第章運(yùn)動(dòng)障礙性疾病.ppt

,帕金森病Parkinsondisease,PD,第十二章運(yùn)動(dòng)障礙疾病,MovementDisorders,神經(jīng)病學(xué)(第七版),概述,肌張力增高-運(yùn)動(dòng)減少綜合征特征:靜止性震顫運(yùn)動(dòng)遲緩肌強(qiáng)直肌張力降低-運(yùn)動(dòng)過(guò)多綜合征特征:異常不自主運(yùn)動(dòng),運(yùn)動(dòng)障礙疾病(movementdisorder)即錐體外系統(tǒng)病(extraparamidialdisease)隨意運(yùn)動(dòng)遲緩、不自主運(yùn)動(dòng)、肌張力異常、姿勢(shì)步態(tài)障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀一般無(wú)癱瘓，無(wú)感覺(jué)和共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙病變部位為基底核,兩類臨床綜合征,基底核：尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦底核和黑質(zhì)大腦皮質(zhì)-基底核-丘腦大腦皮質(zhì)環(huán)路尾狀核和殼核還接受黑質(zhì)致密部發(fā)出的多巴胺能纖維的投射黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路病變導(dǎo)致基底核輸出增加皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)過(guò)度抑制紋狀體和丘腦底核病變不自主運(yùn)動(dòng),基底節(jié)3個(gè)主要神經(jīng)環(huán)路,皮質(zhì)-皮質(zhì)環(huán)路:大腦皮質(zhì)尾狀核殼核內(nèi)側(cè)蒼白球丘腦大腦皮質(zhì),黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路:黑質(zhì)與尾狀核&殼核間往返聯(lián)系纖維,紋狀體-蒼白球環(huán)路:尾狀核殼核外側(cè)蒼白球丘腦底核內(nèi)側(cè)蒼白球,基底節(jié)神經(jīng)聯(lián)系環(huán)路,圖11-1基底節(jié)的基本神經(jīng)元環(huán)路,第一節(jié)帕金森病Parkinsondisease,PD,帕金森病(Parkinsondisease,PD)-震顫麻痹(paralysisagitans)中老年常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,臨床特征:靜止性震顫運(yùn)動(dòng)遲緩肌強(qiáng)直姿勢(shì)平衡障礙,概念,病理特征:黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失,MonographbyJamesParkinson(1817),Parkinson(1817)首先描述,ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY(ParalysisAgitans),65歲以上人群患病率1700/10萬(wàn),兩性患病率無(wú)顯著差異，男性略多于女性,發(fā)病年齡平均55歲,流行病學(xué),隨年齡患病率增高,流行病學(xué):長(zhǎng)期接觸殺蟲(chóng)劑除草劑某些工業(yè)化學(xué)品與PD發(fā)病有關(guān),1.環(huán)境因素,抑制黑質(zhì)線粒體呼吸鏈NADH-CoQ還原酶(復(fù)合物)活性,PD模型:用嗜神經(jīng)毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)可造成猴PD模型,病因&發(fā)病機(jī)制,ATP自由基,DA神經(jīng)元變性,環(huán)境神經(jīng)毒素,MPTP在腦內(nèi)經(jīng)單胺氧化酶B（MAO-B）催化強(qiáng)毒性的MPP+，后者被多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體選擇性攝入黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性、丟失。,病因&發(fā)病機(jī)制,2.遺傳因素,病因&發(fā)病機(jī)制,3.神經(jīng)系統(tǒng)老化,30歲后隨著年齡增長(zhǎng)黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少酪氨酸羥化酶(TH)活性下降多巴脫羧酶(DDC)活性下降紋狀體DA遞質(zhì)水平減少,生理性DA神經(jīng)元退變,是PD的促發(fā)因素,病因&發(fā)病機(jī)制,黑質(zhì)DA能神經(jīng)元死亡,多因素交互作用,遺傳因素,環(huán)境因素,臨床癥狀,生理老化,自由基線粒體功能衰竭鈣超載興奮氨基酸細(xì)胞凋亡,其他受累腦區(qū)腦干中縫核迷走神經(jīng)背核,病理,病變部位黑質(zhì)藍(lán)斑,基本病變,黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元及其他（藍(lán)斑）含色素的神經(jīng)元大量變性丟失，黑質(zhì)致密區(qū)最嚴(yán)重(50%以上)。,殘留的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體Lewy體，即路易小體,黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng),生化改變,PD:黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺含量顯著減少(80%),病理生理基礎(chǔ),DA,ACh功能相對(duì)亢進(jìn),肌張力,運(yùn)動(dòng),神經(jīng)生化改變與癥狀成正比,黑質(zhì)-紋狀體通路的DA遞質(zhì)代謝,左旋酪氨酸,酪氨酸羥化酶TH,多巴脫羧酶DDC,COMT、MAO-B,生化病理,L-DOPA,DA,高香草酸（HVA）,DDC,TH,DA,PD的生化改變,生化病理,ArvidCarlsson發(fā)現(xiàn)DA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及在控制運(yùn)動(dòng)中的作用獲得2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),病理,含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性缺失,正常腦,PD腦,多在60歲后發(fā)病,40歲以前發(fā)病相對(duì)少見(jiàn),起病隱襲,緩慢進(jìn)展,臨床表現(xiàn),運(yùn)動(dòng)癥狀:靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢(shì)障礙,癥狀不對(duì)稱11,拇指與食指“搓丸樣”動(dòng)作(pill-rolling),46Hz,靜止性震顫,臨床表現(xiàn),1.靜止性震顫(statictremor),常為首發(fā)癥狀，自一側(cè)上肢遠(yuǎn)端開(kāi)始,不對(duì)稱,靜止性震顫特點(diǎn):安靜時(shí)出現(xiàn),隨意運(yùn)動(dòng)減輕緊張時(shí)加劇,入睡后消失,臨床表現(xiàn),70歲以上發(fā)病者,可不出現(xiàn)震顫,部分患者可合并姿勢(shì)性震顫,1.靜止性震顫(statictremor),姿勢(shì)性震顫,鉛管樣強(qiáng)直(lead-piperigidity)屈肌&伸肌均受累,被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)阻力始終增高,似彎曲軟鉛管,臨床表現(xiàn),2.肌強(qiáng)直(rigidity),特點(diǎn):被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)時(shí)阻力增高,鉛管樣強(qiáng)直,齒輪樣強(qiáng)直(cogwheelrigidity)肌強(qiáng)直靜止性震顫,均勻阻力有斷續(xù)停頓,似轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪,臨床表現(xiàn),2.肌強(qiáng)直(rigidity),齒輪樣強(qiáng)直,與錐體束受損導(dǎo)致的肌張力增高或痙攣(spasticity,折刀樣強(qiáng)直)鑒別,折刀樣強(qiáng)直被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)時(shí),開(kāi)始阻力明顯,隨后迅速減弱,如開(kāi)水果刀樣常伴腱反射亢進(jìn)&病理征,臨床表現(xiàn),2.肌強(qiáng)直(rigidity),折刀樣強(qiáng)直,面具臉(maskedface)面容呆板、雙眼凝視,瞬目減少,臨床表現(xiàn),3.運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia),語(yǔ)速變慢、語(yǔ)音低調(diào)小寫(xiě)征,隨意運(yùn)動(dòng)減少、緩慢、笨拙,手指精細(xì)動(dòng)作困難&僵住,臨床表現(xiàn),3.運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia),小寫(xiě)癥(micrographia),步態(tài):早期:下肢拖曳(freezing),上肢擺動(dòng)消失后期:小步態(tài),啟動(dòng)困難,慌張步態(tài)(festination),姿勢(shì):站-屈曲體姿,臨床表現(xiàn),4.姿勢(shì)&步態(tài)異常,轉(zhuǎn)彎時(shí)軀干僵硬,用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動(dòng),自坐位臥位起立困難行走中全身僵住，不能動(dòng)彈（凍結(jié)現(xiàn)象）行走時(shí)小步前沖(慌張步態(tài)festinationgait),臨床表現(xiàn),4.姿勢(shì)障礙,慌張步態(tài),感覺(jué)障礙：早期可出現(xiàn)嗅覺(jué)減退或睡眠障礙,臨床表現(xiàn),非運(yùn)動(dòng)癥狀,可伴有不安腿綜合癥,可先于運(yùn)動(dòng)癥狀而發(fā)生,精神障礙：抑郁、焦慮。晚期認(rèn)知功能障礙乃至癡呆，視幻覺(jué)多見(jiàn),臨床表現(xiàn),非運(yùn)動(dòng)癥狀,自主神經(jīng)功能障礙:多汗頑固性便秘、溢脂性皮炎。后期可出現(xiàn)性功能減退、排尿障礙&體位性低血壓,CTMRI檢查無(wú)特征性所見(jiàn)，PET或SPECT檢查有輔助診斷價(jià)值。早期可顯示腦內(nèi)DAT（多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體）功能顯著,DA遞質(zhì)合成,可早期診斷&病情監(jiān)測(cè),輔助檢查,其他:嗅覺(jué)測(cè)試、經(jīng)顱超聲,血&CSF常規(guī)檢查無(wú)異常,檢測(cè)CSF高香草酸HVA,PD腦紋狀體DAT功能逐漸顯著降低,基線,22月,34月,46月,125I-CIT示蹤DA轉(zhuǎn)運(yùn)體PET成像,輔助檢查,1.PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷&鑒別診斷,必備運(yùn)動(dòng)遲緩至少具備以下1項(xiàng)：靜止性震顫姿勢(shì)平衡障礙肌強(qiáng)直,中老年發(fā)病,緩慢進(jìn)展性病程,偏側(cè)起病左旋多巴治療敏感,(2)變性(遺傳性)帕金森綜合征,(3)帕金森疊加綜合征,診斷&鑒別診斷,2.鑒別診斷,(4)特發(fā)性震顫,(5)抑郁癥,(1)(繼發(fā)性)帕金森綜合征,彌散性路易體病(DLBD)肝豆?fàn)詈俗冃?WD)亨廷頓舞蹈病(HD),多系統(tǒng)萎縮(MSA)進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBGD),(1)(繼發(fā)性)帕金森綜合征,病因明確,例如:腦外傷腦卒中病毒性腦炎藥物重金屬&CO中毒（遲發(fā)性腦?。?2.鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,(2)變性(遺傳性)帕金森綜合征,6080歲多見(jiàn)臨床特征:癡呆幻覺(jué)帕金森綜合征運(yùn)動(dòng)障礙,癡呆出現(xiàn)早,進(jìn)展迅速,可有肌陣攣對(duì)左旋多巴反應(yīng)不佳,對(duì)副作用極敏感,診斷&鑒別診斷,2.鑒別診斷,1)常染色體顯性遺傳路易小體病,(2)變性(遺傳性)帕金森綜合征,可引起帕金森綜合征青少年發(fā)病,一側(cè)或兩側(cè)上肢粗大震顫,隨意運(yùn)動(dòng)加重,靜止減輕,有肌強(qiáng)直動(dòng)作緩慢或不自主運(yùn)動(dòng)肝損害&角膜K-F環(huán)血清銅銅藍(lán)蛋白銅氧化酶活性,尿銅肝銅CT見(jiàn)雙側(cè)豆?fàn)詈说兔芏仍?，MRI見(jiàn)T1低信號(hào)T2高信號(hào),2)肝豆?fàn)詈俗冃?Wilsondisease,WD),遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和基底核變性疾病,286頁(yè)綠褐色或金褐色,(2)變性(遺傳性)帕金森綜合征,舞蹈-手足徐動(dòng)樣不自主運(yùn)動(dòng)如運(yùn)動(dòng)障礙以肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)減少為主,易誤診PD家族史(常染色體顯性遺傳)伴癡呆精神癥狀可鑒別遺傳學(xué)檢查(HD基因4p16.3)可確診,診斷&鑒別診斷,2.鑒別診斷,3)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD),臨床癥狀體征:錐體外系錐體系小腦自主神經(jīng),1)多系統(tǒng)萎縮(Multiplesystematrophy,MSA),主要累及基底節(jié)腦橋橄欖小腦自主神經(jīng)系統(tǒng)左旋多巴治療不敏感,根據(jù)臨床&病理分為:紋狀體黑質(zhì)變性(SND)Shy-Drager綜合征(SDS)橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA),(3)帕金森疊加綜合征,2.鑒別診斷,1)MSA:紋狀體黑質(zhì)變性(SND),病理改變:累及尾狀核殼核蒼白球,臨床特征運(yùn)動(dòng)遲緩&肌強(qiáng)直,震顫不明顯可有錐體系小腦&自主神經(jīng)癥狀,(5)帕金森疊加綜合征,診斷&鑒別診斷,2.鑒別診斷,1)MSA:Shy-Drager綜合征(SDS),臨床特征:自主神經(jīng)癥狀最突出直立性低血壓性功能障礙排尿障礙,(5)帕金森疊加綜合征,診斷&鑒別診斷,2.鑒別診斷,1)MSA:橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA),臨床特征:小腦錐體系癥狀突出MRI顯示:小腦&腦干萎縮,(5)帕金森疊加綜合征,診斷&鑒別診斷,2.鑒別診斷,2)進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),臨床特征:核上性眼肌麻痹(垂直凝視不能)常伴額顳癡呆/假性球麻痹構(gòu)音障礙&錐體束征對(duì)左旋多巴反應(yīng)差,(3)帕金森疊加綜合征,CT/MRI特征:腦干上部萎縮,診斷&鑒別診斷,2.鑒別診斷,發(fā)病年齡早,姿勢(shì)性或動(dòng)作性震顫,常影響頭部引起點(diǎn)頭或搖晃,無(wú)肌強(qiáng)直&運(yùn)動(dòng)遲緩飲酒&服心得安震顫顯著減輕約1/3的患者有家族史,(4)特發(fā)性震顫,2.鑒別診斷,(5)抑郁癥,可伴表情貧乏言語(yǔ)單調(diào)自主運(yùn)動(dòng)減少,與PD相似,二者常在同一患者并存無(wú)肌強(qiáng)直&震顫抗抑郁藥試驗(yàn)治療有效,2.鑒別診斷,2.手術(shù)及干細(xì)胞治療,3.中醫(yī)、康復(fù)及心理治療,1.藥物治療,早期,中期,晚期,保護(hù)性治療,癥狀性治療,治療,治療不能僅顧眼前，不考慮將來(lái)。,現(xiàn)治療只能改善癥狀，不能有效阻止病情發(fā)展，更無(wú)法治愈。,藥物治療首選，手術(shù)治療補(bǔ)充,治療,治療原則,強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn)，減少藥物副作用,有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量為目標(biāo),堅(jiān)持劑量滴定、以最小劑量達(dá)到滿意效果,治療,用藥原則,PD藥物治療作用位點(diǎn),1.藥物治療,治療,司來(lái)吉蘭雷沙吉蘭,延緩疾病的發(fā)展改善患者的癥狀用作神經(jīng)保護(hù)劑(DATATOP方案與維生素E合用),抑制神經(jīng)元內(nèi)DA降解,增加腦內(nèi)DA含量,1.保護(hù)性治療,單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑,藥物治療,促進(jìn)DA釋放(金剛烷胺),L-Dopa替代(L-Dopa),DA受體激動(dòng)(溴隱亭),抗ACh(苯海索),擬DA,對(duì)癥治療,恢復(fù)DA-ACh平衡,L-Dopa增效劑(恩托可朋),治療,癥狀性治療早期帕金森病,小于65歲患者，且不伴智能減退,大于65歲患者，或伴智能減退,首選藥物原則,何時(shí)開(kāi)始用藥,治療,副作用:青光眼前列腺肥大禁用口干視物模糊便秘排尿困難嚴(yán)重可有幻覺(jué)妄想,可加重認(rèn)知障礙,對(duì)震顫明顯且年輕患者，老年人慎用,苯海索12mg,3次/d,p.o,(1)抗膽堿能藥,治療藥物,50-100mg,2-3次/d,p.o,副作用:不安意識(shí)模糊下肢網(wǎng)狀青斑踝部水腫心律失常慎用:腎功能不全癲癇嚴(yán)重胃潰瘍肝病禁用:哺乳期婦女,治療藥物,(2)金剛烷胺(amantadine),改善運(yùn)動(dòng)減少?gòu)?qiáng)直&震顫等,適于早期輕癥患者,目前治療本病最基本、最有效藥物,替代機(jī)制:外源性多巴胺前體(L-Dopa)透過(guò)血腦屏障(BBB)DA能神經(jīng)元攝取&脫羧DA,(3)復(fù)方左旋多巴：L-Dopa+芐絲肼、L-Dopa+卡比多巴,對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩&肌強(qiáng)直療效好可改善PD病人所有臨床癥狀,標(biāo)準(zhǔn)片、控釋片、水溶片,治療藥物,小劑量開(kāi)始:62.5-125mg,23次/d根據(jù)病情緩慢加量至療效滿意和不出現(xiàn)不良反應(yīng),(3)復(fù)方左旋多巴,禁用:閉角型青光眼、精神病慎用:活動(dòng)性消化道潰瘍,周圍性副作用：惡心嘔吐體位性低血壓,偶有心律失常,中樞性副作用:運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)異動(dòng)癥精神癥狀,DA替代藥物-副作用,目前大多推崇非麥角類DA激動(dòng)劑為首選藥物尤其年輕PD患者病情初期,治療藥物,(4)DA受體激動(dòng)劑,非麥角類DA激動(dòng)劑：吡貝地爾緩釋片、普拉克索,司來(lái)吉蘭雷沙吉蘭,胃潰瘍慎用禁與5-羥色胺再攝取抑制劑合用（氟西汀）,與復(fù)方左旋多巴合用可增加療效,治療藥物,(5)單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑,增加腦內(nèi)DA含量機(jī)制抑制L-Dopa在外周代謝加速通過(guò)血腦屏障阻止膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)DA降解,增強(qiáng)Madopar療效減少癥狀波動(dòng)單獨(dú)使用無(wú)效,治療藥物,(6)兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑,恩他卡朋(entacapone),托卡朋(tolcapone),癥狀性治療中期帕金森病,增加復(fù)方左旋多巴劑量或添加其他,添加復(fù)方左旋多巴,