鎮(zhèn)痛藥-濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院PPT課件

1 本章要求 1 掌握嗎啡 哌替啶的作用機(jī)制 作用特點(diǎn) 用途及不良反應(yīng) 掌握噴他佐辛及羅通定的作用特點(diǎn) 掌握鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用的基本原則 2 熟悉其他人工合成鎮(zhèn)痛藥的特點(diǎn) 3 了解疼痛和鎮(zhèn)痛的意義 鎮(zhèn)痛藥的分類 阿片受體及其拮抗劑的概念 2 疼痛的概念 第一節(jié)概述 疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺 常伴有不愉快的情緒或心血管和呼吸方面的變化 它既是機(jī)體的一種保護(hù)機(jī)制 也是臨床許多疾病的常見癥狀 3 軀體性疼痛急性痛 銳痛 尖銳而定位清楚慢性痛 鈍痛 強(qiáng)烈而定位模糊內(nèi)臟疼痛神經(jīng)性疼痛 疼痛的分類 4 作用于CNS特定部位 在不明顯影響意識和其它感覺的情況下 選擇性地緩解或消除疼痛的藥物 在鎮(zhèn)痛的同時(shí) 使伴隨著疼痛的不愉快情緒減輕 使疼痛易于耐受 阿片類鎮(zhèn)痛藥 成癮性鎮(zhèn)痛藥 麻醉性鎮(zhèn)痛藥 鎮(zhèn)痛藥的概念 5 注意 對病因清楚 有用藥指征的疼痛 應(yīng)適當(dāng)應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥 在診斷尚未明確前 應(yīng)慎用鎮(zhèn)痛藥 以免掩蓋病情 延誤診斷和治療 6 鎮(zhèn)痛藥 其他鎮(zhèn)痛藥 非依賴性鎮(zhèn)痛藥 羅通定 阿片受體激動藥 嗎啡 哌替啶 阿片受體部分激動藥 噴他佐辛 分類 7 第三節(jié)嗎啡及相關(guān)阿片受體激動藥 阿片 opium 生物堿類 來源 罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物 菲類 嗎啡 可待因異喹啉類 罌粟堿 松弛平滑肌 舒張血管 10 11 嗎啡morphine 來源 占阿片生物堿的10 12 一 CNS centralnervoussystem 三鎮(zhèn)一抑制 1鎮(zhèn)痛 鎮(zhèn)靜 m d k R強(qiáng)大 鈍痛效果最好 神經(jīng)性疼痛效差鎮(zhèn)靜 安定情緒 提高對疼痛耐受力致欣快2抑制呼吸 持久 治療劑量即可產(chǎn)生 激動延髓呼吸中樞阿片受體 降低呼吸中樞對CO2的敏感性 抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞 3鎮(zhèn)咳 抑制咳嗽中樞 強(qiáng)大 易成癮 不用于臨床4其他CNS作用 縮瞳 縮瞳核 催吐 CTZ 影響體溫及內(nèi)分泌 藥理作用 13 二 smoothmuscle 興奮 興奮胃平滑肌 張力 蠕動減弱興奮腸平滑肌 張力 推進(jìn)性蠕動 提高回盲瓣及肛門括約肌張力抑制消化腺分泌中樞抑制 減弱便意和排便反射便秘 止瀉 嗎啡 14 興奮膀胱外括約肌尿潴留 2 smoothmuscle 興奮 大劑量興奮支氣管平滑肌 促組胺釋放所致 誘發(fā) 加重哮喘 子宮對催產(chǎn)素敏感性 子宮張力 嗎啡 產(chǎn)程延長 興奮膽囊括約肌 膽囊壓力 膽絞痛 15 三 cardiovascularsystem不影響心率及心律擴(kuò)張血管 引起直立性低血壓 釋放組胺 激動孤束核阿片受體使中樞交感張力降低 對心肌缺血性損傷的保護(hù)作用 模擬缺血性預(yù)適應(yīng) IPC 保護(hù)心肌 減小梗死灶 減少心肌細(xì)胞死亡 藥理作用 16 升高顱內(nèi)壓 抑制呼吸 使體內(nèi)CO2蓄積 引起腦血管擴(kuò)張和阻力降低 導(dǎo)致腦血流增加和顱內(nèi)壓增高 擴(kuò)張皮膚血管與促組胺釋放有關(guān) 三 cardiovascularsystem 藥理作用 17 四 immunesystem免疫抑制作用抑制淋巴細(xì)胞增殖 減少細(xì)胞因子分泌 減弱NKC的細(xì)胞毒作用 抑制人類免疫缺陷病毒蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng) 藥理作用 18 機(jī)制 p156 1962年 中國研究者鄒剛 張昌紹首先提出嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位在第三腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) 1973年Snyder首先找到了阿片類藥物能被特異性受體識別的證據(jù) 體內(nèi)主要由 三類阿片受體介導(dǎo)阿片類藥物的藥理效應(yīng) 受體是否存在尚有爭論 1 2 1 2 1 2 3 19 嗎啡1803年被分離1962年鄒岡證明鎮(zhèn)痛部位在第三腦室周圍灰質(zhì)1973年Snyder等提出腦內(nèi)存在阿片受體1975年Hughes等成功分離出腦啡肽1992 1993年克隆出 阿片受體 20 阿片受體Opioidreceptors 各亞型間具有60 的同源性G 蛋白偶聯(lián)受體 阿片受體Opioidreceptors 21 內(nèi)源性阿片樣肽 腦啡肽 甲硫氨酸腦啡肽 亮氨酸腦啡肽 內(nèi)啡肽 強(qiáng)啡肽 A和B 內(nèi)嗎啡肽 含阿片樣肽神經(jīng)元 內(nèi)源性阿片樣肽和阿片受體共同組成機(jī)體的鎮(zhèn)痛系統(tǒng) 內(nèi)源性阿片樣物質(zhì) 22 內(nèi)源性抗痛系統(tǒng) 抑制源自脊髓背角的痛覺上行傳入通路激活源自中腦的痛覺下行控制環(huán)路 23 內(nèi)源性抗痛系統(tǒng) 痛覺傳入神經(jīng)末梢通過釋放谷氨酸 P物質(zhì)等遞質(zhì)而將痛覺傳向中樞 內(nèi)源性阿片肽由特定的神經(jīng)元釋放后可激動感覺神經(jīng)突觸前 后膜上的阿片受體 促進(jìn)K 外流 減少Ca2 內(nèi)流 使突觸前遞質(zhì)釋放減少 突觸后膜超極化 最終減弱或阻滯痛覺信號的傳遞 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用 激活抑制性G 蛋白 AC K 通道激活 Ca2 通道失活 24 p177 沖動 含腦啡肽的神經(jīng)元 P物質(zhì) 痛覺感受神經(jīng)元 鎮(zhèn)痛藥 作用機(jī)制示意圖 P物質(zhì)受體 向中樞傳入 接受神經(jīng)元 26 內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)腦啡肽N元阿片肽阿片受體 作用機(jī)制 機(jī)制 嗎啡與不同腦區(qū)的阿片受體 受體 結(jié)合 模擬內(nèi)阿片肽 阻斷痛覺沖動的傳導(dǎo) 產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用 釋放 脊髓膠質(zhì)區(qū) 丘腦內(nèi)側(cè) 腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片R 受體 邊緣系統(tǒng) 藍(lán)斑核阿片R 鎮(zhèn)痛 鎮(zhèn)靜 欣快 中腦蓋前核阿片R 縮瞳 延腦孤束核阿片R 鎮(zhèn)咳 呼吸抑制 28 體內(nèi)過程 吸收 口服首關(guān)效應(yīng)明顯 F低 常注射給藥血漿蛋白結(jié)合率 30 分布 脂溶性低 僅少量透過血腦屏障代謝 經(jīng)肝臟生成活性代謝產(chǎn)物排泄 主經(jīng)腎臟 少量經(jīng)乳汁 膽汁半衰期 2 3小時(shí) 嗎啡morphine 29 鎮(zhèn)痛 各種劇痛 急性銳痛 嚴(yán)重創(chuàng)傷 燒傷 手術(shù) 晚期癌癥 長期應(yīng)用 膽 腎絞痛 須與解痙藥阿托品合用 血壓正常的心梗引起的心絞痛 緩解疼痛 減輕焦慮 擴(kuò)血管 減輕心臟負(fù)擔(dān) 臨床應(yīng)用 30 心源性哮喘 左心衰竭突發(fā)肺水腫所致呼吸困難 強(qiáng)心苷 氨茶堿 嗎啡 1 擴(kuò)張外周血管 減低外周阻力 減輕心臟前 后負(fù)荷 消除肺水腫 2 降低呼吸中樞對CO2的敏感性 減弱過度的反射性呼吸興奮 緩解急促淺表的呼吸 3 中樞鎮(zhèn)靜作用利于消除緊張焦慮情緒 休克 昏迷 嚴(yán)重肺部疾患 痰液過多者禁用 3止瀉 急 慢性消耗性腹瀉阿片酊及復(fù)方樟腦酊常用 細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)同服抗菌藥 臨床應(yīng)用 31 病例 患者 男 54歲 急診入院 有劍突下絞痛 并向右背部放射 墨氏征 伴有惡心 嘔吐 經(jīng)B超檢查 診斷為膽結(jié)石引起膽絞痛 予以皮下注射嗎啡10mg和肌注阿托品1mg治療后疼痛緩解 問題 1 是否可用阿司匹林代替嗎啡用于膽絞痛治療 2 嗎啡治療膽絞痛時(shí)為何與阿托品合用 32 1副作用 眩暈 惡心 嘔吐 便秘 排尿困難 膽絞痛 呼吸抑制 體位性低血壓 2耐受和成癮停藥致戒斷綜合征3急性中毒 昏迷 深度呼吸抑制 瞳孔極度縮小 Bp 呼吸麻痹是主要致死原因 解救 用含5 CO2的氧氣吸氧 靜脈注射納絡(luò)酮 使用中樞興奮藥尼可剎米等 不良反應(yīng) 一朝吸毒 十年戒毒 終身想毒 33 不良反應(yīng)嗎啡的藥理作用與戒斷癥狀 34 35 36 不良反應(yīng)成癮治療 替代療法單用美沙酮6 7天脫癮美沙酮和二氫埃托啡序貫交替使用6 7天脫癮 37 不良反應(yīng)戒毒戒毒第一步 脫毒治療戒毒第二步 康復(fù)治療國內(nèi)脫毒治療后半年內(nèi)復(fù)吸率高達(dá)95 以上 如何防止戒毒后復(fù)吸是科學(xué)界尚未解決的難題 戒毒第三步 回歸社會 38 禁忌癥 分娩止痛 哺乳婦女止痛 支氣管哮喘和肺心病 顱內(nèi)壓增高 嚴(yán)重肝功能嚴(yán)重減退 新生兒和嬰兒 39 可待因 Codeine 又稱甲基嗎啡 作用特點(diǎn) 1 在體內(nèi)有10 轉(zhuǎn)變?yōu)閱岱?2 鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1 10 1 12 鎮(zhèn)咳作用為1 4 3 鎮(zhèn)靜作用不明顯 呼吸抑制輕微 4 欣快癥及成癮性也弱于嗎啡 6 用于中等程度的鎮(zhèn)痛和嚴(yán)重干咳 40 人工合成鎮(zhèn)痛藥 哌替啶 pethidine 又名度冷丁 dolantin 是臨床常用的人工合成鎮(zhèn)痛藥 體內(nèi)過程 吸收 口服易吸收 常注射給藥 代謝 肝臟內(nèi)代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶 后者有中樞興奮作用 排泄 主經(jīng)腎臟血漿蛋白結(jié)合率 60 半衰期 3小時(shí) 41 主要激動 型阿片受體 作用與嗎啡相似但較弱 1 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1 10 1 7 有鎮(zhèn)靜作用和欣快感 持續(xù)時(shí)間短 成癮性輕 產(chǎn)生也較慢 不鎮(zhèn)咳 2 抑制呼吸 對CTZ有興奮作用3 平滑肌 不引起便秘 不止瀉 大劑量興奮支氣管平滑肌 不對抗催產(chǎn)素的作用 不延緩產(chǎn)程 4 心血管系統(tǒng) 與嗎啡相似 體位性低血壓 顱內(nèi)壓升高 藥理作用 42 臨床應(yīng)用 1 鎮(zhèn)痛替代嗎啡 目前最常用的鎮(zhèn)痛藥 可用于分娩止痛 分娩前4h禁用 2 心源性哮喘輔助治療 用于代替嗎啡 3 麻醉前給藥 消除患者手術(shù)前的緊張 恐懼情緒 減少麻醉藥的用量 缺點(diǎn)為呼吸抑制 低血壓 4 人工冬眠 常與氯丙嗪 異丙嗪等組成冬眠合劑 用于冬眠療法 43 哌替啶 pethidine 不良反應(yīng) 似嗎啡1 副反應(yīng) 與嗎啡相似 2 耐受性及成癮性比嗎啡輕 久用也可成癮 3 偶致震顫 瞳孔散大 肌肉痙攣 反射亢進(jìn) 興奮甚至驚厥 然后轉(zhuǎn)入抑制 系因代謝物去甲哌替啶所致 中毒時(shí)納洛酮能解救其呼吸抑制作用 但不能對抗其中樞興奮癥狀 反可加重 4 急性中毒昏迷 呼吸抑制 禁忌癥同嗎啡 44 其它人工合成鎮(zhèn)痛藥 美沙酮 激動 受體 鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng) 戒斷癥狀輕 用于各種劇痛及嗎啡 海洛因成癮的脫毒治療 芬太尼及其同系物 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡 主要用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉等 也可用于劇痛 0 1mgfentanyl 10mgmorphine 100mgpethidine 45 第四節(jié)阿片受體部分激動劑 噴他佐辛 pentazocine 又名鎮(zhèn)痛新 為阿片受體的激動 拮抗劑 又稱部分激動劑 可以激動 受體 同時(shí)有弱 受體拮抗和部分激動作用 46 噴他佐辛 pentazocine 藥理作用 作用與嗎啡相似但較弱鎮(zhèn)痛 嗎啡的1 3 呼吸抑制 嗎啡的1 2 成癮性小 戒斷癥狀輕 屬非麻醉藥品的管理范圍 減弱嗎啡的鎮(zhèn)痛作用 對嗎啡產(chǎn)生耐受性的患者 可促進(jìn)戒斷癥狀的產(chǎn)生 對心血管系統(tǒng)不同于嗎啡 大劑量可加快心率 升高血壓 主要用于慢性疼痛 精神癥狀 劑量過大引起煩躁 幻覺 惡夢等 納洛酮對抗 47 阿片受體部分激動藥 丁丙諾啡 buprenorphine 布諾啡 是 受體部分激動劑 主要用于癌癥疼痛及各種劇痛 有耐受性及成癮性 烯丙嗎啡 nalorphine 納洛芬 是最早發(fā)現(xiàn)的嗎啡拮抗劑 阻斷 受體 部分激動 受體 有鎮(zhèn)痛作用 目前基本不用 48 第五節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥 鎮(zhèn)痛機(jī)制與阿片受體無關(guān) 鎮(zhèn)痛作用較弱 無依賴性 為非依賴性鎮(zhèn)痛藥 延胡索乙素及羅通定特點(diǎn) 鎮(zhèn)痛 安定 鎮(zhèn)靜 中樞肌松1 鎮(zhèn)痛作用較弱 對慢性鈍痛和內(nèi)臟絞痛效果好 對創(chuàng)傷 手術(shù)后疼痛 晚期癌癥的止痛效果差 2 用于胃腸 肝膽等內(nèi)科疾病所引起的鈍痛 也可用于頭