DIC的診斷與治療指南

DIC的診斷與治療指南,1,彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的診斷與治療,肖揚(yáng),DIC的診斷與治療指南,2,一、彌散性血管內(nèi)凝血（DisseminatedIntravascularCoagulation，DIC）定義,傳統(tǒng)定義是一種發(fā)生在許多疾病基礎(chǔ)上，由致病因素激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，引起全身出血的綜合征,新定義指不同原因所致局限性的血管內(nèi)凝血系統(tǒng)激活為特征的獲得性綜癥，可以來自或引起微血管體系損傷，如損傷嚴(yán)重，可導(dǎo)致多臟器功能衰竭（MODS）,DIC的診斷與治療指南,3,強(qiáng)調(diào)了微血管體系，DIC即可由微血管體系損傷而引起，亦可導(dǎo)致微血管體系的損傷,如何理解新的定義？,不同原因所致的DIC終末損害為MODS，DIC只是各種疾病處于危重狀態(tài)的一個中間病理環(huán)節(jié),未強(qiáng)調(diào)纖溶為DIC的必備條件，因纖溶屬繼發(fā)性，且DIC早期多無纖溶現(xiàn)象,DIC的診斷與治療指南,4,二、DIC的分類,新的分類以體內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)控功能的紊亂為準(zhǔn)，分為2類,1非顯性（non-over）DIC：即止血功能處于代償狀態(tài)的DIC（或pre-DIC）,2顯性（over）DIC：即止血功能處于失代償狀態(tài)的DIC,1）可控顯性DIC：系指微血管體系調(diào)節(jié)功能的壓抑為暫時性，當(dāng)原發(fā)病因迅速消除時，內(nèi)皮調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)可立即恢復(fù),2）非控制顯性DIC：系指微血管體系調(diào)節(jié)功能除壓抑之外，并有調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的降解或破壞（如敗血癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷）,DIC的診斷與治療指南,5,Pre-DIC(DIC前狀態(tài)),存在DIC的誘發(fā)因素和凝血-纖溶異常,但尚未出現(xiàn)典型的DIC癥狀或未達(dá)到DIC的確診標(biāo)準(zhǔn)的亞臨床狀態(tài)，其凝血因子的消耗仍可由肝臟合成補(bǔ)充,（又稱代償期DIC）病理特點(diǎn)血液呈高凝狀態(tài)，但凝血因子及PLT并不降低臨床表現(xiàn)不突出,有賴于實(shí)驗(yàn)檢查協(xié)助診斷，及時診治對阻止DIC的病程進(jìn)展、改善預(yù)后、降低死亡率極為重要,DIC的診斷與治療指南,6,醫(yī)源性疾病,手術(shù)及創(chuàng)傷,惡性腫瘤,嚴(yán)重感染,三、DIC的主要病因,病理產(chǎn)科,外傷,其它,DIC的診斷與治療指南,7,四、發(fā)病機(jī)制,血液高凝狀態(tài),廣泛血管內(nèi)凝血,消耗凝血因子（IIIVIIIXXII）,凝血機(jī)制障礙,出血傾向,PLT粘附聚集,PLT減少消耗,繼發(fā)性纖亢進(jìn),Fib降解,FDP,低纖維蛋白質(zhì)血癥,血液低凝狀態(tài),抗凝作用,促凝物質(zhì)入血或其它因素,DIC的診斷與治療指南,8,“外源性凝血途徑”主導(dǎo)凝血系統(tǒng)的激活病因組織、血管損傷、WBC激活釋放大量組織因子（凝血因子III）入血激活VII因子啟動外源性凝血途徑。臨床研究證實(shí)：抗組織因子單克隆抗體和抗因子VIIa、基因重組組織因子途徑抑制物（外源性凝血途徑的主要抑制劑）的可完全抑制敗血癥或內(nèi)毒素引起的DIC過程并降低死亡率。相反，給內(nèi)毒素血癥注射內(nèi)毒素后沒有接觸系統(tǒng)即內(nèi)源性凝血途徑的活化，抑制接觸因子也不能預(yù)防凝血的過程。,對DIC發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識,DIC的診斷與治療指南,9,DIC啟動后，內(nèi)源性凝血途徑的激活使凝血酶得以持續(xù)生成，繼而導(dǎo)致內(nèi)生性抗凝因子的大量消耗DIC的發(fā)展過程中，既有凝血酶也有纖溶酶的生成，其臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸視凝血和纖溶兩個系統(tǒng)的平衡狀況纖溶酶表現(xiàn)為出血但無MODS凝血酶局部缺血最終發(fā)展成MODS,對DIC進(jìn)展機(jī)制的新認(rèn)識凝血與纖溶的平衡,DIC的診斷與治療指南,10,DIC過程被啟動后，其所產(chǎn)生的凝血酶、FDP、D-二聚體可誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞進(jìn)一步釋放IL-1、IL-6、TNFa、PAI-1等細(xì)胞因子，促進(jìn)了凝血過程及微血栓形成促炎因素與機(jī)體相互作用產(chǎn)生細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，使炎癥反應(yīng)加劇，稱系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）。炎癥與凝血相互作用及促進(jìn)，構(gòu)成惡性循環(huán)，DIC是SIRS整個過程的一部分，當(dāng)發(fā)展到SIRS或MODS時均可誘發(fā)DIC,對DIC進(jìn)展機(jī)制的新認(rèn)識多種細(xì)胞因子的參與SIRS,DIC的診斷與治療指南,11,人類卵黃囊旋回培養(yǎng)中造血島,五、臨床表現(xiàn),癥狀與體征具有高度可變性,基本癥狀,出血（多部位性）,低血壓或休克（不明性）,栓塞（廣泛性）,溶血（微血管性）,DIC的診斷與治療指南,12,DIC特殊體征,出血點(diǎn),紫癜,血泡,周圍性紫癜,爆發(fā)性壞疽,外科傷口出血,外傷傷口出血,靜脈穿刺部位出血,動脈滲血,皮下血腫,DIC的診斷與治療指南,13,DIC微血栓所致的終末器官功能紊亂,皮膚70肺50腎50垂體后葉50肝臟35腎上腺30心臟20,器官系統(tǒng)發(fā)病率（%）,DIC的診斷與治療指南,14,六、實(shí)驗(yàn)室檢查,1、消耗性凝血障礙（PLT及凝血因子）,1）PLT,2）PT延長,3）Fib,4）ATIII含量及活性,5）血漿因子VIII:C活性,DIC的診斷與治療指南,15,2、繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn),1）纖溶酶原含量及活性,2）纖維蛋白（原）降解產(chǎn)生FDP明顯,3）3P實(shí)驗(yàn)+,4）乙醇膠實(shí)驗(yàn)+,5）D-二聚體,DIC的診斷與治療指南,16,如何正確分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果？,急性DIC時，有85-100%病人FDP升高，但僅代表有血漿素存在，不能據(jù)此診斷DIC,3P實(shí)驗(yàn)可有假陽性及假陰性，為非特異性診斷實(shí)驗(yàn)（+有幫助，-不能排除）,乙醇實(shí)驗(yàn)陽性率較低，但特異性較3P實(shí)驗(yàn)強(qiáng),抗凝血酶III實(shí)驗(yàn)已成為診斷和監(jiān)測急慢性DIC患者療效的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn),DIC的診斷與治療指南,17,DIC常規(guī)實(shí)驗(yàn)診斷項(xiàng)目的評價（引自MujunYu,etal）,項(xiàng)目,n,敏感性（%）,特異性（%）,診斷效率（%）,PLT,PT,PTT,TT,Fib,AT,FDP,D-D,SC,82,97,48,67,82,82,43,71,21,71,44,80,91,91,83,22,91,100,91,23,27,42,60,100,40,67,68,73,57,57,70,65,70,87,80,51,DIC的診斷與治療指南,18,DIC常規(guī)實(shí)驗(yàn)診斷項(xiàng)目的評價（引自MujunYu,etal）,項(xiàng)目,n,敏感性,特異性,診斷效率,PT+PTT+TT,PT+PTT+Fib,PT+PTT+FDP,FDP+D-D,43,71,71,39,83,22,91,91,11,100,71,94,51,65,86,95,DIC的診斷與治療指南,19,七、重要的分子標(biāo)記物水平的測定,1、反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的分子標(biāo)記物,內(nèi)皮素-1（ET-1）,凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）,DIC的診斷與治療指南,20,七、重要的分子標(biāo)記物水平的測定,2、反映血小板激活的分子標(biāo)記物,-血小板球蛋白,PLT因子-4,血小板顆粒膜糖蛋白-140（GMP-140）,凝血酶敏感蛋白,DIC的診斷與治療指南,21,3、反映凝血系統(tǒng)激活的標(biāo)記物,七、重要的分子標(biāo)記物水平的測定,組織因子（TF）,凝血酶原片斷1+2（F1+2）,纖維蛋白肽A（FPA）,可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物（SFM）,纖維蛋白單體（FM）,DIC的診斷與治療指南,22,4、反映抗凝系統(tǒng)活化的分子標(biāo)記物,七、重要的分子標(biāo)記物水平的測定,凝血酶-抗凝血酶III復(fù)合物（TAT）,蛋白C活化肽（PCP）,組織因子途徑抑制物（TFP1）,DIC的診斷與治療指南,23,七、重要的分子標(biāo)記物水平的測定,5、反映纖溶系統(tǒng)活化的分子標(biāo)記物,纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）,D-二聚體（D-D）,組織型纖溶酶原激活物（t-PA）、纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）,纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物（PIC/PAP）,DIC的診斷與治療指南,24,凝血系統(tǒng)激活的證據(jù)：F1+2、FPA、TAT、D-D纖溶系統(tǒng)激活的證據(jù)：D-D、FDP、PIC抑制因子消耗的證據(jù)：AT-III、蛋白C或S器官損傷或衰竭的證據(jù)：LDH、Cr、PH、Pa2,DIC實(shí)驗(yàn)室診斷的新理念,DIC的診斷與治療指南,25,八、DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)第六屆全國血栓與止血學(xué)術(shù)會議制訂標(biāo)準(zhǔn),存在易致DIC的基礎(chǔ)疾病，如感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等,有下列2項(xiàng)以上臨床表現(xiàn),實(shí)驗(yàn)室檢查符合下列條件,1）嚴(yán)重或多發(fā)性出血傾向,2）不能用原發(fā)病解釋的微循環(huán)障礙或休克,3）廣泛性皮膚和粘膜栓塞、灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成或不明原因的肺、腎、腦等重要臟器功能衰竭,4）抗凝治療有效,DIC的診斷與治療指南,26,1）PLT60）/D-二聚體正常4倍,4）PT/3S（肝病5S）；APTT/10S,5）AT-III活性60%或蛋白C活性（不適用于肝?。?6）血漿纖溶酶原抗原（PLg：Ag正常2倍,1同時有下列3項(xiàng)以上實(shí)驗(yàn)異常,DIC的診斷與治療指南,27,2疑難或特殊病例應(yīng)有下列2項(xiàng)以上異常,1）血漿凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）或纖維蛋白肽A（FPA）水平,2）血漿可溶性纖維蛋白單體（SFM）水平,3）血漿纖溶酶-纖溶酶抑制物復(fù)合物（PIC）水平,4）血漿組織因子（TF）水平增高（陽性）或組織因子途徑抑制物（TFPI）水平,DIC的診斷與治療指南,28,Pre-DIC診斷參考標(biāo)準(zhǔn),1、存在易致DIC的基礎(chǔ)疾病,2、有下列一項(xiàng)以上臨床表現(xiàn)：,1）皮膚和粘膜灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成,2）原發(fā)病不易解釋的微循環(huán)障礙/皮膚蒼白/濕冷/紫紺等,3）不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙,4）抗凝治療有效,DIC的診斷與治療指南,29,3、有下列三項(xiàng)以上實(shí)驗(yàn)指標(biāo)異常,1）正常操作采集血標(biāo)本易凝固，或PT3S或APTT5S,2）血漿血小板活化分子標(biāo)志物含量TGPF4TXB2GMP-140,3）凝血激活分子標(biāo)志物含量F1+2TATFPASFM,4）抗凝活性AT-III活性PC活性,5）血管內(nèi)皮細(xì)胞受損分子標(biāo)志物ET-1TM,DIC的診斷與治療指南,30,可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物（SFMC）凝血酶-抗凝血酶III復(fù)合物（TAT）D-二聚體（D-D）纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物（PIC）,目前認(rèn)為對Pre-DIC最具價值的分子標(biāo)志物,DIC的診斷與治療指南,31,結(jié)合醫(yī)院實(shí)際情況，推薦較為實(shí)用的實(shí)驗(yàn)室檢查（3h內(nèi)）,PLT計(jì)數(shù)需動態(tài)觀察，15萬可排除DIC,PT較正常對照延長3秒以上有價值,Fib定量產(chǎn)婦DIC早期Fib減少可不明顯,3P實(shí)驗(yàn)早期陽性率達(dá)90%，需排除假+與假-+對診斷有幫助，-不能排除,D-二聚體實(shí)驗(yàn)+對診斷有幫助,紅細(xì)胞碎片10%有幫助,DIC的診斷與治療指南,32,DIC診斷專業(yè)委員會制定全球化記分系統(tǒng),表1可能伴顯性DIC的臨床情況,膿毒血癥/嚴(yán)重感染（任何微生物）,創(chuàng)傷（多發(fā)性損傷，神經(jīng)損傷，脂肪栓塞）,器官毀壞（嚴(yán)重胰腺炎）,惡性腫瘤（實(shí)體瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，惡性疾?。?產(chǎn)科不幸（羊水栓塞、胎盤早剝）,血管異常（Kasabach-Merrit綜合征、大血管瘤）,嚴(yán)重肝衰竭,嚴(yán)重中毒或免疫反應(yīng)（蛇咬傷、藥物/輸血反應(yīng)、GVHD）,DIC的診斷與治療指南,33,表2顯性DIC記分診斷方案,1.危險估算：患者有無導(dǎo)致顯性DIC的基礎(chǔ)疾病,2.進(jìn)行GCTs（BPC，PT，F(xiàn)ib，sFb，F(xiàn)DPs）,3.記分,*BPC（100=0，100=1，1.0g/L=0，2100=0500mg/d,DIC的診斷與治療指南,41,肝素的用法與用量,小劑量肝素應(yīng)用（12.5萬U/d）是當(dāng)前DIC治療新觀點(diǎn)50100U/h，可間歇靜脈給藥或靜點(diǎn),可較長時間給藥,可防止輸液過多和出血的副作用,不需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測,對內(nèi)外科疾病并發(fā)的DIC效果好,DIC的診斷與治療指南,42,近年有人采用微量肝素治療DIC取得較好療效，方法：250750U，q6h，試管法凝血時間20分則停藥,有作者主張采用皮下注射小劑量肝素（80U/Kg，q46h）安全有效，可減少出血危險性，無反應(yīng)時仍可大劑量,低分子量肝素（分子量400mg/L,較治療前50109/L,較治療前1/4,較治療前縮短5S以上,轉(zhuǎn)為正常,回升,DIC的診斷與治療指南,44,停用肝素指征,誘發(fā)DIC的原發(fā)病已控制或緩解,臨床上明顯好轉(zhuǎn),PT縮短接近正常,Fib升至1.5g/L以上,PLT逐漸回升,凝血時間超過肝素治療前2倍以上或超過30分鐘,出現(xiàn)肝素過量的癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室檢查異常,DIC的診斷與治療指南,45,如何判斷肝素過量？,2h內(nèi)iv100mg，觀察4h，經(jīng)補(bǔ)充凝血因子，出血無改善或加重，試管法CT30,緊急情況下測定APTT100s,非緊急情況下監(jiān)測血中肝素水平及試管法凝血時間,DIC的診斷與治療指南,46,肝素過量如何處理？,輕度過量，加大輸注凝血因子或新鮮血用量及速度糾正,明顯過量，用魚精蛋白中和（1mg中和1mg）,DIC的診斷與治療指南,47,原發(fā)病未去除，誘因未得到有效控制,肝素治療DIC無效的可能原因？,病人出血表現(xiàn)明顯，已進(jìn)入DIC后期,DIC實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不敏感，未早期確診/確診時病情嚴(yán)重,DIC進(jìn)入繼發(fā)性纖溶為主階段，存在多種惡性循環(huán),PLT大量破壞，PF4大量釋放，PF4可中和肝素,DIC時患者血中AT-III消耗太多，肝素作用減弱,某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的DIC，肝素?zé)o作用,DIC的診斷與治療指南,48,合并出血或有并發(fā)癥危險或須進(jìn)行侵襲性操作的DIC,Fib正常80%時，則應(yīng)用肝素有效；30%肝素治療失效無AT-III可用新鮮血漿或全血替代，1U相當(dāng)于12mL新鮮血漿中AT-III含量,抗凝血酶III（AT-III）,DIC的診斷與治療指南,56,其他抗凝藥物的應(yīng)用,組織因子途徑抑制物（TFPI）：與TF/FVIIa/Fxa復(fù)合物結(jié)合，抑制TF活性，與內(nèi)毒素結(jié)合，減少IL-6產(chǎn)生，不易引起出血，II期臨床正在進(jìn)行，與AT-III有協(xié)同作用,C1抑制物（C1-INH）：有希望用于感染方面的治療，以對抗感染性休克病人FXII明顯活化及C1抑制物下降,重組a1-抗凝蛋白酶：蛋白酶抑制劑，主要抑制凝血酶，F(xiàn)XIa、FXIIa、激肽釋放酶，未進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn),己酮可可堿：抑制TNF、IL-6、TF相關(guān)基因的早期活化,DIC的診斷與治療指南,57,二巰基氨基甲酸酯：打斷核因子-kB基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用而抑制TF基因轉(zhuǎn)錄。,血小板活化因子（PAF）拮抗劑：抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的TNF產(chǎn)生,鏈激酶及tPA：腦膜炎球菌所致DIC作用有限，易出血,抑肽酶：通過抑制激肽釋放酶、纖溶酶而抑制先纖溶，易致血栓，需與適量肝素合用,DIC的診斷與治療指南,58,脈酸酯（加貝酸）：日本近年發(fā)現(xiàn)的一種蛋白酶抑制劑，對凝血、纖溶、激肽補(bǔ)體系統(tǒng)有多價抑制作用：用法：10003000mg/d，vd，Bid，可與肝素合用，對產(chǎn)科疾患如羊水栓塞所致DIC療效達(dá)80%,MD-805（argipidine）：屬抗凝血酶藥物，不依耐AT-III，多用于血管手術(shù)后、血液透析、腦血栓急性期和DIC的抗凝治療，用量25-30mg/d,vd,硫酸皮膚素（DS）：用于治療急性白血病DIC，0.3mg/Kg.h,連續(xù)vd,DIC的診斷與治療指南,59,蛋白C（PC）濃縮物：Levi首先報道PC濃縮物成功治療DIC，Colvin及Rintala等提倡腦膜炎球菌引起DIC或爆發(fā)性紫癜使用PC濃縮物（100U/kg，Q6h）合并AT-III而活化蛋白C能抑制凝血酶的產(chǎn)生及加速纖溶活性，有報道APC（500010000U/d，共2d）治療胎盤早剝引起的急性DIC安全有效,重組水蛭素：不依耐AT-III就能抑制凝血酶，動物實(shí)驗(yàn)對繼發(fā)于血液腫瘤的DIC有效，臨床對照研究在進(jìn)行,重組線蟲抗凝蛋白（rNAPc2）：從線蟲抗凝蛋白家族分離而得，是一種強(qiáng)有利的特異TF/FVIIa/Fxa復(fù)合物抑制劑，目前正進(jìn)行IIIII期臨床研究,抗TF單克隆抗體：與TF特異結(jié)合而抑制TF活性,DIC的診斷與治療指南,60,新近研究證明凝血與炎癥之間存在網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。炎癥因子可誘導(dǎo)