藥劑學(xué)精品課件第八章注射劑和滴眼劑

第八章注射劑和滴眼劑,第八章注射劑和滴眼劑,第一節(jié)概述注射劑的定義注射劑的分類,注射劑（injection）是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。,溶液型注射劑乳劑型注射劑混懸型注射劑注射用無菌粉末注射用濃溶液,注射劑的特點,優(yōu)點：作用迅速可靠；無首過效應(yīng)；發(fā)揮全身或局部定位作用；適用于不宜口服藥物和不能口服的病人缺點研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜安全性及機體適應(yīng)性差；成本較高,第八章注射劑和滴眼劑,第八章注射劑和滴眼劑,注射劑由藥物、附加劑、溶劑及特制的容器組成。,第八章注射劑和滴眼劑,第八章注射劑和滴眼劑,注射劑給藥途徑1、皮下注射；2、皮內(nèi)注射；3、肌內(nèi)注射；4、靜脈注射；5、脊椎腔注射；6、穴位注射,第八章注射劑和滴眼劑,注射劑質(zhì)量要求除主藥含量測定外，還應(yīng)符合下列質(zhì)量要求：1、無菌；2、無熱原；3、澄明度；4、安全性；5、滲透壓；6、pH值；7、穩(wěn)定性；8、其他,中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成的注射劑。,第八章注射劑和滴眼劑,第八章注射劑和滴眼劑,中藥注射劑發(fā)展概況中藥注射劑最早出現(xiàn)在20世紀30年代，首創(chuàng)成功柴胡注射劑治療流行性感冒；5060年代，有20多個品種研制成功；由于中藥及其復(fù)方原料成分較復(fù)雜，多采用水醇法或醇水法制備，藥液中往往多種成分并存，雜質(zhì)難以除盡，對澄明度、穩(wěn)定性和臨床療效影響很大。,第八章注射劑和滴眼劑,第二節(jié)熱原,定義,組成,熱原(pyrogen)是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即可引起恒溫動物體溫異常升高。,磷脂脂多糖蛋白質(zhì)組成脂多糖具有很強的熱原活性。,第八章注射劑和滴眼劑,熱原的性質(zhì)：耐熱性/180-2h、250-30min、650-1min濾過性/約15nm，超濾設(shè)備濾除水溶性/分子狀態(tài)不揮發(fā)性/但可隨水蒸氣蒸餾帶入注射用水中其他/能被活性炭吸附，能被強酸、強堿、強氧化劑、超聲波破壞,第八章注射劑和滴眼劑,注射劑污染熱原的途徑：1、由溶劑帶入/蒸餾操作不當(dāng)、注射用水儲存不當(dāng)或過久2、由原輔料帶入/包裝損壞、受潮、生物制品3、由容器或用具、管道、裝置等帶入4、由制備過程帶入/空氣、環(huán)境、人員衛(wèi)生，操作時間過長，產(chǎn)品滅菌不及時等5、由儲存中帶入/密閉不合格6、由使用過程帶入/輸液器、注射針筒針頭、配藥器具，配藥環(huán)境、操作、用品、混入的其他藥品,第八章注射劑和滴眼劑,除去熱原的方法：1、除去藥液或溶劑中熱原方法（1）蒸餾法（2）吸附法（3）凝膠濾過法（4）超濾法（5）反滲透法（6）離子交換法2、除去容器上熱原方法（1）高溫法（2）酸堿法（3）環(huán)氧乙烷氣體殺滅法,第八章注射劑和滴眼劑,二、熱原檢查方法,1熱原檢查法家兔法檢查靈敏度為0.001ug/ml試驗結(jié)果接近人體真實情況操作繁瑣費時。不適用于生產(chǎn)過程中的質(zhì)量監(jiān)控,2細菌內(nèi)毒素檢查法鱟試劑檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細菌內(nèi)毒素比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行其對革蘭陰性菌以外的微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏尚不能完全代替家兔法。適用于生產(chǎn)過程中的熱原控制,第八章注射劑和眼用溶液劑,第三節(jié)注射劑的溶劑與附加劑一、注射用溶劑注射用水純化水經(jīng)蒸餾所得的水1.質(zhì)量要求,無菌無熱原澄明度安全性,滲透壓pH穩(wěn)定性降壓物質(zhì)（安全）,第八章注射劑和眼用溶液劑,2.注射用水制備方法工藝流程（1）原水處理自來水處理成為純化水方法A.離子交換法B.電滲析法C.反滲透法,原水,純化水,注射劑用水,蒸餾,處理,滅菌注射劑用水,滅菌,第八章注射劑和眼用溶液劑,混合樹脂床串聯(lián),第八章注射劑和眼用溶液劑,（2）蒸餾制備注射用水最經(jīng)典的方法。用蒸餾水器制得。小量生產(chǎn)塔式蒸餾水器大量生產(chǎn)多效蒸餾水機或汽壓式蒸餾水器,第八章注射劑和眼用溶液劑,塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖,1.蒸汽進口2.蒸汽選擇器3.加熱蛇管4.廢氣排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫裝置8.擋水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排氣孔,第八章注射劑和眼用溶液劑,第八章注射劑和眼用溶液劑,3注射用水的收集與貯存（1）初餾液不要（2）檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集（3）可采用80oC以上保溫、65oC以上保溫循環(huán)或于4oC以下無菌狀態(tài)下貯存（4）12小時內(nèi)用完,第八章注射劑和眼用溶液劑,注射用油一般植物油含有少量游離脂肪酸、色素和植物蛋白等，在貯存過程中，受到空氣、陽光和微生物影響，易引起酸敗變質(zhì)，必須采用適當(dāng)方法進行精制。常見處理方法有：（1）中和植物油中的游離脂肪酸（2）除臭（3）脫水（4）脫色（5）滅菌,第八章注射劑和眼用溶液劑,常用的注射用油大豆油：酸值不大于0.1碘值為126-140皂化值188-195相對密度0.916-0.922折光率1.472-1.476,第八章注射劑和眼用溶液劑,其他注射用溶劑1.親水性非水溶劑乙醇、甘油、1，2-丙二醇、PEG300、PEG4002.親油性非水溶劑苯甲酸芐酯、二甲基亞砜、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯,第八章注射劑和眼用溶液劑,二、注射用附加劑1、抗氧劑2、抑菌劑3、局部止痛劑4、pH調(diào)節(jié)劑5、等滲調(diào)節(jié)劑6、其他附加劑,第八章注射劑和眼用溶液劑,注射劑附加劑的主要作用：增加藥物的理化穩(wěn)定性；增加主藥的溶解度；抑制微生物生長；減輕疼痛或?qū)M織的刺激性等。,第八章注射劑和眼用溶液劑,注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體,第八章注射劑和眼用溶液劑,注射劑常用的抑菌劑,靜脈與腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用注射劑，一次注射量超過15ml的注射液,第八章注射劑和眼用溶液劑,注射劑常用的局部止痛劑,第八章注射劑和眼用溶液劑,注射劑常用的pH值調(diào)節(jié)劑,肌內(nèi)和皮下注射、小劑量靜脈注射：49；大劑量靜脈注射：7.357.45；椎管注射：7.4,第八章注射劑和眼用溶液劑,滲透壓調(diào)節(jié)劑1、定義等滲溶液(isoosmoticsolution)：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。等張溶液(isotonicsolution)：系指滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。溶液中質(zhì)點數(shù)相等者為等滲。注入機體內(nèi)的液體一般要求等滲，否則易產(chǎn)生刺激或溶血等。,第八章注射劑和眼用溶液劑,注射劑常用的等滲調(diào)節(jié)劑,常用的等滲調(diào)節(jié)劑有0.9%氯化鈉、5葡萄糖,滲透壓調(diào)整方法和計算：冰點降低數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當(dāng)量法,第八章注射劑和眼用溶液劑,1、冰點降低數(shù)據(jù)法,2、氯化鈉等滲當(dāng)量法與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當(dāng)量，用E表示,第八章注射劑和眼用溶液劑,配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?（利用冰點降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計算）解：1.利用冰點降低數(shù)據(jù)法：100ml該溶液需氯化鈉量X(0.52a)/b(0.520.122)/0.580.48g故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。2.利用氯化鈉等滲當(dāng)量法：X0.009VEW0.00910000.1810002%5.4g,【課堂討論】,第八章注射劑和眼用溶液劑,Vc注射液維生素C104gEDTA-2Na0.05g碳酸氫鈉49.0g亞硫酸鈉2.0g注射用水加至1000ml,處方分析,主藥金屬螯合劑PH調(diào)節(jié)劑抗氧劑,第八章注射劑和眼用溶液劑,注射劑常用的其他附加劑,第四節(jié)滅菌法,滅菌（sterilization)：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。滅菌法（thetechniqueofsterilization)：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù),基本概念,一、無菌制劑的分類,藥物制劑,規(guī)定無菌制劑：不得檢出活菌。,非規(guī)定無菌制劑（限菌制劑）：限定染菌的種類與數(shù)量。,無菌制劑,注射用制劑,眼用制劑,植入型制劑,創(chuàng)傷用制劑,手術(shù)用制劑,注射劑、輸液、注射粉針,滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑,植入片,潰瘍、燒傷及外傷用溶劑,止血海棉、骨蠟,二、滅菌與無菌技術(shù),提高藥物制劑的安全性保護制劑的穩(wěn)定性保證制劑的臨床療效,目的,滅菌法,物理滅菌法,化學(xué)滅菌法,無菌操作法,（一）物理滅菌技術(shù),利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術(shù)。,1.干熱滅菌法2.濕熱滅菌法3.過濾滅菌法4.射線滅菌法,1.干熱滅菌法,系指在高溫干燥環(huán)境中進行滅菌的技術(shù)。包括：滅菌溫度和時間：160170滅菌24h；180200滅菌0.51h250滅菌45minSAL10-6,火焰滅菌法,干熱空氣滅菌法,干熱滅菌法,1、火焰滅菌法系指火焰直接灼燒滅菌的方法。滅菌迅速、可靠、簡便，適用于耐火材質(zhì)(如金屬、玻璃及瓷器等)的物品與用具，不適合于藥物。,物理滅菌法,干熱滅菌法,2、干熱空氣滅菌法用高溫干熱空氣滅菌的方法適用于耐高溫的玻璃制品、金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類(如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等)和耐高溫的粉末化學(xué)藥品等。缺點是穿透力弱，溫度不易均勻，而且由于滅菌溫度過高，不適用橡膠、塑料及大部分藥品。,物理滅菌法,2.濕熱滅菌法,系指用高壓飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進行滅菌的方法。包括：,熱壓滅菌法,流通蒸氣滅菌法,煮沸滅菌法,低溫間歇滅菌法,熱壓滅菌法,系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺滅所有細菌繁殖體和芽孢，適用于耐高溫和耐高壓蒸汽的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。最可靠的濕熱滅菌法,濕熱滅菌法,滅菌溫度（蒸氣表壓）和時間：115(67kPa)、30min；121(97kPa)、20min；126(139kPa)、15minSAL50ml最低裝量檢查法檢查熱原檢查無菌檢查其他檢查,第八章注射劑和眼用溶液劑,四、注射劑處方分析與制備(1)Vc注射液處方：維生素C104gEDTA-2Na0.05g碳酸氫鈉49.0g亞硫酸鈉2.0g注射用水加至1000ml,第八章注射劑和眼用溶液劑,(2)VB2注射液處方：維生素B22.575g煙酰胺77.25g烏拉坦38.65g苯甲醇7.5ml注射用水加至1000ml,第八章注射劑和眼用溶液劑,(3)柴胡注射液處方：北柴胡1000g氯化鈉8.5g吐溫8010ml重蒸餾水加至1000ml,第八章注射劑和眼用溶液劑,第六節(jié)輸液,定義,分類,輸液的質(zhì)量要求,電解質(zhì)輸液營養(yǎng)輸液膠體輸液含藥輸液,輸液指由靜脈滴注輸入人體內(nèi)的大劑量（一次給藥100ml以上）注射液,無菌無熱原；pH值在7.35-7.45的范圍；滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲；不得添加任何抑菌劑；澄明度應(yīng)符合要求；使用安全，不引起血象的任何變化，不引起過敏反應(yīng)，不損害肝腎。,第八章注射劑和眼用溶液劑,水洗,原輔料注射用水,輸液成品,輸液瓶,膠塞,酸堿處理,原水清洗,清潔劑處理,配制,過濾,原水清洗,純化水清洗,灌裝,放膜,注射用水洗,上膠塞,軋鋁蓋,滅菌,貼簽,質(zhì)檢,純水煮沸,乙醇浸泡,純水清洗,包裝,注射用水洗,隔離膜,注射用水洗,純水清洗,輸液制備工藝流程,第八章注射劑和眼用溶液劑,一、輸液的制備輸液容器與包裝材料處理1、輸液瓶的質(zhì)量要求與處理玻璃輸液瓶質(zhì)量要求常用規(guī)格100、250、500ml處理新瓶水洗、清潔液洗和堿洗舊瓶酸洗、洗滌劑洗、水洗，然后照新瓶處理,硬質(zhì)中性玻璃；物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；外觀無色透明；光滑無條紋；無氣泡、無毛口；瓶口圓整光滑,第八章注射劑和眼用溶液劑,塑料瓶質(zhì)量要求處理純化水沖洗，再用注射用水洗,無毒質(zhì)輕機械強度高耐熱、耐水、耐腐蝕化學(xué)穩(wěn)定性強可熱壓滅菌,第八章注射劑和眼用溶液劑,塑料袋質(zhì)量要求處理一般直接采用無菌材料壓制，不用洗滌。,無毒質(zhì)輕、耐壓、不易破損耐熱性差透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性,第八章注射劑和眼用溶液劑,2、橡膠塞和隔離膜的質(zhì)量要求和處理橡膠塞質(zhì)量要求種類硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等處理稀酸、堿洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鮮注射用水中備用或熱壓滅菌、干燥后密封備用?？捎萌詣幽z塞清洗機。,富于彈性及柔軟性耐溶不污染藥液化學(xué)穩(wěn)定性強可熱壓滅菌無毒、無溶血性,第十章注射劑和眼用溶液劑,隔離膜常用滌綸膜處理95乙醇中浸泡，在純水中煮沸30min，再用注射用水反復(fù)漂洗注：使用質(zhì)量高的丁腈橡膠、聚氯乙烯橡膠等不必加隔離膜,第八章注射劑和眼用溶液劑,輸液的配制要求配制方法多用濃配法通常加入針用活性炭,采用新鮮無熱原的注射用水；認真清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時滅菌,第八章注射劑和眼用溶液劑,輸液的濾過加壓三級濾過裝置,板框式過濾器（或砂濾棒）,垂熔玻璃濾器,微孔濾膜（孔徑0.65m或0.8m）,預(yù)濾或初濾,精濾,精濾,第八章注射劑和眼用溶液劑,輸液的灌封潔凈度100級或局部100級,藥液灌注,加隔離膜,塞橡膠塞,軋鋁蓋,藥廠多采用回轉(zhuǎn)式灌封機、自動放塞機、自動落蓋軋口機等完成聯(lián)動化、機械化生產(chǎn)。,第八章注射劑和眼用溶液劑,輸液的滅菌從配制到滅菌不超過4h輸液瓶裝輸液：滅菌條件為115、68.7kPa（0.7kg/cm2）30min。塑料袋裝輸液：滅菌條件為109、45min，加壓,第八章注射劑和眼用溶液劑,輸液的質(zhì)量檢查1、澄明度及不溶性微粒檢查松蓋、歪蓋、崩蓋、漏氣、隔離膜脫落，作為廢品挑出100ml以上靜脈滴注用注射液：澄明度符合規(guī)定后，再進行不溶性微粒檢查光阻法&顯微計數(shù)法2、熱原及無菌檢查、最低裝量3、pH值、含量測定及特定的檢查項目,第八章注射劑和眼用液體制劑,二、輸液質(zhì)量問題討論,輸液存在的問題熱原問題澄明度與不溶性微粒的問題原因原輔料質(zhì)量問題橡膠塞與輸液容器質(zhì)量問題工藝操作中的問題醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題膠塞的硅油污染問題,第八章注射劑和眼用溶液劑,解決辦法嚴格控制原輔料的質(zhì)量；提高橡膠塞及輸液容器質(zhì)量；合理安排工序，采取單向?qū)恿鲀艋諝?，采用微孔濾膜濾過和生產(chǎn)聯(lián)動化等措施；使用無菌無熱原的一次性全套輸液器，在輸液器中安置終端過濾器（0.8m孔徑的薄膜）；盡量減少生產(chǎn)過程中微生物的污染，同時嚴格滅菌，嚴密包裝,第八章注射劑和眼用溶液劑,例葡萄糖注射液濃配法活性炭的作用鹽酸的作用,第八章注射劑和眼用溶液劑,全靜脈營養(yǎng)復(fù)方氨基酸輸液劑碳水化合物輸液劑靜脈注射脂肪乳劑維生素和微量元素,三、營養(yǎng)輸液,第八章注射劑和眼用溶液劑,膠體輸液：右旋糖酐注射液羥乙基淀粉氟碳乳劑,四、血漿代用液,第八章注射劑和眼用溶液劑,第七節(jié)注射用無菌粉末,定義,應(yīng)用方法,適合藥物,配制后注射，或用靜脈輸液配制后靜脈滴注。,注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑。,抗生素類藥物及酶或血漿等生物制品，如頭孢菌素類及一些酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A等）。,第八章注射劑和眼用溶液劑,質(zhì)量要求：粉末無異物，配制后澄明度合格；粉末細度和結(jié)晶適宜，便于分裝；無菌、無熱原。分類：無菌分裝產(chǎn)品和冷凍干燥制品。,第八章注射劑和眼用溶液劑,一、注射用無菌分裝制品,制備方法：,無菌的粉末原料,分裝于滅菌容器,滅菌及異物檢查,密封,無菌操作條件,藥粉,重結(jié)晶法或噴霧干燥法,容器,印字、貼簽、包裝,第八章注射劑和眼用溶液劑,裝量差異：改善流動性。澄明度：控制環(huán)境潔凈度。無菌度：采用層流凈化裝置。吸潮變質(zhì)：軋蓋后瓶口燙蠟。,存在的問題及解決措施,第八章注射劑和眼用溶液劑,二、注射用凍干制品的制備工藝,定義特點,適用對象,對水/熱敏感的藥物,采用冷凍干燥的方法，使已濾除微生物的溶液在低溫下凍結(jié)，再使其在真空條件下形成固體狀態(tài)，這類制劑稱為注射用凍干制品。,避免藥品因高熱而分解；產(chǎn)品質(zhì)地疏松,加水迅速溶解；含水量低(1%3%)；產(chǎn)品中微粒比直接分裝生產(chǎn)者少；產(chǎn)品劑量準確,外觀優(yōu)良；溶劑不能隨意選擇；需特殊設(shè)備，成本較高,第八章注射劑和眼用溶液劑,冷凍干燥原理,在水的三相平衡點以下(溫度0.01，壓力610.38Pa（4.58mmHg）)，不管溫度如何變化，只有水的固態(tài)或/和氣態(tài)存在,對于冰，升高溫度或降低壓力都可打破氣固平衡，使整個系統(tǒng)朝著冰轉(zhuǎn)變?yōu)闅獾姆较蜻M行。,第八章注射劑和眼用溶液劑,冷凍干燥機,第八章注射劑和眼用溶液劑,分裝,再干燥,升華干燥,配液濾過,西林小瓶處理,預(yù)凍,封口,質(zhì)檢,成品,注射用凍干制品的制備工藝,冷凍干燥常用冷凍機,原輔料,測定低共熔點,第八章注射劑和眼用溶液劑,預(yù)凍-使溶液凍結(jié)成固體,預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品的低共熔點1020，預(yù)凍時間23h，有速凍法和冷凍法。升華干燥-一次升華法或反復(fù)預(yù)凍升華法。一次升華法-適宜溶液濃度、粘度不大,裝量厚度在1015mm的情況。反復(fù)預(yù)凍升華法-適用于低共熔點較低,或粘稠等難于凍干產(chǎn)品。再干燥-為盡可能除去殘余的水,需要進一步再干燥。再干燥的溫度根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)確定如0C、25C,冷凍干燥步驟,第八章注射劑和眼用溶液劑,冷凍干燥中存在的問題、原因及處理辦法,第八章注射劑和眼用溶液劑,第八節(jié)滴眼劑,定義,分類,眼用溶液劑系指供洗眼、滴眼或眼內(nèi)注射用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑。,滴眼劑洗眼劑眼內(nèi)注射溶液,第八章注射劑和眼用溶液劑,滴眼劑,定義,作用,由藥物與適宜輔料制成的無菌水性或油性澄明溶液、混懸液或乳狀液，供滴入的眼用液體制劑。,消炎殺菌、散瞳、縮瞳、減低眼壓、治療白內(nèi)障、診斷以及局部麻醉。,第八章注射劑和眼用溶液劑,洗眼劑,定義,作用,由藥物制成的無菌澄明水溶液,供沖洗眼部異物或分泌物、中和外來化學(xué)物質(zhì),第八章注射劑和眼用溶液劑,眼內(nèi)注射溶液,定義,作用,由藥物與適宜輔料制成的無菌澄明溶液,供眼周圍組織或眼內(nèi)注射用,第八章注射劑和眼用溶液劑,可加適宜輔料滲透壓測定裝量規(guī)定儲存,生產(chǎn)與儲存的有關(guān)規(guī)定：,第八章注射劑和眼用溶液劑,眼用液體