治療藥物監(jiān)測(cè)ppt課件

.,治療藥物監(jiān)測(cè),安徽省立醫(yī)院藥劑科,.,目錄,理論與方法流程與要點(diǎn)回顧與展望,.,治療藥物監(jiān)測(cè)理論與方法,定義治療藥物監(jiān)測(cè)（TherapeuticDrugMornitoring，TDM）又稱臨床藥動(dòng)學(xué)監(jiān)測(cè)（clinicalpharmacokineticmonitoring,CPM），是指根據(jù)藥動(dòng)學(xué)原理，采用現(xiàn)代分析手段，對(duì)血液和其他體液中的藥物濃度進(jìn)行測(cè)定并取得有關(guān)參數(shù)，為臨床用藥科學(xué)化、個(gè)體化、合理化提供依據(jù)，從而提高藥物療效，避免藥物中毒反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),.,DefinitionsofTherapeuticDrugMonitoring-IATDMCT,ProposedbyStandardsofLaboratoryPracticeCommittee,2003ApprovedbyExecutiveCommittee,2004AmendedbyIATDMCTExecutiveCommittee,2011,-/,.,Therapeuticdrugmonitoringisdefinedas“themeasurementmadeinthelaboratoryofaparameterthat,withappropriateinterpretation,willdirectlyinfluenceprescribingprocedures”.Commonlythemeasurementisinabiologicmatrixofaprescribedxenobiotic,butitmayalsobeofanendogenouscompoundprescribedasreplacementtherapyinanindividualwhoisphysiologicallyorpathologicallydeficientinthatcompound,.,TDMisamulti-disciplinaryclinicalspecialtyaimedatimprovingpatientcarebyindividuallyadjustingthedoseofdrugsforwhichclinicalexperienceorclinicaltrialshaveshownitimprovedoutcomeinthegeneralorspecialpopulations.Itcanbebasedonapriorpharmacogenetic,demographicandclinicalinformation,and/orontheaposteriormeasurementofbloodconcentrationsofdrugs(pharmacokineticmonitoring)and/orbiomarkers(pharmacodynamicmonitoring),.,aprioriTDM:consistsofdeterminingtheinitialdoseregimentobegiventoapatient,basedonclinicalendpointandonestablishedpopulationpharmacokinetic-pharmocodynamic(PK/PD)relationships.Theserelationshipshelptoidentifysub-populationsofpatientswithdifferentdosagerequirements,byutilizingdemographicdata,clinicalfindings,clinicalchemistryresults,and/or,whenappropriate,pharmacogeneticcharacteristics.,.,aposterioriTDM:includespre-analytical,analyticalandpost-analyticalphases,eachwiththesameimportance;ismostoftenbasedonthespecific,accurate,preciseandtimelydeterminationsoftheactiveand/ortoxicformsofdrugsinbiologicalsamplescollectedattheappropriatetimesinthecorrectcontainers(PKmonitoring),ORcanemploythemeasurementofbiomarkersasasurrogateorend-pointmarkersofeffect(PDmonitoring)e.g.concentrationofanendrogenouscompound,enzymaticactivity,geneexpression,etc.eitherasacomplementtoPKmonitoringorasthemainTDMtool;requiresinterpretationoftheresults,takingintoaccountpre-analyticalconditions,clinicalinformationandtheclinicalefficiencyofthecurrentdosageregimen;thiscaninvolvePK-PDmodeling;canpotentiallybenefitfrompopulationPK/PDapproachespossiblycombinedwithindividualpharmacokineticforecastingtechniques,orpharmacogeneticdata.,.,TDM的理論及實(shí)踐基礎(chǔ),對(duì)大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。直接測(cè)定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚難以做到。血液中的藥物濃度與細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個(gè)可逆的平衡。血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，許多藥物的療效或不良反應(yīng)與血藥濃度相關(guān)性明顯高于與藥物劑量相關(guān)的程度。,.,.,AUC(Css,av之上）,AUC(Css,av之下）,濃度,給藥間隔時(shí)間（h),AUCss,AUC(單劑量),AUC(1,t),小時(shí),濃度,Css,max,Css,min,.,人體對(duì)藥物的處置及反應(yīng)性的差異導(dǎo)致藥物對(duì)人體的作用存在著相當(dāng)大的個(gè)體差異，按常規(guī)劑量給藥時(shí)，有些人效果很弱或無(wú)效，而另一些人則可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)。,.,藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異的存在是實(shí)施TDM的前提,F.BengtssonTherDrugMonit,2004,26(2):145-15,.,TDM的應(yīng)用范圍比較窄,血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo),本質(zhì)也是一種生物標(biāo)志物（biomarker）；有客觀而簡(jiǎn)便的藥物效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血藥濃度測(cè)定（降糖、降壓、降溫）；良好的臨床效應(yīng)指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度指標(biāo)；絕大多數(shù)臨床常用藥物都不必進(jìn)行TDM。,.,需要進(jìn)行TDM的情況,治療指數(shù)低，有效血藥濃度范圍窄；藥物動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異顯著或具有非線性藥動(dòng)學(xué)特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；懷疑藥物中毒，而中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的；治療失敗會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重后果者，如抗排異藥；患有心、肝、腎和胃腸道臟器疾患，影響藥物體內(nèi)代謝者；長(zhǎng)期用藥依從性差的患者，確定是否按醫(yī)囑用藥。,.,TDM的臨床價(jià)值,Ju-SeopKang,Min-HoLee.KoreanJInternMed2009;24:1-10,.,最有可能從TDM中獲益的情況,沒(méi)有可靠的臨床證據(jù)進(jìn)行療效或毒性反應(yīng)的評(píng)價(jià)，血藥濃度是唯一的或最重要的藥效評(píng)價(jià)指標(biāo)；血藥濃度與治療效果或毒性反應(yīng)的相關(guān)性良好；治療指數(shù)很低；在體內(nèi)主要以原形存在，較少代謝為活性代謝物。,.,實(shí)施TDM的必備條件,確切的量效關(guān)系，即血藥濃度與臨床效果（療效或不良反應(yīng)）有良好相關(guān)性；明確的有效血藥濃度范圍（窄治療窗）；靈敏可靠，質(zhì)量可控的血藥濃度測(cè)定方法；要有明確的監(jiān)測(cè)目的。,.,目前臨床常規(guī)實(shí)施TDM的主要藥物,免疫抑制劑：環(huán)孢素(CsA)、他克莫司(FK506)、霉酚酸酯(MMF)等；抗癲癇藥：丙戊酸、苯妥英、卡馬西平等；抗菌藥物：糖肽類（如萬(wàn)古霉素）、氨基糖苷類；抗腫瘤藥：甲氨蝶呤（MTX）；抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥：,.,方法：人體生物樣本的概念,生物樣本是指來(lái)自健康受試者或患者的全血、血漿、血清、尿液、唾液等。具有取樣量少、藥物濃度低、干擾物質(zhì)多、個(gè)體差異大等特點(diǎn)。干擾物質(zhì)包括激素、維生素、膽紅素等內(nèi)源性物質(zhì)，以及殘留的衍生化試劑、藥物代謝產(chǎn)物、聯(lián)合使用的其他藥物等。,.,生物樣本定量分析常用方法,色譜法可完成90%藥物的濃度分析HPLC,LC-MS,LC-MS/MS,GC,GC-MS免疫學(xué)方法主要用于蛋白質(zhì)和多肽類藥物放免法（RIA）、酶免法（EMIT,ELISA，CMIA）、熒光偏振免疫法（FPIA）。微生物學(xué)方法主要用于抗菌藥物監(jiān)測(cè),.,.,生物樣本測(cè)定方法的選擇,借鑒文獻(xiàn)方法，綜合考慮多方面因素待測(cè)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)處置過(guò)程生物介質(zhì)和預(yù)期的濃度范圍實(shí)驗(yàn)室具備的條件，能夠使用的儀器設(shè)備優(yōu)先選擇色譜法,.,建立色譜法應(yīng)考慮的內(nèi)容,色譜條件的選擇色譜柱類型常用C18柱流動(dòng)相的組成及流速檢測(cè)波長(zhǎng)柱溫樣品處理方法萃取、沉淀,.,建立一種有效方法的基本原則,準(zhǔn)確記錄標(biāo)準(zhǔn)的操作步驟;對(duì)每一步驟進(jìn)行研究，確定環(huán)境、介質(zhì)、材料、程序變化等對(duì)方法的影響程度.,.,為保證測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性需對(duì)分析方法的效能指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定的全過(guò)程就叫分析方法的驗(yàn)證（validationofanalyticalmethods）效能指標(biāo)也叫方法學(xué)驗(yàn)證參數(shù)專屬性（特異性）標(biāo)準(zhǔn)曲線和線性范圍精密度和準(zhǔn)確度定量下限樣品穩(wěn)定性和提取回收率,.,專屬性（特異性、選擇性）,指在樣本中存在干擾成分的情況下，分析方法能夠準(zhǔn)確、專一地測(cè)定待分析物的能力。色譜分析中方法的專屬性是指待測(cè)成分的色譜峰與其他成分的色譜峰之間達(dá)到基線分離。必須提供證據(jù)，證明所測(cè)物質(zhì)是待測(cè)藥品的原型或特定活性代謝物，內(nèi)源性物質(zhì)、其他代謝產(chǎn)物等不得干擾對(duì)樣品的測(cè)定。,.,一般通過(guò)分析空白樣品來(lái)確定內(nèi)源性物質(zhì)等是否對(duì)測(cè)定方法產(chǎn)生干擾。在空白樣品中加入合并應(yīng)用的藥物時(shí)，其濃度應(yīng)盡可能達(dá)到臨床樣品的高限。提供的色譜圖至少應(yīng)包括空白生物樣品色譜圖空白生物樣品外加對(duì)照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）用藥后生物樣品色譜圖,.,標(biāo)準(zhǔn)曲線和線性范圍,通過(guò)制作標(biāo)準(zhǔn)曲線來(lái)驗(yàn)證測(cè)定方法的線性，并將其作為待測(cè)樣品（包括質(zhì)控樣品）的定量尺度。根據(jù)所測(cè)物質(zhì)的濃度與儀器響應(yīng)值之間的關(guān)系，用回歸分析的方法獲得標(biāo)準(zhǔn)曲線。標(biāo)準(zhǔn)曲線的高低濃度范圍為線性范圍，線性范圍內(nèi)測(cè)定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗(yàn)要求的精密度和準(zhǔn)確度。,.,必須用至少6個(gè)濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，最高濃度是最低濃度的50500倍標(biāo)準(zhǔn)曲線不包括零點(diǎn)。如果實(shí)驗(yàn)要求的濃度范圍跨度很大，可建立兩條頭尾相互重疊的標(biāo)準(zhǔn)曲線；必須使用與待測(cè)樣品相同的生物介質(zhì)；線性范圍要能覆蓋全部待測(cè)濃度，不允許將線性范圍外推求算未知樣品的濃度；應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，要求相關(guān)系數(shù)大于0.99。,.,精密度與準(zhǔn)確度（precisionandaccuracy）,精密度是指在確定的分析條件下，相同介質(zhì)中相同濃度樣品的一系列測(cè)量值的分散程度。一般用質(zhì)控樣品的日內(nèi)和日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）來(lái)考察方法的精密度。要求RSD應(yīng)小于15%，在定量下限（LLOQ）附近應(yīng)小于20%?？疾旆椒ň芏葧r(shí)應(yīng)自同一均勻樣品多次取樣，每份樣品從樣品制備開(kāi)始到得到分析結(jié)果應(yīng)獨(dú)立完成。,.,準(zhǔn)確度是指在確定的分析條件下，測(cè)得的生物樣品濃度與真實(shí)濃度的接近程度，反映分析方法測(cè)量值的正確性。重復(fù)測(cè)定已知濃度待測(cè)物樣品可獲得準(zhǔn)確度。通常以回收率為指標(biāo)評(píng)價(jià)分析方法的準(zhǔn)確度，一般應(yīng)在85%115%范圍內(nèi)，定量下線附近應(yīng)在80%120%范圍內(nèi)。理想的回收率是95%105%，如果回收率過(guò)低或不穩(wěn)定，則應(yīng)改進(jìn)樣品處理技術(shù)。,.,一般選擇高中低3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品同時(shí)進(jìn)行方法的精密度和準(zhǔn)確度考察。低濃度通常選擇在LLOQ的3倍以內(nèi)，高濃度接近標(biāo)準(zhǔn)曲線的上限，中間選擇1個(gè)濃度。在測(cè)定日內(nèi)精密度時(shí)，每一濃度至少制備并測(cè)定5個(gè)樣品。進(jìn)行日間精密度考察時(shí)，應(yīng)在不同工作日連續(xù)制備并測(cè)定，至少應(yīng)有連續(xù)3個(gè)工作日的分析結(jié)果合格。,.,定量下限（LowerLimitofquantitation，LLOQ）,LLOQ也稱最低定量限是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點(diǎn)，表示所用方法能夠測(cè)定的符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最低藥物濃度，是方法靈敏度的重要指標(biāo)。要求至少能滿足測(cè)定35個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中的藥物濃度，或能檢測(cè)出Cmax的1/101/20時(shí)的藥物濃度。準(zhǔn)確度應(yīng)在真實(shí)濃度的80%120%范圍內(nèi)，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）應(yīng)小于20%，信噪比應(yīng)大于5。應(yīng)有至少5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)樣品測(cè)試結(jié)果證實(shí)。,.,樣品穩(wěn)定性（stability）,根據(jù)具體情況，對(duì)含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同存放時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時(shí)間。還應(yīng)注意考察儲(chǔ)備液的穩(wěn)定性及樣品處理后的溶液中藥物的穩(wěn)定性，以保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。,.,提取回收率,從生物樣本基質(zhì)中回收得到分析物的響應(yīng)值除以標(biāo)準(zhǔn)品產(chǎn)生的響應(yīng)值即為分析物的提取揮手率，亦即供試生物樣品中分析物提取出來(lái)供分析的比例。一般考察高中低3個(gè)濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)精密、可重現(xiàn)。一般要求大于70%，特殊情況下50%也可接受。,.,質(zhì)量控制（略）,室內(nèi)質(zhì)控室間質(zhì)評(píng),.,流程與要點(diǎn),.,TDM工作需要多學(xué)科合作完成,TDM的目標(biāo)是利用血藥濃度測(cè)定結(jié)果，調(diào)整用藥方案，進(jìn)而優(yōu)化臨床藥物治療效果。TDM涉及到臨床化學(xué)、醫(yī)學(xué)、護(hù)理、臨床藥學(xué)等多個(gè)學(xué)科的工作內(nèi)容，需要多學(xué)科密切配合，才能獲得準(zhǔn)確的、有臨床價(jià)值的結(jié)果。在制定用藥方案時(shí)就應(yīng)設(shè)計(jì)TDM相關(guān)內(nèi)容，要根據(jù)患者的基本情況如年齡、體重、重要器官功能以及合并用藥等情況制定TDM策略。,.,護(hù)士,臨床藥師,醫(yī)師,診斷疾病,1、選擇藥物,2、制定給藥方案，擬定目標(biāo)濃度,3、給藥,科研藥師,4、測(cè)定血藥濃度,4、觀察臨床反應(yīng),血藥濃度測(cè)定工作流程,TDM報(bào)告單,維持/調(diào)整治療方案,5.評(píng)估治療效果,護(hù)理記錄報(bào)告,不達(dá)標(biāo),達(dá)標(biāo),.,TDM流程可分為三個(gè)階段,分析前階段分析準(zhǔn)備：監(jiān)測(cè)申請(qǐng)、樣本選擇、抽樣時(shí)間分析階段實(shí)施分析：方法、干擾分析后階段分析報(bào)告，結(jié)果解釋,.,分析前階段：監(jiān)測(cè)申請(qǐng),懷疑中毒中毒濃度？用藥無(wú)效濃度過(guò)低？評(píng)估給藥方案的依從性評(píng)價(jià)用藥方案調(diào)整的治療情況,.,分析前階段：血樣采集,在正確的時(shí)間里采集適宜的血樣，是TDM的基礎(chǔ)。用于TDM的血樣包括全血、血漿和血清，樣本類型的選擇是由藥物性質(zhì)和測(cè)定方法所決定的。血清：最常用，如丙戊酸、MTX、地高辛等；血漿：如霉酚酸；全血：環(huán)孢素、FK506、西羅莫司等（主要分布在紅細(xì)胞內(nèi)，且細(xì)胞內(nèi)外濃度差受溫度等影響。）抗凝管：推薦使用EDTA抗凝試管。,.,采樣時(shí)間的安排不當(dāng)，是導(dǎo)致結(jié)果解釋錯(cuò)誤的最主要原因。TDM要求穩(wěn)態(tài)時(shí)開(kāi)始取樣，一般56個(gè)半衰期。達(dá)峰時(shí)間采樣：靜脈輸注結(jié)束后30min、肌注后0.51h、口服后13h。體內(nèi)分布已經(jīng)完成。要考慮影響藥物吸收的因素。谷濃度采樣：再次服藥前30min左右。,.,熟悉所測(cè)藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，確定采血時(shí)間點(diǎn)為什么CsA測(cè)C2，K506測(cè)C0,.,注意要特殊情況采血時(shí)間的確定MTX：ALL治療，24h靜脈輸注MTX35g/m2，36hCF解救；44h、68h抽血測(cè)血清MTX濃度。疑藥物中毒時(shí)要即刻采樣，或峰濃度采樣。要注意對(duì)樣本保存的特殊要求。準(zhǔn)確記錄給藥和采樣的具體時(shí)間,.,血樣測(cè)定階段,測(cè)定方法要求精密、準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng)色譜法（HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、高效毛細(xì)管電泳）熒光偏振免疫法（FPIA）酶聯(lián)免疫分析法（ELISA）放大酶免疫法（EMIT）要求經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證專屬性、線性范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、穩(wěn)定性等,.,嚴(yán)格質(zhì)量控制確保測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確可靠嚴(yán)格執(zhí)行操作規(guī)程室內(nèi)質(zhì)控室間質(zhì)評(píng),.,分析階段尤其要注意干擾物質(zhì)對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響,血藥濃度測(cè)定中的干擾物質(zhì)內(nèi)源性物質(zhì)：如膽紅素、纖維蛋白、洋地黃類似物等合并用藥：結(jié)構(gòu)類似物，中草藥前體藥物或代謝產(chǎn)物干擾物質(zhì)的影響類型影響測(cè)定結(jié)果，導(dǎo)致結(jié)果偏高影響測(cè)定過(guò)程，如纖維蛋白導(dǎo)致管路堵塞,.,分析后階段：報(bào)告結(jié)果，調(diào)整用藥方案,出具的報(bào)告內(nèi)容包括測(cè)得濃度、使用的分析方法、推薦的有效濃度范圍以及對(duì)本次結(jié)果的解釋。還可以包括對(duì)治療方案調(diào)整的意見(jiàn)或建議。獲得準(zhǔn)確可靠的測(cè)定結(jié)果很重要；而明了結(jié)果的含義，并能做出合理的解釋更重要。后者直接關(guān)系到治療方案的調(diào)整等問(wèn)題。結(jié)果解釋是TDM關(guān)鍵，TDM意義的大小在很大程度上取決于結(jié)果解釋水平的高低。,.,結(jié)果解釋?xiě)?yīng)遵循的原則,結(jié)合所測(cè)藥物的藥動(dòng)學(xué)特征進(jìn)行解釋密切結(jié)合患者的臨床資料進(jìn)行解釋切忌將血藥濃度測(cè)定結(jié)果作為決定給藥劑量的唯一依據(jù)。,.,影響血藥濃度測(cè)定結(jié)果的因素很多，包括用藥史和用藥方案、血樣采集時(shí)間、測(cè)定方法等，還包括患者因素如年齡、疾病狀態(tài)、遺傳因素等。進(jìn)行結(jié)果解釋時(shí)，應(yīng)綜合考慮患者因素（年齡、性別、體重、疾病狀態(tài)）、實(shí)驗(yàn)室因素、臨床治療效果。要重點(diǎn)考慮到藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)個(gè)體差異，藥物相互作用等。,.,關(guān)注存在藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)個(gè)體差異的特殊人群老人和兒童用藥劑量存在問(wèn)題的患者合并用藥多的患者藥物代謝異常的患者,.,重視藥動(dòng)學(xué)的相互作用藥動(dòng)學(xué)相互作用是影響TDM結(jié)果的最重要因素之一；藥動(dòng)學(xué)相互作用可以發(fā)生在藥物體內(nèi)過(guò)程的各個(gè)階段，其中吸收和代謝兩個(gè)環(huán)節(jié)影響尤為明顯；既可發(fā)生藥物與藥物間的，也可發(fā)生在藥物與食物、煙酒等其他物質(zhì)之間；藥物代謝酶P450、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)子如P-GP等是作用靶點(diǎn)。重點(diǎn)是免疫抑制劑、抗癲癇藥、抗真菌藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗腫瘤藥、抗病毒藥等。,.,對(duì)于臨床藥師而言，關(guān)注的重點(diǎn)的不是測(cè)定結(jié)果是否符合事先假設(shè)的濃度，而應(yīng)該關(guān)注血藥濃度測(cè)定結(jié)果說(shuō)明了什么問(wèn)題。結(jié)合臨床目標(biāo)，運(yùn)用藥劑學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)知識(shí)，TDM方能明確評(píng)價(jià)特定藥物治療方案的有效性和安全性。要重視相互溝通，團(tuán)隊(duì)協(xié)作。,.,回顧與展望,.,TDM是20世紀(jì)藥物治療學(xué)劃時(shí)代的進(jìn)展之一,也是崛起已近半個(gè)世紀(jì)的一門新型邊緣學(xué)科,已成為21世紀(jì)醫(yī)療保健重要的定量指標(biāo)。TDM的發(fā)展進(jìn)程就是技術(shù)不斷進(jìn)步、理念不斷更新的過(guò)程。,.,1927年，Wuth等在臨床檢驗(yàn)工作中,開(kāi)展了為精神病患者測(cè)定血清內(nèi)溴化物濃度的試驗(yàn)，是與TDM相關(guān)的最早工作之一；1932年，Amberson等發(fā)表“有機(jī)非電解質(zhì)對(duì)哺乳動(dòng)物唾液腺的滲透性“的文章(Thepermeabilityofmammaliansalivaryglandsfororganicnon-electrrolytes.JCellCompPhysiol.1932,2:201),是唾液藥物檢測(cè)的第一篇文獻(xiàn)；1960年前后，首次提出血藥濃度測(cè)定的指導(dǎo)原則(隨著實(shí)驗(yàn)室技術(shù)及研究水平的不斷提高，其指導(dǎo)原則亦有所增加及修訂）1976年，第1個(gè)均相酶免試劑盒(EMIT;SyvaCo）問(wèn)世，拉開(kāi)了血藥濃度自動(dòng)化、商品化檢測(cè)及其市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的序幕，血藥濃度測(cè)定在歐美興起。,.,1979年，Therapeuticdrugmonitoring雜志創(chuàng)刊,Editor-in-chief:GideonKorenHospitalforSickKids,Toronto,Canada,.,.,1990年10月11日，IATDMCT成立大會(huì)在西班牙巴塞羅那舉行。,SteveWong,USAPresident,IanWatson,UKPresident-Elect,1990年國(guó)際治療藥物監(jiān)測(cè)和臨床毒理學(xué)協(xié)會(huì)成立（Inter-nationalAssociationofTherapeuticDrugMonitoringandClinicalToxicology,IATDMCT）,.,/,PierreWallemacqPresident，2013-15,LoralieLangmanPresident-Elect，2013-15,.,國(guó)際治療藥物監(jiān)測(cè)和臨床毒理學(xué)術(shù)會(huì)議每?jī)赡昱e行一次,October11-15,2015inRotterdam,Netherlands,14thInternationalCongress,.,1990年，投資三十億美元的人類基因組計(jì)劃HumanGenomeProject,HGP由美國(guó)能源部和國(guó)家衛(wèi)生研究院正式啟動(dòng)，預(yù)期在15年內(nèi)完成。2000年6月26日，美國(guó)總統(tǒng)克林頓與英國(guó)首相布萊爾共同宣布人類基因組計(jì)劃工作草圖完成。,HumanGenomeProject,HGP,.,HGP衍生出各種“組學(xué)”,藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）1997年6月28日金賽特（巴黎）可伯特實(shí)驗(yàn)室宣布成立世界上第一個(gè)獨(dú)特的基因與制藥公司，研究基因變異所致的不同疾病對(duì)藥物的不同反應(yīng)，并在此基礎(chǔ)上研制出新藥或新的用藥方法。2000年10月1213日在巴黎召開(kāi)了第一次關(guān)于遺傳藥理學(xué)(,)與藥物基因組學(xué)(,)的歐洲會(huì)議。,.,藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics，PGM）研究DNA如何影響藥物反應(yīng)遺傳藥理學(xué)Pharmacogenetics,PGN)研究DNA變異如何引起藥物反應(yīng)差異，屬于藥物基因組學(xué)的范疇單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)是指由單個(gè)核苷酸A,T,C或G的改變而引起的DNA序列的改變，造成包括人類在內(nèi)的物種之間染色體基因組的多樣性。,.,Personalizedmedicine應(yīng)運(yùn)而生,個(gè)體化醫(yī)學(xué)是在人類基因組計(jì)劃數(shù)據(jù)和循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐結(jié)果基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的全新醫(yī)學(xué)模式，是根據(jù)個(gè)人的遺傳特征而個(gè)性化的對(duì)其疾病進(jìn)行預(yù)防、診斷和治療，是目前前沿的臨床實(shí)踐。Personalizedmedicine,intheformoftherapeuticdrugmanagementandpharmacogenetics,isemergingasawayfordiseasemanagementspecialiststoimprovepatientsqualityoflife。,.,我國(guó)約1979年開(kāi)展TDM為主的臨床藥學(xué)，80年代中期隨著器官移植術(shù)后免疫抑制治療的開(kāi)展TDM迅速發(fā)展興起。1983年以來(lái),衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心開(kāi)展治療藥物的監(jiān)測(cè)并逐步列為常規(guī)工作。1989年國(guó)家衛(wèi)生部在醫(yī)院等級(jí)評(píng)審中規(guī)定三級(jí)甲等醫(yī)院必須開(kāi)展TDM。,.,1993年國(guó)家衛(wèi)生部進(jìn)行三級(jí)甲等醫(yī)院復(fù)核檢查中進(jìn)行血藥濃度測(cè)定抽查。2000年以后，自動(dòng)化檢測(cè)設(shè)備運(yùn)用增多，血藥濃度檢測(cè)工作逐步移至檢驗(yàn)科。2002年5月，北京大學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)和臨床毒理中心成立。(TherapeuticDrugMonitoringandClinicalToxicology，TDMCT)2010年，國(guó)家臨床藥學(xué)重點(diǎn)?？圃u(píng)審標(biāo)準(zhǔn)中，TDM內(nèi)容占比10。,.,中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)已于2011年7月25日獲國(guó)家民政部批準(zhǔn),.,中國(guó)藥理學(xué)會(huì)TDM研究專業(yè)委員會(huì)活動(dòng)概況,2011年9月24日在山東省濟(jì)南市成功舉辦了“中國(guó)藥理學(xué)會(huì)第十一次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議TDM專題分會(huì)暨第一屆全國(guó)治療藥物監(jiān)測(cè)學(xué)術(shù)年會(huì)”。第二屆全國(guó)治療藥物監(jiān)測(cè)學(xué)術(shù)年會(huì)于2012年8月23日至26日在北京蟹島度假村會(huì)議中心召開(kāi)?！暗谌龑萌珖?guó)治療藥物監(jiān)測(cè)學(xué)術(shù)年會(huì)”于2013年7月9-12日在上海國(guó)際會(huì)議中心召開(kāi)。“第四屆全國(guó)治療藥物監(jiān)測(cè)學(xué)術(shù)年會(huì)”將于2014年9月11-13日在湖南長(zhǎng)沙舉行。,.,我國(guó)TDM工作先驅(qū),吳萊文教授治療藥物監(jiān)測(cè)吳萊文主編，人民衛(wèi)生出版社，1987年陳剛教授治療藥物監(jiān)測(cè)理論與實(shí)踐陳剛主編，人民軍醫(yī)出版社，1988年,.,周宏灝院士上世紀(jì)80年代在國(guó)際上率先發(fā)現(xiàn)和證實(shí)藥物反應(yīng)種族差異1986年，科學(xué)地證實(shí)黃種人和白種人對(duì)藥物代謝和敏感性均有顯著差異，并最終系統(tǒng)闡明了藥物反應(yīng)種族差異的機(jī)制（被國(guó)際同行譽(yù)為“藥物反應(yīng)種族差異的經(jīng)典研究”）,（1984年至1991年美國(guó)范德比爾特Vanderbilt大學(xué)訪問(wèn)學(xué)者）,.,TDM的理念的更新,.,TherapeuticDrugMeasuring,TherapeuticDrugMonitoring,TherapeuticDrugManagement,.,TherapeuticDrugMeasuring,關(guān)注點(diǎn)的重點(diǎn)是血藥濃度測(cè)定本身方法學(xué)血樣采集血藥濃度范圍:不足或中毒,.,TherapeuticDrugMonitoring關(guān)注點(diǎn)結(jié)果解釋和給藥方案?jìng)€(gè)體化,血藥濃度測(cè)定結(jié)果的解釋是TDM關(guān)鍵TDM意義的大小在很大程度上取決于血藥濃度測(cè)定結(jié)果解釋水平的高低。血藥濃度測(cè)定結(jié)果的合理解釋直接關(guān)系到治療方案的調(diào)整。,.,Therearenumerousvariablesthatinfluencetheinterpretationofdrugconcentrationdata:,time,routeanddoseofdruggiven,timeofbloodsampling,handlingandstorageconditions,precisionandaccuracyoftheanalyticalmethod,validityofpharmacokineticmodelsandassumptions,co-medicationsclinicalstatusofthepatient(i.e.disease,renal/hepaticstatus,biologictolerancetodrugtherapy,etc.).,.,TherapeuticDrugManagement,由美國(guó)臨床化學(xué)學(xué)會(huì)治療藥物管理與毒理學(xué)分會(huì)最先提出（TheTherapeuticDrugManagementandToxicologyDivisionoftheAmericanAssociationforClinicalChemistry，AACC)強(qiáng)調(diào)全程化的治療藥物管理藥物基因組學(xué)理念與技術(shù)的應(yīng)用變事后處理為事先安排,.,TDM分析技術(shù)不斷進(jìn)步,50年代末和60年代初比色法和分光光度法；60年代末氣相色譜法(GC)；70年代中期,酶免技術(shù)開(kāi)始應(yīng)用,使TDM實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化分析(代表產(chǎn)品有美國(guó)雅培公司的TDX/AXSYM/I1000和瑞士羅氏公司的CobasFara等)；80年代，高效液相色譜分析技術(shù)(HPLC)；2000年以后，液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)(LC-MS、LC-MS/MS)為體內(nèi)藥物檢測(cè)提供了更加敏感、特異、高效的濃度測(cè)定方法；2000年前后，基因測(cè)序技術(shù)用于TDM實(shí)踐。,.,TDM的研究熱點(diǎn),.,方法學(xué)液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)（LC-MS、LC-MS/MS）的應(yīng)用群體藥動(dòng)學(xué)（PopulationPharmacokinetic）替代采樣策略（AlternativeSampleStrategics）遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）定量藥理學(xué)（Pharmacometrics）熱點(diǎn)藥物免疫抑制劑(Immunosuppressiveagents)抗癲癇藥物(AntiepileticDrugs)抗感染藥物(Anti-infectiveDrugs)抗精神病藥物(AntipsychoticDrugs),.,Developmentofthetherapeuticdrugmonitoring(TDM)serviceatKarolinskaHuddinge,-EliassonE,etal.EurClinPharmacol,2013,69(Suppl1):s25-s32,.,免疫抑制劑的TDM,原因治療指數(shù)低、有效治療窗窄；口服劑型的生物利用度低、藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大。主要品種CsA：吸收相個(gè)體差異大、治療窗窄、可致腎毒性；FK506：血藥濃度與臨床效果有顯著相關(guān)性（低排高毒）；MMF:藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與臨床效果有相關(guān)性、個(gè)體差異大、治療第一個(gè)月藥動(dòng)學(xué)參數(shù)會(huì)發(fā)生改變、藥物相互作用、腎毒性；SRL：推薦有效全血濃度范圍510ng/ml,常規(guī)監(jiān)測(cè)尚缺乏有效證據(jù)。,.,抗菌藥物的TDM,早期以氨基糖苷類監(jiān)測(cè)為主ICU監(jiān)測(cè)內(nèi)酰胺類受到重視TDM替代策略“目標(biāo)濃度干預(yù)”萬(wàn)古霉素的TDM仍然熱議,.,抗菌藥物的療效與其PK/PD有關(guān),PK參數(shù):Cmax、Cmin、AUC(0-24)、t1/2、V、CL。PD參數(shù)：MIC90、MBC、PAE。PK/PD參數(shù)：Cmax/MIC、AUC(0-24/MIC、%TMIC。,.,.,.,萬(wàn)古霉素TDM在“爭(zhēng)議”中發(fā)展,早期的萬(wàn)古霉素存在著嚴(yán)重的腎毒性和耳毒性，而TDM被認(rèn)為是減少萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)的工具之一,因此國(guó)外普遍開(kāi)展了此項(xiàng)工作。監(jiān)測(cè)的目的在于防范嚴(yán)重不良反應(yīng)。監(jiān)測(cè)方式包括測(cè)定藥峰濃度和谷濃度。定義萬(wàn)古霉素有效血藥濃度范圍是：峰值3040gmL-1谷值510gmL-1。,.,針對(duì)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)方面存在的爭(zhēng)議，美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)（IDSA）、美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)（ASHP）和美國(guó)感染病藥師協(xié)會(huì)（SIDP）聯(lián)合組織相關(guān)專家運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)1958年-2008年發(fā)表的相關(guān)英文文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)等級(jí)的評(píng)價(jià)，并根據(jù)證據(jù)質(zhì)量給出相應(yīng)的推薦意見(jiàn)。,.,主要結(jié)論,藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)監(jiān)測(cè)參數(shù)的選擇萬(wàn)古霉素不是單純的濃度依賴性的抗生素，該藥的理想監(jiān)測(cè)參數(shù)是AUC/MIC；欲達(dá)到臨床治療效果，監(jiān)測(cè)參數(shù)的目標(biāo)值是AUC/MIC400。給藥劑量對(duì)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)的影響萬(wàn)古霉素的給藥劑量應(yīng)根據(jù)實(shí)際體重（ABW）計(jì)算。對(duì)于肥胖患者，初始劑量可以依據(jù)ABW計(jì)算結(jié)果，然后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量以達(dá)到治療水平。持續(xù)輸注與間歇性給藥相比，不太可能改善療效。（A）,.,根據(jù)以上述評(píng)內(nèi)容，IDSA、ASHP和SIDP聯(lián)合發(fā)布了一項(xiàng)萬(wàn)古霉素治療指南,RybakMJ.etal.CID2009,49:325-327,.,指南針對(duì)萬(wàn)古霉素的治療藥物監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整等內(nèi)容進(jìn)行了規(guī)定，如：根據(jù)穩(wěn)態(tài)谷濃度調(diào)整用藥劑量范圍（在第4個(gè)劑量或第5個(gè)劑量給藥前采血）；建議萬(wàn)古霉素谷濃度維持在10mg/L以上，以避免產(chǎn)生耐藥菌；對(duì)于嚴(yán)重感染如金葡菌引起的菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎及院內(nèi)獲得性肺炎等，建議谷濃度維持在1520mg/L(MIC1mg/L)。不推薦通過(guò)測(cè)定峰濃度。,.,萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011版）,隨著萬(wàn)古霉素純度提高，現(xiàn)在萬(wàn)古霉素劑量與血藥濃度的線性關(guān)系已經(jīng)明確，臨床中不需要常規(guī)進(jìn)行TDM。建議常規(guī)作TDM適應(yīng)證患者為：目前推薦應(yīng)用大劑量萬(wàn)古霉素來(lái)維持其血藥谷濃度在1520mgL1并且長(zhǎng)療程的患者；腎功能不全、老年人、新生兒等特殊群體患者；合用其他耳、腎毒性藥物的患者。,.,.,“中國(guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南啟動(dòng)會(huì)”于2013年12月6日在北京西城區(qū)干部培訓(xùn)中心召開(kāi),.,我院治療藥物監(jiān)測(cè)工作概況,1985年，我院以苯妥英、茶堿血藥濃度測(cè)定為切入點(diǎn)，率先在省內(nèi)啟動(dòng)了治療藥物監(jiān)測(cè)工作。近30年來(lái)，堅(jiān)持走與臨床相結(jié)合的可持續(xù)發(fā)展道路，支持常規(guī)監(jiān)測(cè)與科研工作并重、實(shí)驗(yàn)室建設(shè)與人才培養(yǎng)并行，取得了一系列成效。,.,1994年，主辦了“全省首期治療藥物監(jiān)測(cè)學(xué)習(xí)班”（屈建）,.,2005年，主辦了全省首個(gè)與治療藥物監(jiān)測(cè)相關(guān)的省級(jí)繼續(xù)教育培訓(xùn)班“色譜技術(shù)在治療藥物監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用”（屈建）,.,先后建立了27種藥物的血藥濃度測(cè)定方法，并開(kāi)展了12個(gè)常規(guī)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目,.,1985年2004年的20年間，作了大量的實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)建設(shè)、宣傳培訓(xùn)和人才培養(yǎng)工作，在省內(nèi)有一定的影響力，技術(shù)骨干在國(guó)內(nèi)有一定的知名度，但無(wú)論是常規(guī)工作還是科研工作都沒(méi)有明顯進(jìn)步。影響因素眾多，其中臨床需求起著舉足輕重的作用。常規(guī)工作主要集中在抗癲癇藥物檢測(cè)方面；科研工作集中在配合臨床研究方面。,.,2005年以來(lái)，隨著我院造血干細(xì)胞移植、活體腎移植等臨床治療工作的常規(guī)開(kāi)展，TDM監(jiān)測(cè)數(shù)量呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，逐步形成了以造血干細(xì)胞移植、活體腎移植和兒童急性淋巴細(xì)胞白血病等患者個(gè)體化用藥為主要監(jiān)測(cè)內(nèi)容的工作特色。根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥方案的調(diào)整，如環(huán)孢素與他克莫司替換使用時(shí)劑量調(diào)整、他克莫司濃度過(guò)高的肝損病人用藥劑量及用藥間隔的調(diào)整、甲氨蝶呤排泄延遲患者解救方案的調(diào)