藥品注冊(cè)管理ppt課件

1,藥品注冊(cè)管理,administrationofdrugsregistration,2,臨床前階段GLP,注冊(cè)審查,臨床階段GCP,生產(chǎn)生產(chǎn)許可證GMP,GAP,經(jīng)銷經(jīng)營(yíng)許可證GSP,醫(yī)藥、消費(fèi)制劑許可證GPP,已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品,進(jìn)口藥品,新藥,新藥證書批準(zhǔn)文號(hào),進(jìn)口藥品注冊(cè)證,3,BasicRequirement,ThespecializedtermsofDrugregistrationThemaincontentofProvisionsofDrugRegistration；ProcedureofNewdrugresearchandapplication；ThemaincontentandapplicablescopeofGLP,GCP；Registrationapplicationforimitateddrugs；Registrationapplicationforimportdrugs；DrugRegistrationStandardsandinsertsheet；,4,一、藥品注冊(cè)管理的歷史發(fā)展,5,120世紀(jì)初，基本上無(wú)藥品注冊(cè)管理制度針對(duì)假藥、毒藥的銷售控制和處罰220世紀(jì)中，開始將藥品注冊(cè)納入法制化管理,320世紀(jì)90年代藥品注冊(cè)管理的進(jìn)展新藥審評(píng)工作標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化發(fā)展InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse將新藥的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究列入注冊(cè)規(guī)定范圍,（歐共體歐洲聯(lián)盟、歐洲制藥工會(huì)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)、日本厚生省、日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)、美國(guó)FDA、美國(guó)藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會(huì)）,6,定義新藥，明確藥品注冊(cè)范圍；明確新藥注冊(cè)集中于中央政府衛(wèi)生行政部門（或有關(guān)部門）專門機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)審批注冊(cè)；規(guī)定申請(qǐng)和審批程序；規(guī)定申請(qǐng)者必須提交的研究資料；制定各項(xiàng)試驗(yàn)研究指南；實(shí)行GLP和GCP,藥品注冊(cè)管理的內(nèi)容,7,我國(guó)藥品注冊(cè)管理的發(fā)展,1978衛(wèi)生部、國(guó)家醫(yī)藥管理局新藥管理辦法（試行）1985衛(wèi)生部新藥審批辦法1999SDA新藥審批辦法、新生物制品審批辦法、新藥保護(hù)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定、仿制藥品審批辦法、進(jìn)口藥品管理辦法1999SDA藥品非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）和藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（試行）2002SDA藥品注冊(cè)管理辦法（試行）2003SFDA藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP），藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）2005SFDA藥品注冊(cè)管理辦法2007SFDA藥品注冊(cè)管理辦法,8,共十五章177條，六個(gè)附件。第一章總則（1-9）第二章基本要求（10-29）第三章藥物的臨床試驗(yàn)（30-44）第四章新藥申請(qǐng)的申報(bào)與審批（45-72）第五章仿制藥的申報(bào)與審批（73-83）第六章進(jìn)口藥品的申報(bào)與審批（84-104）第七章非處方藥的申報(bào)（105-109）第八章補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)與審批（110-119）第九章藥品再注冊(cè)（120-127）第十章藥品注冊(cè)檢驗(yàn)（128-135）,9,第十一章藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書（136-145）第十二章時(shí)限（146-153）第十三章復(fù)審（154-158）第十四章法律責(zé)任（159-169）第十五章附則（170-177）附件：1中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求2化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求3生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求4藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求5藥品再注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目6新藥監(jiān)測(cè)期期限表,10,（一）藥品注冊(cè)SFDA根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過(guò)程。（二）藥品注冊(cè)申請(qǐng)人提出藥品注冊(cè)申請(qǐng)，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任，并在該申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后持有藥品批準(zhǔn)證明文件的機(jī)構(gòu)。,二、藥品注冊(cè)的相關(guān)概念,11,（三）藥品注冊(cè)申請(qǐng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)包括新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)、進(jìn)口藥品申請(qǐng)及其補(bǔ)充申請(qǐng)和再注冊(cè)申請(qǐng)。,12,新藥申請(qǐng)：未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。仿制藥申請(qǐng)：生產(chǎn)SFDA已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)；但是生物制品按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。進(jìn)口藥品申請(qǐng)：境外生產(chǎn)的藥品在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的注冊(cè)申請(qǐng)。補(bǔ)充申請(qǐng)：以上申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)。再注冊(cè)申請(qǐng)：藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請(qǐng)人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。,13,（四）藥品注冊(cè)分類中藥、天然藥物注冊(cè)分為9類化學(xué)藥品注冊(cè)分為6類生物制品注冊(cè)分為治療性15類、預(yù)防性15類,14,藥品注冊(cè)檢驗(yàn)包括對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的藥品進(jìn)行樣品檢驗(yàn)和藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。樣品檢驗(yàn)：是指藥品檢驗(yàn)所按照申請(qǐng)人申報(bào)的藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)樣品進(jìn)行的檢驗(yàn)。藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核：是指藥品檢驗(yàn)所對(duì)申報(bào)的藥品標(biāo)準(zhǔn)中檢驗(yàn)方法的可行性、科學(xué)性、設(shè)定的項(xiàng)目和指標(biāo)能否控制藥品質(zhì)量等進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)和審核工作。,15,第三節(jié)新藥注冊(cè)管理,16,新藥研究的基本程序,臨床前藥理學(xué),臨床前安全性,數(shù)以百萬(wàn)計(jì)篩選藥物,1-2產(chǎn)品,發(fā)現(xiàn),探索研究,充分研究,I期,0,15,5,10,臨床藥理學(xué)與安全性,II期,III期,新藥發(fā)現(xiàn),臨床前研究,臨床試驗(yàn),上市后監(jiān)測(cè),臨床研究審批,生產(chǎn)上市審批,17,GLP與GCP,18,Pre-clinicalLaboratoryStudyofDrugs,Thescopeofpre-clinicallaboratorystudyofadrugforregistrationincludes:syntheticprocess,extractionmethods,physical-chemicalpropertiesandpurity,dosageformselection,screeningofformulas,preparationprocess,inspectionmethods,specification,stability,pharmacology,toxicologyandpharmacokineticstudy.ForTCMpreparations,informationsuchasthesourceandtheprocessingofrawmaterialsshouldalsobeincluded.Forbiologicalproducts,informationsuchasspecification,storagecondition,geneticstabilityandimmunologystudyofstrain,cellstrainaswellasbiologicaltissueshouldalsobeincluded.,19,1文獻(xiàn)研究2藥學(xué)研究3藥理毒理研究,20,藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范,GLP,GoodLaboratoryPracticeGoodLaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudiesNon-clinicalGoodLaboratoryPractice2003年6月4日通過(guò)，自2003年9月1日起施行。,21,Non-clinicallaboratorystudy,anytoxicityexperimentsperformedunderlaboratoryconditionstoevaluatethesafetyofnewdrugs,includingstudiesofsingledosetoxicity,repeateddosetoxicity,reproductiontoxicity,mutagenicaction,carcinogenicity,irritation,dependenceandothers.,22,GLP的主要內(nèi)容第一章總則第二章組織機(jī)構(gòu)和人員第三章實(shí)驗(yàn)設(shè)施第四章儀器設(shè)備和實(shí)驗(yàn)材料第五章標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程第六章研究工作的實(shí)施第七章資料檔案第八章監(jiān)督檢查第九章附則,23,SoftwarerequirementofGLPTheresponsibleperson.StandardOperatingProcedure,SOP.QualityAssuranceUnite,QAUorQualityAssuranceProgramme,QAHardwarerequirementofGLPshallbeprovidedwiththecorrespondinginstrumentsandequipmentaccordingtothestudyneeds,includingtheequipmenttofeedandmanageanimals,thefacilitiesfordisposalofwastes,datastorageinstruments,etc.shallbeprovidedwithmanyessentialinstrumentsandequipmenttomeasureandgaintheexperimentaldata.,24,Clinicalresearch,Clinicalstudyofdrugsincludesclinicaltrialsandbioequivalencetrials.ApprovalfromSFDAShallbeconductedinaccordancewithGoodClinicalPractice(GCP).,25,分期及最低病例數(shù)要求臨床試驗(yàn)分為I,II,III,IV期。I期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。要求：開放試驗(yàn)；病例：20-30,healthvolunteer,26,II期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段。初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。要求：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)病例：100,patient,27,III期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段。進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。要求：隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)病例：300,patient,28,IV期臨床試驗(yàn)新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛的使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等要求：開放試驗(yàn)病例：2000,patient,29,生物等效性試驗(yàn)：用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。要求：盲法或開放試驗(yàn)；病例：18-24,30,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,GCP,GoodClinicalPractice2003年6月4日經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會(huì)審議通過(guò)，自2003年9月1日起施行。,31,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范是臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。凡進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)、人體生物利用度或生物等效性試驗(yàn)，均須按本規(guī)范執(zhí)行。所有以人為對(duì)象的研究必須符合世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。,32,GCP的內(nèi)容第一章總則第二章臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件第三章受試者的權(quán)益保障第四章試驗(yàn)方案第五章研究者的職責(zé)第六章申辦者的職責(zé)第七章監(jiān)查員的職責(zé)第八章記錄與報(bào)告第九章數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析第十章試驗(yàn)用藥品的管理第十一章質(zhì)量保證第十二章多中心試驗(yàn)第十三章附則,33,臨床試驗(yàn)（ClinicalTrial），指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。試驗(yàn)方案(protocol)，敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。,34,研究者手冊(cè)（InvestigatorsBrochure），有關(guān)試驗(yàn)藥物在進(jìn)行人體研究時(shí)已有的臨床與非臨床研究資料。知情同意書（InformedConsentForm），是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者需向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康摹⒖赡艿氖芤婧惋L(fēng)險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意,35,倫理委員會(huì)（EthicsCommittee），由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。,36,新藥的申報(bào)與審批,37,1、臨床試驗(yàn)注冊(cè)程序：,申請(qǐng)人提出申請(qǐng)報(bào)送資料,省局形式審查,受理通知書,省局：研制情況、原始資料現(xiàn)場(chǎng)核查；（30日）申報(bào)資料初審、提出審查意見(jiàn)；生物制品抽3批樣品；向藥檢所發(fā)出注冊(cè)檢驗(yàn)通知；,國(guó)家藥審中心審評(píng)（90日）,申請(qǐng)人,藥檢所生物制品樣品檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核（60日）,不予受理通知書,不符合規(guī)定,5日內(nèi),申請(qǐng)人補(bǔ)充資料（4個(gè)月）,不完善,國(guó)家局審批（20日）,藥物臨床試驗(yàn)批件,不符合規(guī)定,符合規(guī)定,審批意見(jiàn)通知件,符合規(guī)定,38,申報(bào)新藥生產(chǎn)注冊(cè)程序：,申請(qǐng)人提出申請(qǐng)報(bào)送資料,省局形式審查,不予受理通知書,受理通知書,不符合規(guī)定,省局：臨床試驗(yàn)、原始資料現(xiàn)場(chǎng)核查；（30日）申報(bào)資料初審、提出審查意見(jiàn)；抽3批樣品（生物制品除外）；向藥檢所發(fā)出標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核通知；,藥檢所質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核（60日）,國(guó)家藥審中心審評(píng)（150日）,申請(qǐng)人補(bǔ)充資料（4個(gè)月）,申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)檢查（6個(gè)月內(nèi)）,不完善,不符合規(guī)定,國(guó)家局審批（20日）,不予批準(zhǔn)，發(fā)審批意見(jiàn)通知件,符合規(guī)定,國(guó)家認(rèn)證中心現(xiàn)場(chǎng)檢查（30日內(nèi)）核定工藝，抽樣1批（生物制品3批）,藥檢所樣品檢驗(yàn)（30日）,國(guó)家藥審中心,省局,10日內(nèi),國(guó)家局審批（20日）,5日內(nèi),符合規(guī)定,10日內(nèi),申請(qǐng)人,10日內(nèi),39,國(guó)藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）4位年號(hào)4位順序號(hào)例：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060011新藥證書號(hào)：國(guó)藥證字H（Z、S）4位年號(hào)4位順序號(hào),2、藥品批準(zhǔn)文號(hào),40,3、新藥的特殊審批,國(guó)家鼓勵(lì)研究創(chuàng)制新藥，對(duì)創(chuàng)制的新藥、治療疑難危重疾病的新藥實(shí)行特殊審批。未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；未在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見(jiàn)病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的新藥；治療尚無(wú)有效治療手段的疾病的新藥。,41,42,4、新藥監(jiān)測(cè)期的管理,新藥的監(jiān)測(cè)期SFDA根據(jù)保護(hù)公眾健康的要求，可以對(duì)批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥品種設(shè)立監(jiān)測(cè)期。監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口。新藥的監(jiān)測(cè)期自批準(zhǔn)該新藥生產(chǎn)之日起計(jì)算，不超過(guò)5年。,43,新藥進(jìn)入監(jiān)測(cè)期之日起：不再受理其他申請(qǐng)人的同品種注冊(cè)申請(qǐng)。已經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的，可以繼續(xù)辦理該申請(qǐng)，符合規(guī)定的，SFDA批準(zhǔn)該新藥的生產(chǎn)或者進(jìn)口，并對(duì)境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的該新藥一并進(jìn)行監(jiān)測(cè)。尚未批準(zhǔn)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的，予以退回；監(jiān)測(cè)期滿后，可以提出仿制藥申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)。藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)設(shè)立監(jiān)測(cè)期的新藥從獲準(zhǔn)生產(chǎn)之日起2年內(nèi)未組織生產(chǎn)的，SFDA可以批準(zhǔn)其他藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的生產(chǎn)該新藥的申請(qǐng)，并重新對(duì)該新藥進(jìn)行監(jiān)測(cè)。,44,藥品試行標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)正,新藥經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)后，其藥品標(biāo)準(zhǔn)為試行標(biāo)準(zhǔn)，試行期為2年。其他藥品經(jīng)批準(zhǔn)后，需要進(jìn)一步考察生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的，其藥品標(biāo)準(zhǔn)也可批準(zhǔn)為試行標(biāo)準(zhǔn)。,45,生產(chǎn)試行標(biāo)準(zhǔn)的藥品，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)在試行期屆滿前3個(gè)月，按照補(bǔ)充申請(qǐng)的要求向所在地省DA提出轉(zhuǎn)正申請(qǐng)標(biāo)準(zhǔn)試行截止期不同的同一品種，以先到期的開始辦理轉(zhuǎn)正。標(biāo)準(zhǔn)試行期未滿的品種，由國(guó)家藥典委員會(huì)通知申請(qǐng)人提前向省DA辦理轉(zhuǎn)正申請(qǐng)。,46,進(jìn)口藥品和仿制藥品注冊(cè)管理,47,進(jìn)口藥品注冊(cè)管理,48,獲得上市許可或經(jīng)SFDA批準(zhǔn)獲得境外制藥廠商所在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)的上市許可；未在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)獲得上市許可，但經(jīng)SFDA確認(rèn)該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準(zhǔn)進(jìn)口符合GMP符合所在國(guó)家或者地區(qū)GMP及中國(guó)GMP。藥包材、原輔料來(lái)源合法證明文件。,1、申請(qǐng)進(jìn)口條件,49,申請(qǐng)人向國(guó)家局提出申請(qǐng)報(bào)送資料、樣品和相關(guān)證明文件,國(guó)家局形式審查,符合規(guī)定,不予受理通知書,不符合規(guī)定,中檢所組織樣品檢驗(yàn)（5日）,現(xiàn)場(chǎng)核查,必要時(shí),口岸所注冊(cè)檢驗(yàn)（60日）,中檢所組織技術(shù)審查（20日）復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、復(fù)核意見(jiàn),國(guó)家藥審中心技術(shù)評(píng)審,申請(qǐng)人,受理通知書,申請(qǐng)人補(bǔ)充資料,必要時(shí),國(guó)家局審批,審批意見(jiàn)通知件,不符合規(guī)定,藥物臨床試驗(yàn)批件,符合規(guī)定,完成臨床試驗(yàn),注冊(cè)證,臨床試驗(yàn)后,2、申請(qǐng)審批程序,50,3、進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào),H（Z、S）4位年號(hào)4位順序號(hào)如H20040797,51,二、進(jìn)口藥品分包裝的申報(bào)與審批,1、定義指藥品已在境外完成最終制劑生產(chǎn)過(guò)程，在境內(nèi)由大包裝規(guī)格改為小包裝規(guī)格，或者對(duì)已完成內(nèi)包裝的藥品進(jìn)行外包裝、放置說(shuō)明書、粘貼標(biāo)簽等。,52,2、有關(guān)要求1)申請(qǐng)進(jìn)行分包裝的藥品已經(jīng)取得了進(jìn)口藥品注冊(cè)證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證；2)該藥品應(yīng)當(dāng)是中國(guó)境內(nèi)尚未生產(chǎn)的品種，或者雖有生產(chǎn)但是不能滿足臨床需要的品種；3)同一制藥廠商的同一品種應(yīng)當(dāng)由一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)分包裝，分包裝的期限不得超過(guò)進(jìn)口藥品注冊(cè)證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證的有效期；4)除片劑、膠囊外，分包裝的其他劑型應(yīng)當(dāng)已在境外完成內(nèi)包裝5)申請(qǐng)進(jìn)口藥品分包裝，應(yīng)當(dāng)在該藥品進(jìn)口藥品注冊(cè)證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證的有效期屆滿前1年以前提出。,53,3、接受分包裝的藥品生產(chǎn)企業(yè)條件持有藥品生產(chǎn)許可證。進(jìn)口裸片、膠囊申請(qǐng)?jiān)趪?guó)內(nèi)分包裝的，接受分包裝的藥品生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)當(dāng)持有與分包裝的劑型相一致的GMP認(rèn)證證書；,54,4、申請(qǐng)與審批程序境外制藥廠商應(yīng)當(dāng)與境內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)簽訂合同后，向境內(nèi)藥廠所在地省局提出申請(qǐng)(藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表),報(bào)送有關(guān)資料和樣品；省局在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成審核，報(bào)送SFDA；SFDA對(duì)資料進(jìn)行審查，符合規(guī)定的發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)；,55,5、藥品分包裝質(zhì)量管理執(zhí)行進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)分包裝藥品的說(shuō)明書和包裝標(biāo)簽必須與進(jìn)口藥品的說(shuō)明書和包裝標(biāo)簽一致，并且應(yīng)當(dāng)同時(shí)標(biāo)注分包裝藥品的批準(zhǔn)文號(hào)和分包裝藥品生產(chǎn)企業(yè)的名稱。提供藥品的境外制藥廠商應(yīng)對(duì)分包裝后藥品的質(zhì)量負(fù)責(zé)。,56,三、仿制藥的申報(bào)與審批,生產(chǎn)國(guó)家局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)；但是生物制品按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。1、申請(qǐng)人條件藥品生產(chǎn)許可證生產(chǎn)范圍一致。2、臨床研究一般不需要需用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的中成藥和生物制品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)化學(xué)藥品可僅進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)已上市藥品增加新適應(yīng)癥或者生產(chǎn)工藝等有重大變化的，需要進(jìn)行臨床研究,57,申請(qǐng)人向省局提出申請(qǐng)報(bào)送資料和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng),省局形式審查,不予受理通知書,不符合規(guī)定,受理通知書,符合規(guī)定,省局：研制情況、原始資料現(xiàn)場(chǎng)核查；根據(jù)工藝、標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；抽連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品；通知藥檢所進(jìn)行樣品檢驗(yàn)；申報(bào)資料初審、提出審查意見(jiàn)；（30日）,5日內(nèi),國(guó)家藥審中心審評(píng),藥檢所樣品檢驗(yàn),申請(qǐng)人補(bǔ)充資料,國(guó)家局審批,申請(qǐng)人臨床試驗(yàn),批準(zhǔn)文號(hào),審批意見(jiàn)通知件,申請(qǐng)人,不符合規(guī)定,需臨床試驗(yàn),符合規(guī)定,審批意見(jiàn)通知件,不符合規(guī)定,符合規(guī)定,3、程序,58,非處方藥注冊(cè)、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)、與藥品再注冊(cè),59,一、非處方藥的申報(bào)與審批,申請(qǐng)范圍：申請(qǐng)仿制的藥品屬于按非處方藥管理的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在藥品注冊(cè)申請(qǐng)表的“附加申請(qǐng)事項(xiàng)”中標(biāo)注非處方藥項(xiàng)。經(jīng)國(guó)家局確定的非處方藥改變劑型，但不改變適應(yīng)癥或者功能主治、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；使用國(guó)家局確定的非處方藥活性成份組成的新的復(fù)方制劑。,60,二、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)與審批,變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品已獲批準(zhǔn)證明文件及其附件中載明事項(xiàng)的，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。申請(qǐng)人藥品批準(zhǔn)證明文件的持有人或者藥品注冊(cè)申請(qǐng)人。,61,三、藥品再注冊(cè),藥品批準(zhǔn)文號(hào)、進(jìn)口藥品注冊(cè)證、醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前6個(gè)月申請(qǐng)?jiān)僮?cè)。,62,申請(qǐng)人批件到期前6個(gè)月提出申請(qǐng)，報(bào)送資料,國(guó)家局資料審查,進(jìn)口藥品,省局資料審查,國(guó)產(chǎn)藥品,受理通知書,不予受理通知書,符合規(guī)定,不符合規(guī)定,省局審查（6個(gè)月）,予以再注冊(cè),國(guó)家局審查,不符合規(guī)定,符合規(guī)定,不予再注冊(cè)通知,不符合規(guī)定,受理通知書,不予受理通知書,符合規(guī)定,不符合規(guī)定,國(guó)家局審查（6個(gè)月）,予以再注冊(cè),不予再注冊(cè)通知,符合規(guī)定,不符合規(guī)定,63,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理,藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法（2004年3月）,64,一、藥品不良反應(yīng)的定義、分類,1、定義ADR：AdverseDrugReaction合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。,65,可疑藥品不良反應(yīng)：是指懷疑而未確定的不良反應(yīng)。嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)：導(dǎo)致死亡或威脅生命的；導(dǎo)致持續(xù)性的或明顯的殘疾或機(jī)能不全的；導(dǎo)致先無(wú)異?；蚍置淙毕莸摹Ｐ碌乃幤凡涣挤磻?yīng)：是指藥品使用說(shuō)明書或有關(guān)文獻(xiàn)資料上未收載的不良反應(yīng)。,66,2、分類A類藥品不良反應(yīng)（量變性異常）B類藥品不良反應(yīng)（質(zhì)變性異常）藥物相互作用所致不良反應(yīng)遲現(xiàn)性不良反應(yīng)（“三致”作用）,67,藥品不良反應(yīng)事件備忘,1930s，美國(guó)，磺胺酏劑事件，107人死亡1950s，四環(huán)素廣普抗菌口服藥造成“四環(huán)素牙”1956年1961年，反應(yīng)停，歐美、日本等國(guó)出生萬(wàn)余“海豹胎”嬰兒197080s年代，鏈霉素、慶大霉素抗菌消炎藥導(dǎo)致永久性耳聾殘疾1990s，乙雙嗎啉用于治療銀屑病引起腫瘤,藥品ADRs的發(fā)現(xiàn)、危害及管理時(shí)滯,69,“華西醫(yī)大博士生之死”,2000.6.29，臨床醫(yī)學(xué)院博士生的田偉，患慢性乙肝，據(jù)醫(yī)生建議，購(gòu)買拉米夫定（賀普?。?盒服用。20多天后病情加重。2000年9月16日，田偉去世。家人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，賀普丁在中國(guó)上市前后，有關(guān)不良反應(yīng)嚴(yán)重及致人死亡已有公開報(bào)道。該藥在美國(guó)、新西蘭等國(guó)銷售時(shí)，說(shuō)明書和宣傳中，都有可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)警示。而在中國(guó)，藥品說(shuō)明書卻宣稱該藥是“首選藥物”，“安全性得到肯定”，“副作用極少”。說(shuō)明書還聲稱：“停止使用本品，肝炎病情可能加重”。家人認(rèn)為，英國(guó)葛蘭素史克故意隱瞞至關(guān)重要的風(fēng)險(xiǎn)警示信息，剝奪了田偉的知情權(quán)；田偉服用該藥有嚴(yán)重不良反應(yīng)后，因?yàn)檎f(shuō)明書的誤導(dǎo)，卻不敢停藥，最終死亡，葛蘭素史克應(yīng)當(dāng)承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任，2002年7月，將該公司起訴之法院，索賠高達(dá)百萬(wàn)。2003年9月23日，成都市中級(jí)人民法院對(duì)此案件進(jìn)行了證據(jù)交換；法院駁回原告起訴。,70,“康泰克”,康泰克，主要成份：鹽酸苯丙醇胺（PPA）、撲爾敏適應(yīng)證：減輕由于感冒、上呼吸道變態(tài)反應(yīng)和鼻竇炎、枯草熱引起的各種癥狀中美史克生產(chǎn)的康德、康泰克占有中國(guó)感冒藥市場(chǎng)80%-90%的份額，每年的銷售額高達(dá)10億元(RMB)美國(guó)于2000年11月6日將含有PPA的一款康泰克暫停銷售、使用國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2000年11月15日發(fā)布通告，暫停生產(chǎn)、銷售和使用,71,原因：,服用含PPA的藥品制劑易發(fā)生心律失常、高血壓、出血性中風(fēng)或腦出血等嚴(yán)重心血管系統(tǒng)不良反應(yīng),72,中藥=放心藥?,“藥性平和，無(wú)毒副作用”!?“有病治病，無(wú)病健身”!?“純天然制劑，絕無(wú)毒副作用”!?,73,中藥放心藥,我國(guó)藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告中，與傳統(tǒng)藥物有關(guān)的病例數(shù)和死亡人數(shù)約占5；,74,關(guān)木通與龍膽瀉肝丸,2003年，包括一名作家、一位清華大學(xué)美術(shù)學(xué)院副教授在內(nèi)的十幾名患者，被北京朝陽(yáng)醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎穿刺，被確診為馬兜鈴酸腎損害，這其中的大部分人，有過(guò)服用龍膽瀉肝丸或長(zhǎng)或短的服藥史。龍膽瀉肝丸被稱為“袪火良藥”，國(guó)內(nèi)有多家藥廠在同時(shí)生產(chǎn)此藥，亦不乏百年老字號(hào)藥廠。服用“龍膽瀉肝丸”導(dǎo)致尿毒癥的