的 它用于生物標記實驗 如何制取它呢 分析 羥基酸最好來自醛與14CN的反應 然后用通常的1 3 二羰基切斷 合成 用甲酸酯活化 羥基酸的另一制備方法是二苯乙醇酸重排 比較典型的一個例子是檸檬酸的制備 設計TM135的合成 合成 羥基酸的另一個例子 由環(huán)己酮合成TM135A 分析 135A是一個交酯 Lactide 135B的生成涉及到二苯乙醇酸重排反應 而環(huán)己二酮的生成要用到酮的 碳的氧化 這種氧化常用的氧化劑是Se SeO2以及CrO3 TM135A的全部合成如下 二苯乙醇酸重排的機理見TM133后 Strecker氨基酸合成 該法需要有合適的醛或酮 如何制取纈氨酸TM138 合成 苯甲醛與CN 不發(fā)生Strecker反應 而是發(fā)生Benzoin縮合 下列中間體在反應條件下轉變?yōu)榉€(wěn)定的碳負離子 碳負離子對另一分子苯甲醛加成 失去CN 得到苯偶姻 也叫安息香 苯偶姻可以被氧化為鄰二酮 后者作為親電試劑參與一些反應 例如 如何設法將苯偶姻轉變?yōu)楦鼜碗s的分子TM143 A還可作如下的合成分析 羥醛縮合 合成 端炔用于產(chǎn)生 羥基酮 為TM146建議一個合成方法 分析 酮是對稱的 醚來自醇的分子內(nèi)失水 合成 Favorskii反應 只能合成對稱的化合物 對稱的 如何來制取TM148 易得的糠醛 合成 b 1 2 二醇 1 2 二醇可來自烯烴雙鍵的氧化 來自酮的片吶醇合成 順式二醇 反式二醇 烯烴雙鍵主要的合成方法是Wittig反應 試合成二醇TM150 合成 如何制取TM152呢 合成 背面位阻 再來看TM152A的合成 一元醇 有立體化學要求 應該來自環(huán)氧烷的應用 可以看出 兩個順式甲基是由環(huán)氧烷的構型決定的 只有 2R 3R 環(huán)氧丁烷才能保證TM152A的生成 TM152B也是由環(huán)氧烷來控制構型的 Br來自OH的溴代 SN2過程 甲基來自甲基銅鋰試劑 合成如下 對稱的二醇可來自自由基反應 片吶醇制備和重排 如何制取TM154 片吶醇重排產(chǎn)物的特點 分子中碳數(shù)為偶數(shù) 有一個季碳 一般在叔碳旁有一個羰基 合成 也可以沒有羰基 例如下列情況 由環(huán)戊酮合成 它有一個季碳 但沒有羰基 添加一個羰基就得到了片吶醇重排產(chǎn)物 最后經(jīng)Clemmensen還原即可將其除去 相關轉化為 偶姻縮合 Acyloin 反應 它也是給出1 2 二氧化的骨架 如何制取TM156 分析 首先切斷偶姻縮合產(chǎn)物 由此產(chǎn)生的化合物很明顯來自Diels Alder反應 合成 實際采用的條件是 c 不合邏輯的 親電試劑 前面介紹了 不合邏輯的 親核試劑 如CN作為 COOH的試劑 另一途徑很明顯是要用一個 不合邏輯的 親電試劑 這當中最重要的是 鹵代羰基化合物 這些化合物從羰基化合物經(jīng)烯醇式鹵代是很容易制取的 烯醇的 碳原子是親核性的 而 溴代酮A的 碳原子是親電的 通過鹵代我們把分子的自然極性轉變了 如何制取TM158呢 首先切斷酯 可見它原來是一個 鹵代酮 合成 荷爾蒙除莠劑MCPA TM160 的需求量很大 請為它的合成建議一個經(jīng)濟的方法 合成 與此相關的還有 由苯酚和必要試劑合成2 6 二氯苯氧乙酸 過程如下 另一個類似的反應是2 4 二氯苯氧乙酸的合成 可參見王清廉的 有機化學實驗 第二版 p 279 環(huán)氧烷作為不合邏輯的親電試劑 像 1 中OH所在的碳呈親電性是合理的 而 3 中的電正性就不合邏輯 一般的碳呈碳負離子是合理的 但這個不合邏輯的碳正離子合成子可表示為環(huán)氧烷 4 電性就合理了 將烯烴氧化為環(huán)氧烷常用的過氧酸有 過氧乙酸 過氧苯甲酸 間氯過氧苯甲酸 MCPBA 最后這個試劑是一個商品 而且為固體 使用較方便 MCPBA 環(huán)氧烷開環(huán)時有兩種方式 堿催化開環(huán)考慮進攻試劑的空間位阻 酸催化開環(huán)考慮在哪一側開環(huán)產(chǎn)生的碳正離子比較穩(wěn)定 如何從簡單原料合成TM163 分析 這是一個取代環(huán)氧烷的堿催化開環(huán)模式 合成 為醇TM165建議一個合成方法 分析 兩個碳的伯醇可看成環(huán)氧乙烷 合成 最好在最后再加一個芐基 那樣就可以使用二甲胺 在堿性條件下 OH變成O 它比N的親核性更強 而在中性溶液中 N比OH的親核性強 d 復習題 為內(nèi)酯酸TM167的合成建議一個合成方法 合成 如何合成TM169 合成 我們必須要能在醛上而不是酮上進行Wittig反應 因此必須保護酮 以酯的形式加一個醛 還有許多其它的解法 二 1 4 二氧化模式 a 1 4 二羰基化合物 1 4 二羰基化合物又一個明顯的切斷 產(chǎn)生一個符合邏輯的合成子 烯醇負離子 A 及一個 不合邏輯的 親電合成子B 不合邏輯的B可用 鹵代羰基化合物作為它的試劑 也就是三乙或丙二酸酯用 鹵代羰基化合物的烷基化 如何制取TM171 可作如下切斷 合成 問題還沒有解決 因為若把酮和 鹵代酯在堿中反應 將發(fā)生一個完全不同的反應 你可以為它寫出一個機理嗎 這叫做Darzens反應 機理如下 這是一個很有用的反應 但在這里就令人討厭 需要采取別的方法才能得到預期的產(chǎn)物 一種有效的方法是把酮轉變?yōu)橄┌?寫出注意反應的機理 解 TM171的全合成就變成 試合成TM175 合成 采用烯胺法 以避免Darzens反應的發(fā)生 設計TM177的合成 合成 這類不對稱的酮在發(fā)生烯醇化時是有區(qū)域選擇性的 作為一般的規(guī)律 可按催化條件判斷 酸催化時生成取代較多的烯醇中間體 而堿催化時生成取代較少的烯醇鹽 b 羥基羰基化合物 合成子 C C O的試劑可以是 鹵代羰基化合物 或者是環(huán)氧烷 金屬試劑 或堿性試劑 與不對稱環(huán)氧烷反應是有位置選擇性的 優(yōu)先進攻取代較少的環(huán)氧碳 設計TM179的合成 分析 這是一個1 4 二氧化的模式 合成 TM181的合成可以導致一個重要的過程 鹵代酮的合成 合成 但A不是所要的產(chǎn)物 A是一個重要的中間體 當我們打算用TM181時 實際上都是要用A的 一般不會有游離的181 試合成TM183 合成 如何制取 鹵代酮TM185 分析 將Cl轉化為OH 但這里用的是不對稱的環(huán)氧烷 合成 c 其它不合邏輯的合成子 不合邏輯的合成子還包括CN和C CH 例如下列酸TM187的制備 a的路線相當于CN的Michael加成 b則是用炔鍵來表示甲基酮 TM190存在于自然界 它們在前列腺素的合成中是重要的原料 如何制取它呢 合成 來自片吶酮 為下列三醇TM192建議一個合成方法 分析 必須先進行FGI 合成 從TM190和TM117 TM129可知 一般來講 1 4 二羰基化合物可用于合成五元環(huán) 而1 5 二羰基化合物用于合成六元環(huán) 1 4 二羰基化合物來自三乙等的烷基化 1 5 二羰基化合物來自Michael加成 以下面兩例進一步說明之 例2 由丙酮 乙酰乙酸乙酯及必要試劑合成 分析 這是一個六元環(huán)不飽和羰基化合物 應來自1 5 二羰基化合物的縮合反應 三 1 6 二羰基化合物 1 6 二羰基化合物的合成分析采用 重接reconnection 的方法 即把兩個C O看成是來自烯鍵的臭氧化的結果重新連接起來 由這種思路試一下TM194 分析它的合成 退回到簡單原料 合成 重接 產(chǎn)生的環(huán)己烯類化合物主要可來自兩個途徑 Diels Alder雙烯合成和芳環(huán)的Birch還原 試合成TM196 合成 再如TM196A的合成 Birch還原在制備環(huán)己烯類化合物上很有用 例如 該反應中 供電子基連在產(chǎn)物的雙鍵上 吸電子基連在烯丙基位 試用這類反應合成TM199 合成 臭氧化時的這種選擇性是可以利用的 它優(yōu)先發(fā)生在電子云密度較大的雙鍵上 再如 親電加成的很多反應都有這種選擇性 見下例 TM201可以采用D A反應來合成 四 復習 內(nèi)酯的合成 TM204的合成 它在Khorana輔酶A合成中是一個中間體 國內(nèi)多次出現(xiàn)在考研合成題中 合成 試設計TM206的合成 合成 需要一個致活基來控制Michael反應 設計TM208的合成 它是Woodward四環(huán)素合成的中間體 A中含有1 4 1 5 和1 6 二羰基關系 因此可能有多種切斷 總結在下表中 從B可有各種切斷 三乙烷基化 Michael加成 合成 Woodward采用的就是這條路線 最后一步的羥基酸是不能分離的 乙酸中催化加氫只還原活潑的酮羰基 第五章綜合復習題 為TM212建議一個合成 它是Stork復雜的生物堿白堅木堿合成中的一個中間體 合成 兩步Michael反應都需要致活基 但不能是CO2Et 因為沒地方容納它 所以它必須是一個烯胺 合成過程為 酸催化的羥醛縮合自動失水 設計TM214的合成 兩種切斷方式 或者合成 b產(chǎn)生一個對稱的中間體 設計TM216的合成 合成 設計TM218的合成 合成 另一種產(chǎn)生A的縮合不會發(fā)生 因為A不能形成穩(wěn)定的烯醇離子 A到TM219是一個常見的反應機理題 第六章周環(huán)反應 周環(huán)反應的結構特點 產(chǎn)物是一個環(huán)己烯類化合物 環(huán)的雙鍵的對面一側有一個吸電子基 設計TM222的合成 A的分析如下 合成 作為乙烯基負離子的試劑既可以是乙烯基格氏試劑 也可以是乙炔的負離子 TM225的合成中涉及到還原雙鍵時的選擇性 對第二個D A切斷所要做的就是在A中適當?shù)奈恢眉右粋€雙鍵以顯出D A模式 合成 還原更易接近非共軛的雙鍵 合成上可以利用這一性質 來看如何合成TM229 A的Wittig切斷會給出兩種容易得到的片斷 合成 設計TM232的合成 合成 第七章雜原子和雜環(huán)化合物 一 雜原子 醚和胺 試合成看似簡單的TM234 Williamson醚合成 合成 多數(shù)情況下 胺的合成一般采用酰胺還原的方式 以避免烷基化時的多烷基化 如何制備TM240呢 合成 還原是胺制備的主要方法 如肟的還原 腈的還原 硝基化合物的還原 設計TM242的合成 合成 如何合成TM245 分析 它比D A產(chǎn)物差一個吸電子基和一個雙鍵 合成 設計對稱的胺TM246的合成 合成 這個合成的特點 兩個反應中間體都來自同一個腈 合成路線簡化 氯甲基化位置專一 二 雜環(huán)化合物 設計TM248的合成 合成 1 5 二羰基化合物 如何合成TM249 分子內(nèi)的Michael加成 合成 芳香族不飽和雜環(huán)的合成是一個常見的問題 試設計TM256的合成 合成 不對稱的五元雜環(huán)采用以上路線 對稱的五元雜環(huán)則采用以下簡化的過程來合成1 4 二羰基化合物 1 4 二羰基化合物的合成 產(chǎn)物與NH3 P2S2或P2O5作用就分別得到吡咯 噻吩或呋喃 例如下題就是一個常見的考研合成題 與TM258相關的一個重要化合物是安替比林 antipyrine 一種止痛藥 它的合成是用苯肼代替TM258中的肼 雜原子分離的例子 TM260的合成 合成 雜原子部分就是尿素 與尿素相關的合成中 較重要的是丙二酰脲 也叫巴比土酸 類的合成 丙二酰脲常見的一個合成題如下 以丙二酸二乙酯及其他必要試劑合成5 芐基 5 乙基巴比土酸 合成 雜環(huán)合成總結 即只要核對好氧化度 雜原子切斷通常是比較好的 所有這些反應中 雜原子都是親核試劑 你只需選擇合適的親電試劑 三 氨基酸 以下是用于產(chǎn)生氨基酸的重要中間體 乙酰氨基丙二酸酯負離子 A 的合成過程 由A可以合成很多類型的氨基酸 乙酰氨基丙二酸酯 氨基酸合成的另一個重要的中間體 鄰苯二甲酰亞胺丙二酸酯 如何制取TM265呢 合成 四 復習題 設計TM267的合成 RSH的pKa 10 ArSH的pKa 7 8 合成 設計TM269的合成 A只能借助二酯 而后再調(diào)整氧化度 合成 片段A是很難處理的 把它看作二酯并調(diào)整其氧化度將會大大簡化 這實際上是Stork用過的合成 設計TM271的合成 切斷六元環(huán)時有兩種方式 把硝基烯烴B制成反式是非常容易的 而制成順式烯烴A就很有問題 因此來試一下路線b 硝基烷參與的羥醛縮合 合成 第八章小環(huán)合成的特殊方法 三 四元環(huán) 一 三元環(huán) 已經(jīng)證明 環(huán)丙基酮如下明顯的切斷是可行的 那么如何制備這個鹵代酮呢 實際上它就是框格184的合成 設計TM274的合成 分析 下列兩種切斷要考慮環(huán)氧烷反應的特點 實際上我們只能得到B而不是A 合成 三元環(huán)中較常見的是環(huán)氧烷的合成 而它就來自雙鍵的氧化 這種氧化是立體專一的 親電的雙鍵 或者說與極性雙鍵相連的烯鍵 要用堿性的過氧化氫 而不是過氧酸 TM278去掉環(huán)氧以后就成了 不飽和羰基化合物的合成 另一種合成環(huán)氧環(huán)的反應就是Darzen反應 例如TM280的合成 合成如下 第三種形成環(huán)氧環(huán)的過程為硫葉立德與羰基化合物的反應 例如TM283的合成 合成過程如下 發(fā)生差向異構化的前提 手性碳必須在 位 且必須有 H 才能實現(xiàn)烯醇式互變異構 三元碳環(huán)的合成常采用卡賓對雙鍵的加成 烯丙基醇的效果比較好因為OH與試劑可以形成氫鍵 上面的化合物中OH與三元環(huán)在同一側可能也是由于形成氫鍵的緣故 這個反應中還常用氯碘甲烷來代替二碘甲烷 以提高產(chǎn)率 關于卡賓的基本概念 來自Carbene的音譯 也叫碳烯 分為單線態(tài) Singlet 和三線態(tài) Triplet 三線態(tài)比單線態(tài)穩(wěn)定 單線態(tài)的反應是立體專一的 sp2雜化 單線態(tài)sp雜化 三線態(tài) TM285的合成分析中 順式的立體化學是合成的線索 合成 二鹵代卡賓也是一種常見的情況 主要是氯仿和溴仿 在堿的作用下發(fā)生如下的反應 多鹵代羧酸鹽和多鹵代羧酸酯也可裂解為二鹵代卡賓 例如 分子內(nèi)的反應也是很有價值的 例如TM287的合成 合成如下 再如TM287A的合成分析如下 合成如下 二 四元環(huán) 四元環(huán)的合成主要采用光化學 2 2 環(huán)加成的方式 這種反應要求一個分子采用HOMO 另一個分子采用LUMO 由以下軌道形式可見乙烯間的反應必須在光照下 即激發(fā)狀態(tài)下的反應 乙烯和1 3 丁二烯的軌道形式 科研工作中較為重要 最有代表性的是Corey的石竹烯合成中采用的這一應用 再如TM293的合成 合成 FGI是容易做的 產(chǎn)物早年被VanTamelen用于Dewar苯的合成中 三 復習題 TM295的合成中要用到?；枷┖虰irch還原等反應 合成 為TM297建議一個合成方法 合成 第九章綜合復習題 試設計TM301的合成 復習題32 設計TM303的合成 它是合成存在于螞蟻中的某些物質時的中間體 分析 必須首先確定是切斷醚環(huán)還是 不飽和醛 無疑 二者都可以產(chǎn)生合理的路線 但這里只給出一種 這是一個1 6 二羰基化合物 必須 重接 成環(huán)己烯 如果把它轉化為羰基化合物 這里就有一個D A加成產(chǎn)物的氧代模式 合成 實際上按照這一路線用馬來酸酐進行反應是一個成功的合成 J Amer Chem Soc 1958 90 3937 復習題33 設計TM305的合成 它是1974年上市的叫做 clopinac 的消炎藥 分析 可從最敏感的部位開始 即N C C鍵 因為這樣可以得到一些羰基 如同框格253 7那樣 額外COOH的存在可作為1 4 二羰基切斷的指南 合成 要知道制藥公司是如何制備這些產(chǎn)物的是很難的 可以理解 所以這里只能推測 復習題34 試為玫瑰氧化合物TM307設計一個合成 它是存在于玫瑰花和老鶴草油中的一種香料 現(xiàn)在是通過氧化另一種天然產(chǎn)物香茅醇而制得的 分析 這個環(huán)醚顯然可來自開鏈二元醇 現(xiàn)在有一個1 5 二氧化的關系 如果有兩個羰基 那它就來自Michael反應 合成 你將看到 這樣分析所得到的兩條路線都是有問題的 對于路線a 已知丙二酸負離子無例外地進攻某些Michael受體低位組一側 第十章戰(zhàn)略 一 收斂型合成 合成中步驟增加 差率急劇下降 如下列兩例 各步產(chǎn)率均為90 但結果完全不同 1 A B C TM73 2 A B C D E TM59 收斂合成 總產(chǎn)率為73 分析TM311的合成 兩種不同戰(zhàn)略的合成如下 抗帕金森藥物 商品名trihexylphenidyl 按照最大簡化和利用分支點的原則 設計TM316的合成 按照a的切斷得到大小相近的兩個片段 合成 二 戰(zhàn)略性的設計 a 碳 雜原子鍵 制備碳 雜原子鍵而后再把它轉變成碳 碳鍵是一個好的戰(zhàn)略 Claisen重排就是這樣的一種方法 例如TM320的合成 合成 從易得的兒茶酚 A 開始 脂肪族乙烯基烯丙基醚也可發(fā)生這類反應 文獻上叫做Carroll反應 機理過程如下 整個過程使碳鏈增長 所以是一個很有用的過程 相應的氮化合物也發(fā)生這樣的反應 如何引申這個方法來制取TM324呢 合成如下 Favorskii反應 經(jīng)烯醇式互變異構 另一個類似的例子是關于烯胺烷基化的 這個反應對于活潑的 鹵代羰基化合物進行得相當好 框格175等 但簡單的烷基鹵常在氮上反應 由于烯丙基發(fā)生了重排 所以原來它應該是在氮原子上的 由于烯丙基發(fā)生了重排 所以原來它應該是在氮原子上的 用分子內(nèi)的反應來建立兩個官能團之間正確關系的戰(zhàn)略是十分重要的 很明顯 我們可以切斷TM328的a和b 因此在合成時要在PhOMe上增加四個碳的片斷 引進a鍵是很容易的 因為這里是MeO的鄰位 但b鍵就難了 這里的戰(zhàn)略是首先引進a鍵 而后再用分子內(nèi)反應迫使b鍵進入適當?shù)奈恢?丁二酸酐是一個方便的四個碳的親電試劑 b 稠環(huán)化合物 共同原子法試分析TM329的合成 按照A的切斷 碳為負離子 而另一個切斷點應該是一個離去基團 合成大致過程如下 來自Robinson環(huán)化 用共同原子法設計TM332的合成 A和B都是1 5 二羰基化合物 但只要B可按正常的方式加以切斷 相同的原料 合成 此化合物已由Lewis合成過 每一步都使用了烯胺 下面的TM332A是中科院2003年的一道合成題 來自Nobel獎得主Corey的長葉烯全合成 難度很大 其中就利用了共同原子法 全合成過程如下 寫出下列反應的機理 本題就可采用前面類似的共同原子法找出是哪里發(fā)生了反應 三 考慮所有可能的切斷 面對一個化合物的合成 各種可能的途徑都要考慮到 以便比較出哪一條路線更加合理 試設計TM344的合成 合成 讓R Et 合成就容易了 富馬酸乙酯 TM346的合成更具有挑戰(zhàn)性 合成 對酮加成而不是酯 六 官能團的添加FunctionalGroupAddition FGA 合成飽和烴的戰(zhàn)略377 在TM377的合成中 要用些什么戰(zhàn)略呢 異丙基可來自一個羰基和格氏試劑 有兩種方式 379 戰(zhàn)略a可以回到D A反應 如果加另一個雙鍵的話 b 添加官能團于中間體 381 我們總是假定形成五 六元環(huán)的分子內(nèi)羰基縮合反應是優(yōu)先于形成四元環(huán)的反應的 但七元環(huán)如何呢 最近有些化學家要研究這一問題 選擇了TM381的環(huán)化 看生成的是A還是B 首先要制得TM381 那你建議他們該如何合成呢 分析 1 6 二羰基化合物 采用重接 但到382B就終止了 后者不是一個容易制備的化合物 我們可以在382A的什么位置加一個羰基以便可以進行某些有益的切斷呢 如果把A轉變?yōu)?83A 這樣就可以切斷 不飽和酮 得到只有一個環(huán)的原料 合成 事實上這個化合物已按照與我們的設計稍微不同的戰(zhàn)略合成出來 乙基是在后來加上的 當用堿 MeO MeOH 處理TM381時 事實上是381A生成了 因此 五元環(huán)比七元環(huán)更好 J Org Chem 1976 41 2955 盡管原則上你可以在目標分子的任何地方加一個羰基 但要記住 這意味著合成中要增加額外的步驟 因此這是不得已而為之的做法 七 帶有不相關的官能團的分子 384 飽和烴成問題是因為它沒有官能團 而一個分子帶有幾個明顯不相關的官能團時同樣很糟 紅沒藥烯 Bisabolene TM384 有三個雙鍵 但都相隔甚遠 按照每個雙鍵可能的來源以及合成的可能順序 做一個可能的戰(zhàn)略評價 385 a 這個雙鍵幾乎肯定來自Wittig反應 即用Ph3P CH2與相應的酮作用 這是一個好的起點 b 這個雙鍵可能來自MeMgI對一個酮的加成 D A反應 Birch還原或Robinson環(huán)化 從這里開始不太好 c 這個雙鍵可能來自一個Wittig反應 兩種途徑 或通過Me2C CHCH2Br TM31 對其它化合物的加成 相當好的一個起點 經(jīng)過權衡 看來最好是從a開始 進行第一次切斷 并建議接下來該如何 a的端烯可來自Wittig反應 接下來可以在框格385的b和c之間進行選擇 如果你還未選擇這樣做的話 就先對這些切斷進行考慮 合成 第十二章總復習題 392 總復習題1 葉醇 TM392 廣泛存在于植物中 具有綠葉和青草的特征的氣味 但只有順式異構體才有這種氣味 如何合成它呢 393 分析 順式烯烴來自一個炔烴 于是得到如下的切斷 合成 Sondheimer J Chem Soc 1950 877 用此法得到了葉醇 394 總復習題2 萜品醇也是廣泛存在于植物中的 且是最早分離出的純粹天然產(chǎn)物之一 原先對它的結構到底是TM394A還是TM394B曾有過質疑 試合成這兩個化合物 以便于天然產(chǎn)物進行比較 分析 用于這些化合物合成的任何戰(zhàn)略都要是基于D A反應或Birch還原的 合成 由于我們可以從相同的中間體395A得到這兩個化合物 我們將利用Birch還原的路線 結構TM394A被證明是 萜品醇 最短的合成路線是由Alder和Vogt用D A反應實現(xiàn)的 Annalen 1940 564 109 396 綜合復習題3 House J Org Chem 1965 30 1061 想要研究分子內(nèi)的D A反應 需要象TM396這樣