肺癌血清學(xué)標(biāo)志物

聯(lián)合檢測(cè)高危人群,肺癌血清標(biāo)志物,北京大學(xué)第三醫(yī)院張捷,廚房油煙,吸煙和被動(dòng)吸煙,冬季取暖,環(huán)境污染致肺癌高發(fā),室內(nèi)裝修,路邊燒烤,環(huán)境污染致肺癌高發(fā),PM2.5,肺癌的流行病學(xué),肺癌：全球性發(fā)病率和死亡率高的惡性腫瘤,最常見的惡性腫瘤之一，是首位死亡的惡性腫瘤；吸煙是最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素：83%肺癌來(lái)自吸煙或既往吸煙人群,Globocandatabase2008,努力提高肺癌診斷和治療水平，但5年生存率仍僅為13%左右，與25年前差別不大,肺癌的組織學(xué)分類,腺癌（30-40%）外周區(qū)域，高轉(zhuǎn)移來(lái)源于分泌粘液細(xì)胞,鱗癌（25-30%）中間區(qū)域，低轉(zhuǎn)移來(lái)源于氣道上皮細(xì)胞,小細(xì)胞癌,小細(xì)胞肺癌（SCLC）,占肺癌20-25%肺部神經(jīng)內(nèi)分泌病變中間區(qū)域，快速侵襲性生長(zhǎng)小或散在病灶，影像學(xué)難發(fā)現(xiàn)診斷時(shí)多發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后差治療方式：放化療為主腫瘤分期：局限期（局限在胸腔內(nèi)）廣泛期（擴(kuò)展到胸腔外）,非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）,占肺癌80%治療方式：手術(shù)治療為主組織學(xué)分類：,大細(xì)胞癌（10-15%）外周區(qū)域，高轉(zhuǎn)移腫瘤超過(guò)2.5-4cm,肺癌病理發(fā)展過(guò)程,腫瘤大小2mm,標(biāo)志物可能被檢出,肺癌基因啟動(dòng),導(dǎo)致死亡,潛伏期約10年,診斷,關(guān)鍵點(diǎn),臨床期約2年,高危有效篩查,CT篩查可發(fā)現(xiàn)早期NSCLC，但對(duì)SCLC并無(wú)篩查獲益,肺癌早期診斷面臨的挑戰(zhàn),肺部疑似腫塊和肺部結(jié)節(jié)需要與肺癌進(jìn)行鑒別診斷如何更早的發(fā)現(xiàn)SCLC？通過(guò)活檢確診，但并非所有的患者均可進(jìn)行活檢-致死性-不穩(wěn)定的臨床狀況-非局限性的腫瘤-錯(cuò)誤的活檢痰細(xì)胞學(xué)檢查超過(guò)15%錯(cuò)誤判斷血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方便、快速、費(fèi)用低，創(chuàng)傷小，有局限性,中國(guó)原發(fā)性肺癌臨床診療流程,繼續(xù)隨訪,影像學(xué)檢查,肺癌相關(guān)標(biāo)志物檢測(cè),組織病理學(xué)檢查,明確診斷與TNM分期,排除診斷,可切除性評(píng)估,可切除,不可切除,以手術(shù)為主的綜合治療,以放化療為主的綜合治療,隨訪,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,門診擬診肺癌患者,原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）,肺癌腫瘤標(biāo)志物,胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasingpeptide，proGRP）鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squarmouscellcarcinomaantigen，SCC）細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin19fragment，CYFRA21-1）神經(jīng)特異性烯醇化酶（neuronespecificenolase，NSE）癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）,肺癌輔助診斷，療效監(jiān)測(cè)，預(yù)后評(píng)估發(fā)揮重要作用,美國(guó)臨床生化委員會(huì)(NACB)和歐洲腫瘤標(biāo)志物專家組(EGTM)推薦的常用肺癌標(biāo)志物,TumourmarkersinlungcancerGuideline:EGTMrecommendations,鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squarmouscellcarcinomaantigen）SCCAg是由鱗癌細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的抗原，常出現(xiàn)于臨床進(jìn)展期，正常鱗狀細(xì)胞內(nèi)該成分不易釋放入血，故正常含量極低，對(duì)肺鱗癌患者特異性較高；汗液、唾液可使測(cè)定結(jié)果增高；,BodyJJ,etal.EvaluationofSCCantigenasanewmarkerforlungcancer.Cancer,1990.,SCC,CK19是一種酸性多肽，主要存在肺腫瘤上皮細(xì)胞質(zhì)中，能被蛋白酶降解或細(xì)胞死亡后以溶解片段的形式釋放到血液中；CYFRA21-1在NSCLC中水平明顯增高，一般認(rèn)為對(duì)肺鱗癌有較高的敏感性；在治療中CYFRA21-1下降20%認(rèn)為化療有效；濃度高比濃度低者生存期短；,CYFRA21-1,細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin19fragment）,神經(jīng)特異性烯醇化酶（neuronespecificenolase）NSE是糖酵解通路中的一種酶，存在于神經(jīng)元或神經(jīng)內(nèi)分泌組織細(xì)胞里，在細(xì)胞被破壞時(shí)釋放出來(lái)；小細(xì)胞肺癌是一種能分泌NSE的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)的腫瘤，所以NSE用于SCLC的診斷和治療監(jiān)測(cè)有一定價(jià)值；SCLC患者在接受化療后NSE水平較前升高提示預(yù)后不良和生存期短；,PlebaniM,etal.Clinicalevaluationofseventumormarkersinlungcancerdiagnosis:cananycombinationimprovetheresults.BrJCancer,1995.,NSE,GRP,胃泌素釋放肽（pro-gastrin-releasingpeptide）GRP是27個(gè)氨基酸構(gòu)成的生物活性肽，分子量2850D，可促進(jìn)胃泌素的釋放；存在于正常人腦、胃腸的神經(jīng)纖維以及胎兒肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞；,生理學(xué)功能初始作為胃腸激素被檢測(cè),刺激胃的G細(xì)胞分泌胃泌素參與平滑肌細(xì)胞的收縮促進(jìn)細(xì)胞間的相互作用參與上皮細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和細(xì)胞擴(kuò)散,GRP,SCLC可分泌較高水平的GRP，作為自主生長(zhǎng)因子，以自分泌或旁分泌的形式促進(jìn)腫瘤快速增長(zhǎng),中樞神經(jīng)系統(tǒng),迷走神經(jīng),氣管支氣管,節(jié)后纖維,呼吸道平滑肌細(xì)胞,副交感神經(jīng)節(jié),GRP,GRP,GRPR,腫瘤發(fā)生、增殖、血管形成和侵襲,腫瘤治療的分子靶點(diǎn),抑制腫瘤生長(zhǎng),反式激活腫瘤細(xì)胞的EGFR,作用機(jī)制復(fù)雜，尚未清楚,PI3K,AKT,腫瘤細(xì)胞增殖,+,+,+,GRP,GRP的體內(nèi)代謝,PreproGRP,GRP,proGRP,27aa,未被識(shí)別的序列,半衰期短,血液中不穩(wěn)定t1/22min,血清或血漿樣本檢測(cè),多個(gè)裂解產(chǎn)物,氨基酸鏈,表觀健康人血清濃度2-50pg/ml,酰胺化,內(nèi)源性蛋白分解,穩(wěn)定前體,蛋白裂解產(chǎn)物,148aa,125aa,31-115,31-118,31-125aa三個(gè)亞型，檢測(cè)共有31-98片段,SCLC以外的疾病，也可致其升高，但多410ng/L，平均隨訪18個(gè)月,應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物指導(dǎo)肺癌的治療,NSCLC：由于再分化為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生了耐藥,更換治療方案,治療無(wú)效的患者可能存在：,SCLC：治療期間轉(zhuǎn)化成腺癌或混合型腫瘤,NSE,proGRP,CEA,CYFRA21-1,判斷是否需要更換治療方案，組織學(xué)信息是必要的,肺癌腫瘤標(biāo)志物診斷的敏感性,TumorBiol2003,24:209-218TumorBiol2004,25:56-61.,SCC,CYFRA21.1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,SCC,CYFRA21-1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,70,23,52,39,59,31,40,41,55,62,76,33,31,71,86,34,50,6969,24,2018,28,M0,M1,M0,M1,在SCLC中，proGRP是敏感的標(biāo)志物,在NSCLC中，CYFRA21-1是敏感的標(biāo)志物,MolinaR,etal.Pro-gastrin-releasingpeptide(ProGRP)inpatientswithbenignandmalignantdiseasescomparisonwithCEA,SCC,CYFRA21-1andNSEinpatientswithlungcancer.AnticancerRes,2005.,肺癌腫瘤標(biāo)志物診斷的陽(yáng)性率,單指標(biāo)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的局限性,單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物對(duì)于肺癌診斷的敏感度和準(zhǔn)確性有限,XianfengLU,etal.meta-analysisofserumtumormarkersinlungcancer.ZhongguoFeiAiZaZhi.2010,13:1136-1140.,XianfengLU,etal.meta-analysisofserumtumormarkersinlungcancer.ZhongguoFeiAiZaZhi.2010,13:1136-1140.,肺癌腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè),57.08%,72.64%,肺癌腫瘤標(biāo)志物與CT聯(lián)合檢測(cè),CEA+CYFRA211+SCC+proGRP,肺癌（N=64),CT陽(yáng)性,50,14,CT陰性,肺癌標(biāo)志物陽(yáng)性,肺癌標(biāo)志物陰性,8（8/14=57%）,6,多腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合CT檢測(cè)可降低肺癌的漏檢率，提高敏感性,肺癌腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè),NSCLC：CEA+CYFRA21-1+SCCSCLC：proGRP+NSE,對(duì)于疑似肺癌(咯血、胸痛、肺部腫物)的患者，聯(lián)合檢測(cè)的特異度為92%，對(duì)NSCLC診斷的敏感度為82%，對(duì)SCLC診斷的敏感度為80%,rafaelMolina.ProGRP:Anewbiomarkerforsmallcelllungcancer.EuropeanJournalofClinicalandMedicalOncology,2009,1(2):25-32.,肺癌腫瘤標(biāo)志物臨床指南,StieberP.etal.CancerBiomarkers2009/2010,6,221224,NACB推薦肺癌腫瘤標(biāo)志物臨床指南,NACB:PracticeGuidelinesAndRecommendationsForUseOfTumorMarkersInTheClinic:LungCancer(Section3P),一、輔助診斷在診斷和治療前需做腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，其后選擇1-3個(gè)敏感指標(biāo)作為觀察療效和評(píng)估預(yù)后。,二、療效監(jiān)測(cè)治療后依據(jù)腫瘤標(biāo)志物的半衰期的不同，做第二次檢測(cè)；腫瘤完全切除后，標(biāo)志物下降90%或回到參考區(qū)間則提示治療有效。,三、預(yù)后和隨訪治療后至3年內(nèi)每3個(gè)月檢測(cè)1次，3-5年每半年檢測(cè)1次，5-7年每年檢測(cè)1次；隨訪中發(fā)現(xiàn)指標(biāo)升高25%，應(yīng)在1個(gè)月內(nèi)復(fù)測(cè)，連續(xù)2次升高，提示可能復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。此提示常早于臨床癥狀和體征的出現(xiàn)。,肺癌腫瘤標(biāo)志物的臨床作用,原發(fā)性