時間藥理學和時間治療學PPT課件

2020 4 24 1 時間藥理學與臨床合理用藥 CHRONOPHARMACOLOGYANDRATIONALMEDICATION 2020 4 24 2 時間藥理學Chronopharmacology 研究藥物的體內過程和藥物效應與機體生物周期的相互關系生物周期性 bioperiodicity 機體的功能狀態(tài)隨時間推移所呈現的規(guī)律性變化 包括近日節(jié)律 晝夜節(jié)律circadianrhythm 和近年節(jié)律 circannualrhythm 2020 4 24 3 Thedistinguishontheeffectofdrugwhileusingindifferenttime Thesamedisease samemedicine samedose takeindifferenttimeofaday therearedifferenteffectandtoxicity Thedegreeofthedifferencemaybetwofold orevendecadestimes 2020 4 24 4 Therevolvingcirclingmovementoftimewhichcanbecomparedtothecircadianrhythmsthatregulatethebehaviour physiologyandfunctionoflivingorganismsatmanybiochemicallevels Thedailypatternsofhormonereleaseresultindifferentbodytemperatures pulseandbloodpressuredependingonthetimeoftheday Thiscanbeappliedtotheunderstandingandtreatmentofdisease 2020 4 24 5 Effectivetreatmentmustworkwiththebody sclocksnotagainstthem Theevidencesuggeststhetreatmentofdiseasecouldbeimprovedbygivingdrugsatcarefullyselectedtimesoftheday Chronopharmacologyaimsatachievingoptimumdrugeffectandminimumadverseeffectwithoutalteringthefunctioningofthedruginthebody Modernchronopharmacologyinvestigatesdrugeffectsasafunctionofbiologicaltiming 2020 4 24 6 影響藥物作用的時間因素 ChronopharmacokineticsChronopharmacodynamicsE F C S E 藥效及毒性作用的強度 常數 藥物的內在活性C 作用部位的藥物濃度S 機體對藥物的反應性 2020 4 24 7 Theeffectofbioperiodicityontheabsorptionofmedicine 藥物吸收與機體節(jié)律性的關系9時與21時口服氨茶堿的血藥濃度比較 盡管AUC和t1 2相同 但9時的tmax短 Cmax高 2020 4 24 8 Theeffectofbioperiodicityonthedistributionofmedicine 9時與21時口服地西泮的血藥濃度比較 9時的Cmax高 tmax短禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異在靜脈注射給藥時 仍然表現出這種差異提示 這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關 地西泮的血漿蛋白結合率為99 2020 4 24 9 Theeffectofbioperiodicityonthemetabolismofmedicine 肝臟酶的活性具有晝夜節(jié)律性肝臟酶活性低時 藥物代謝慢 作用維持時間長肝臟酶活性高時 藥物代謝快 作用維持時間短腎上腺皮質激素的晝夜節(jié)律性也會影響藥物代謝 晨后高午后低 2020 4 24 10 Theeffectofbioperiodicityontheexcretionofmedicine TherhythmoftheacidandbaseflowoftheurineThemostacidat2 00A M pH5 0to6 8 Themostalkalineat2 00P M pH7 0to8 5 Twotimesadaytheurineshouldbealkalinecorrespondsto10A M and2P M thealkalinetideaftermeals 2020 4 24 11 Theeffectofbioperiodicityonthepharmacodynamics 膽固醇合成酶系統夜間合成增加 甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成 藥物效應也體現出相應的晝夜節(jié)律 黎明前腎上腺素和cAMP濃度低下 哮喘發(fā)作加重 晚飯后一次給予茶堿緩釋劑 可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作 2020 4 24 12 時間藥理學對臨床藥物治療的指導作用 時間治療法 chronotherapy 硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響對糾正6時 12時的心肌缺血作用強對糾正21時 24時的心肌缺血作用弱阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響隔日服用對6時 9時的心梗發(fā)作有明顯療效 對其他時段的作用弱 2020 4 24 13 抗高血壓藥物對血壓晝夜節(jié)律的影響 受體阻斷藥和 受體阻斷藥對血壓的晝夜節(jié)律無明顯影響 受體阻斷藥拉貝洛爾 每日三次給藥時 可降低24小時的收縮壓 如每日6時一次給藥時 可減弱血壓晝夜節(jié)律的振幅硝苯地平可抑制血壓的晝夜節(jié)律維拉帕米可抑制心率的晝夜節(jié)律 2020 4 24 14 藥物代謝的節(jié)律性與哮喘治療特布他林8時5mg和20時10mg 或茶堿8時250mg和20時500mg 均可使血藥濃度維持相對恒定 2020 4 24 15 腎上腺皮質激素的晝夜節(jié)律性與藥物治療血漿糖皮質激素的峰值為7 8時 此時的激素水平增加對促皮質激素釋放的抑制程度最弱腎上腺皮質功能亢進時 喪失糖皮質激素和ACTH的晝夜節(jié)律性下丘腦 邊緣系統病變時 喪失糖皮質激素的晝夜節(jié)律性 2020 4 24 16 Bioperiodicityvsantitumourchemotherapy腫瘤細胞對化療藥物的敏感性具有周期節(jié)律性人正常骨髓細胞增值高峰在8時 16時惡性淋巴瘤的增值高峰在0時 4時 2020 4 24 17 Thecircadianrhythmoftoxicreaction 1 兩種化療時間患者發(fā)生惡心 嘔吐程度比較用藥時間0度 度 度 度 度日間12764晚間5492020例 2020 4 24 18 Thecircadianrhythmoftoxicreaction 2 兩種時間化療后 患者血中白細胞數比較用藥時間例數白細胞數 109 L 日間204 05 1 22晚間204 68 1 05二種時間的化療在骨髓抑制方面無顯著性差異 2020 4 24 19 CasesofMedicineandBiologicalClock 一 治療高血壓血壓在上午9 11點為高峰值 夜間入睡后則下降到一天中的最低點治療高血壓一般只需白天用藥 且上午用藥量略大 若夜間繼續(xù)用藥 則血壓下降得更低 易誘發(fā)腦血栓 2020 4 24 20 二 治療糖尿病凌晨4點 人體對胰島素最為敏感 此時 即使給予低劑量的胰島素 也可達到滿意效果上午8點可口服作用強而持久的降糖藥物 使藥效與體內血糖濃度變化的規(guī)律相適應 2020 4 24 21 磺脲類 通過刺激胰島 細胞釋放胰島素并抑制胰島 細胞分泌高血糖素經口服吸收后需要一定時間才能發(fā)揮降血糖作用 所以在飯前30分鐘服用為宜格列本脲 優(yōu)降糖 甲苯磺丁脲格列吡嗪 降糖藥服用時間 2020 4 24 22 雙胍類降血糖藥通過促使肌肉等外周組織對葡萄糖的利用起到降低血糖的效果 對肥胖的糖尿病患者尤為適合 宜飯后服用苯乙雙胍 降糖靈 二甲雙胍 苯甲福明 2020 4 24 23 葡萄糖苷酶抑制劑在小腸內競爭性抑制糖苷水解酶 減少碳水化合物分解為葡萄糖 并能延遲小腸中葡萄糖的吸收 使飯后血糖升高的幅度減小 因此 只有進食同時服用才能產生治療效果阿卡波糖 拜糖平 伏格利波糖米格列醇 2020 4 24 24 三 治療缺血性心臟病心肌缺血 室性心律失常 急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現近日節(jié)律變化 發(fā)作高峰時間均在上午6 00 12 00不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時間為6 00 12 00慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時間為10 00 11 00阿司匹林 早晨服用在上午時間段內血漿藥物濃度更高 對治療缺血性心臟病有效 2020 4 24 25 四 治療風濕性關節(jié)炎風濕性關節(jié)炎和類風濕關節(jié)炎病人的關節(jié)腫脹 僵直和握力下降等癥狀 以早晨最為嚴重 此時人體的免疫反應最強 最好在凌晨4 5點鐘服用激素目前主張 激素頓服療法 即把 每日三次 激素的總劑量 改在早晨一次服用 即可產生最佳療效 同時使連續(xù)服用激素而產生的副作用降到最低點 2020 4 24 26 五 治療心衰心衰病人對強心苷的敏感性以凌晨4點最強 此時的藥物作用比其他時間約高10 20倍若此時仍按常規(guī)劑量服用 極易中毒最近發(fā)現 暴風雨天氣或氣壓較低時 也會使這類藥物的毒性增強 2020 4 24 27 六 抗癌治療目前癌癥病人普遍使用免疫增強劑干擾素 若上午用藥則易出現發(fā)熱 寒顫和頭痛等嚴重的副作用 如改在晚間用藥 則副作用幾乎不發(fā)生 療效不減晚期疼痛嚴重的癌癥病人 使用止痛藥的時間也又規(guī)律 人的痛覺以上午最為遲鈍 而午夜至凌晨最為敏感 故止痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳 2020 4 24 28 七 治療哮喘氨茶堿的治療量與中毒量很接近 早晨7點服用效果最好 毒性最低八 治療貧血葡萄糖酸鐵 硫酸亞鐵等補鐵劑 20時服用最佳 吸收率比8時高 療效延長3 4倍 2020 4 24 29 九 治療胃潰瘍1 西米替丁 H2受體阻斷劑 空腹服用吸收快 抑制胃酸分泌作用出現早 與食物中和胃酸相重合 改用全天量睡前頓服 胃酸分泌晝少夜多 2 奧美拉唑 質子泵抑制劑 有 夜間酸突破 現象 睡前頓服可克服 2020 4 24 30 藥物作用的性別差異 THEEFFECTIVENESSOFTHEMEDICATIONINDIFFERENTSEXUALITY 2020 4 24 31 同一藥物在相同劑量下可能對男女患者產生不同的效果 藥物作用的個體差異可掩蓋其性別差異藥物代謝性別差異的因素包括激素的作用 飲食 生活習慣 日照時間等絕經前婦女對許多藥物的代謝都比男性快 如茶堿 紅霉素 苯妥英類衍生物等 但對抗抑郁藥的代謝較慢鉀通道阻滯藥對女性的作用比對男性強 2020 4 24 32 特非那定引發(fā)年輕婦女尖端扭轉型室性心動過速 部分年輕婦女服用抗組胺藥特非那定 terfenadine 后 引發(fā)致命的尖端扭轉型室性心動過速特非那定引起的心律紊亂 是由于心臟除極化和復極化之間的QT間期延長 2020 4 24 33 女性的QT間期比男性長由于對藥物反應的不同 婦女心臟對藥物的敏感度比男性高出一倍青春發(fā)育前期 男女的QT間期都是一樣的 從青年時期開始 男性QT間期逐漸變短 是性激素的變化影響了細胞鉀離子通道的活性大約有40種藥物可延長QT間期 2020 4 24 34 可引起QT間期延長的藥物抗心律失常藥物 奎尼丁 普魯卡因酰胺 乙胺碘呋酮 利多卡因抗精神病藥 氯丙嗪 奮乃靜 氟奮乃靜 氯氮平 氟哌利多三環(huán)類抗抑郁藥 去甲丙米嗪 阿米替林 多塞平抗生素 紅霉素 克拉霉素消化道動力藥 莫沙必利 2020 4 24 35 激素分泌脈沖波動性的不同導致藥物代謝的差異 人體P450有40 50種不同的亞型每一個體表達的P450數量不同男女表達不同的P450亞型 或表達相同的P450亞型 但數量不同 2020 4 24 36 P450s的表達是由生長激素決定的在P450s的生理周期內 女性的生長激素分泌脈沖數更多 較小而連續(xù) 男性的分泌脈沖較大而間斷 只有當激素分泌脈沖發(fā)生變動時 細胞才有應答 2020 4 24 37 細胞色素CYP3A4和轉運因子P GP共同完成藥物代謝多數藥物由CYP3A4分解 轉運因子則負責將藥物從那些并沒有發(fā)生病變的細胞中運走轉運因子的作用受雌激素和孕激素波動的影響 黃體中期高 卵泡期低這種波動性 影響了藥物在體內的代謝 2020 4 24 38 苯妥英類抗驚厥藥用于治療癲癇發(fā)作 但是由于它在婦女月經前清除很快 癲癇常在此階段發(fā)生 因此 部分婦女需改用卡馬西平 2020 4 24 39 藥物矛盾反應藥物治療某種疾病時 出現了與該藥物藥理作用相反的矛盾現象 2020 4 24 40 抗過敏藥物導致過敏異丙嗪 氨苯那敏引起皮炎 藥疹糖皮質激素引起皮疹 過敏性休克利尿藥導致水腫氫氯