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系統(tǒng)評價、Meta-分析方法提要及結(jié)果解釋,四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科中國循證醫(yī)學(xué)/Cochrane中心二00四年七月,一、系統(tǒng)評價Meta-分析的概念與作用,(一)系統(tǒng)評價的概念(二)學(xué)習(xí)系統(tǒng)評價的意義,(一)概念：1、什么是系統(tǒng)評價？,稱Systematicreview(SR)“Asummaryofthemedicalliteraturethatusesexplicitmethodstoperformathoroughliteraturesearchandcriticalappraisalofindividualstudiesandthatusesappropriatestatisticaltechniquestocombinethesevalidstudies.”-DavidSackett等2000,什么是系統(tǒng)評價？,全面收集全世界所有有關(guān)研究對所有納入的研究逐個進行嚴格評價聯(lián)合所有研究結(jié)果進行綜合分析和評價必要時進行Meta-分析(一種定量合成的統(tǒng)計方法)得出綜合結(jié)論（有效、無效、應(yīng)進一步研究)提供盡可能減少偏倚，接近真實的科學(xué)證據(jù),2、什么是Meta-分析？,1.廣義：系統(tǒng)評價的一種類型(目前普遍采用的定義)“Asystematicreviewthatusesquantitativemethodstosummarizetheresults”-DavidSackett等2000用定量的統(tǒng)計學(xué)方法分析、綜合、概括各研究結(jié)果的一種系統(tǒng)評價(定量系統(tǒng)評價)。Meta-分析是一種系統(tǒng)評價，而系統(tǒng)評價可以是Meta-分析也可以不是Meta-分析。2.狹義：一種定量合成的統(tǒng)計分析方法,3、什么是Cochrane系統(tǒng)評價？,是Cochrane協(xié)作網(wǎng)協(xié)作者在Cochrane統(tǒng)一工作手冊指導(dǎo)下完成的系統(tǒng)評價，其結(jié)果發(fā)表在Cochrane圖書館(TheCochraneLibrary光盤和因特網(wǎng))上。,Cochrane系統(tǒng)評價的特點,特點Cochrane系統(tǒng)評價一般系統(tǒng)評價資料收集較全面不一定全面質(zhì)量控制措施較完善不一定完善方法學(xué)較規(guī)范不一定規(guī)范不斷更新是否反饋意見及修正及時不一定及時,目前經(jīng)常交叉使用的名詞,1)Systematicreview系統(tǒng)評價(日趨規(guī)范的用法)2)Meta-分析（薈萃分析、匯總分析）3)Overview4)Systematicoverview5)Poolingproject,(二)學(xué)習(xí)系統(tǒng)評價方法的意義,有助于：會做系統(tǒng)評價/Meta-分析會看懂和使用系統(tǒng)評價/Meta-分析結(jié)果會鑒別證據(jù)和研究結(jié)果的真?zhèn)渭翱煽啃詴O(shè)計臨床試驗會做衛(wèi)生技術(shù)評估(HTA),(二)學(xué)習(xí)系統(tǒng)評價方法的意義,經(jīng)驗：參加臨床試驗系統(tǒng)評價/Meta-分析自己更好地設(shè)計并實施臨床試驗衛(wèi)生技術(shù)評估(HTA)卒中前瞻性登記，隊列研究卒中指南制定,Cochrane系統(tǒng)評價完成過程,選題及在專業(yè)評價組注冊題目完成研究方案(Protocol)送專業(yè)評價組編輯部審批修改接受和發(fā)表完成全文送專業(yè)評價組編輯部審批修改接受和發(fā)表隨時更新,Cochrane系統(tǒng)評價的指導(dǎo)思想,以病人為中心(當今世界潮流)幫助臨床決策，解決病人的問題采用與病人密切相關(guān)的判效指標Patientoriented/Patientcenteredoutcome以實踐者(醫(yī)生、政府決策者)為主要使用者復(fù)雜問題簡單化、科學(xué)語言白話化,做系統(tǒng)評價的要點,研究設(shè)計：需臨床專業(yè)知識及研究能力嚴格評價：需臨床流行病學(xué)知識統(tǒng)計分析：需統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)結(jié)果解釋：需臨床專業(yè)及研究能力，客觀，理性基本原則與原始臨床試驗的設(shè)計類似，原始試驗以人為研究對象及單位，系統(tǒng)評價以單個的臨床研究論文為研究對象及單位,二、系統(tǒng)評價方法和步驟,提出問題：臨床重要并可行的問題背景和目的：國內(nèi)外現(xiàn)狀、研究問題的重要性納入和排除臨床研究的標準：范圍適當制定資料收集策略：盡可能全面提取每個研究的資料：基線、方法學(xué)質(zhì)量及結(jié)果評價每個臨床研究的質(zhì)量分析資料：統(tǒng)計處理、Meta-分析圖表得出結(jié)果結(jié)果解釋（討論）：證據(jù)的可靠性、臨床意義、研究意義結(jié)論,（一）收集臨床研究(locatingstudies),根據(jù)計劃書制定的檢索策略進行檢索盡可能地全面和系統(tǒng)注意包括發(fā)表和未發(fā)表的研究及以各種語言發(fā)表的研究,（二）研究的選擇和納入(selectingstudies),根據(jù)納入和排除標準選擇合格的研究可分為三步實施：1根據(jù)題目、摘要初篩，選出可能合格者2閱讀全文，納入肯定合格者3不肯定者繼續(xù)收集資料，如與作者或藥廠聯(lián)系，補充資料,Retrievefulltext,Exclude,Notsure,Include,Exclude,Include,Exclude,閱讀標題和摘要,排除,可能符合納入標準者,對照納入標準,排除,不肯定,合格者納入,排除,補充信息,納入,收集臨床試驗,閱讀全文,（三）單個試驗質(zhì)量評價要點,1、是否描述了隨機分組的方法？隱藏是否充分？根據(jù)生日或住院號順序分組不是真正的隨機分組2、盲法采用？治療實施者、患者、療效評價者3、脫失、退出及失訪情況，是否可進行意向處理分析?意向處理分析(ITT)：不論試驗過程中病人是否依從所分配的治療方案、是否退出或最后是否符合納入標準，均根據(jù)最初分組時病人所在的組別進行結(jié)果分析，而不是根據(jù)后來實際所在的組別或?qū)⑼顺龅牟∪伺懦?（四）資料提取,設(shè)計資料提取表格提取的主要內(nèi)容：一般資料(試驗名稱、作者、出處等)質(zhì)量資料(隱藏、盲法、隨訪等)基線資料(年齡、性別、嚴重度、病程等)干預(yù)措施資料(治療方法、劑量、療程，對照措施等)結(jié)局資料(死亡、殘廢、事件數(shù)等),（五）資料分析,定性分析：將納入試驗的情況進行描述定量合成：當資料適當時采用Meta-分析方法系統(tǒng)評價不一定都要做Meta-分析，更重要的是全面系統(tǒng)收集證據(jù)及質(zhì)量評價,1、Meta-分析的統(tǒng)計方法及選擇,（1）異質(zhì)性檢驗：了解各研究結(jié)果合并的合理性無顯著異質(zhì)性：固定效應(yīng)模型有顯著異質(zhì)性：隨機效應(yīng)模型或不合并結(jié)果（2）對各研究結(jié)果的統(tǒng)計量(RR，OR,WMD，SMD等)進行合并，計算其可信區(qū)間，判斷有無統(tǒng)計學(xué)意義的差異分類資料：用RR、OR等連續(xù)性資料：用均數(shù)差(meandifference)（3）用森林圖展示結(jié)果,（1）異質(zhì)性檢驗及意義,了解合并各單個研究的結(jié)果是否合理？理論上各單個研究結(jié)果應(yīng)該是相同的-合并才合理實際上不可能完全相同（機遇的作用），但差異不應(yīng)該有統(tǒng)計學(xué)的顯著性如果各試驗結(jié)果之間差異有顯著性，應(yīng)該了解原因進行相應(yīng)處理各試驗治療效果一致則支持這可能是真正的效果,異質(zhì)性的識別,1)、通過圖表各研究的可信區(qū)間重疊越多，同質(zhì)性越好各研究的可信區(qū)間重疊越少，異質(zhì)性越明顯不重疊者異質(zhì)性有顯著性差異,2)通過統(tǒng)計檢驗識別異質(zhì)性,同質(zhì)性好時，Q值應(yīng)該與自由度為K-1的2值（Chi-square）一致(K為研究的數(shù)目)，將2值作為Q值看Q（2）值越大提示異質(zhì)性越大Q（2）值大于自由度(K-1)，提示存在異質(zhì)性,異質(zhì)性的處理：,解釋：亞組分析、Meta-回歸不進行結(jié)果的定量合并：只做定性的描述分析忽略：采用固定相應(yīng)模型(fixedeffectsmodel)說明原因：采用隨機相應(yīng)模型(randomeffectsmodel),2、各研究統(tǒng)計量的合并,效應(yīng)指標的選擇：最好在Cochrane評價組指導(dǎo)下選擇（1）分類資料的Meta-分析：每個病人的結(jié)局只能是兩種可能性之一，如生與死，痛或不痛，吸煙與不吸煙等怎樣選擇反應(yīng)效果的統(tǒng)計量(OR，RR，RD)？取決于我們希望從綜合的統(tǒng)計量中得到什么信息：從交流的意義上看？從效果指標間的一致性來看？從數(shù)學(xué)特性上來看？,分類資料效應(yīng)指標選擇,分類資料一般來說，可選擇相對危險度(RR)如果事件發(fā)生率很低，OR與RR相似，可代替RROR和RR是相對指標，用于各單個試驗結(jié)果的合并RD是絕對指標，適用于將研究結(jié)果用于臨床實踐時，NNT是結(jié)果的再表達,更易理解做系統(tǒng)評價時最好相對指標和絕對指標都用,（2）連續(xù)性資料的Meta-分析,如血壓、身高等資料需正態(tài)分布偏態(tài)分布，中位數(shù)等不適合所有試驗的測量單位相同時選權(quán)重的均數(shù)差(WMD)各試驗測量單位不同時選標準化的均數(shù)差(SMD)方法學(xué)不及分類資料成熟,3、用Meta-分析圖(森林圖)展示結(jié)果,一條短橫線代表一個試驗結(jié)果的可信區(qū)間(CI)，越短結(jié)果越精確、越肯定中線代表OR=1最下方的棱型符號代表所納入試驗的綜合結(jié)果短橫線/棱型符號與中線接觸或相交示差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對不利結(jié)局，短橫線在中線左邊示有效，在右邊示無效，對有利結(jié)局則相反。,可信區(qū)間(ConfidenceintervalCI),真值可能存在的范圍，反映結(jié)果的精確性范圍越寬，橫線越長，說明樣本量小，結(jié)論不精確可靠范圍越窄，橫線越短，說明樣本量大，結(jié)論較精確可靠,.,35,六、結(jié)果解釋(討論),對同樣的結(jié)果不同作者可能有不同解釋，容易誤導(dǎo)亞組分析發(fā)表偏倚敏感性分析其他,（一）亞組分析：對結(jié)果異質(zhì)性的解釋,當各研究間結(jié)果的異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義時：可進行亞組分析，了解是否某亞組病人(老年或青年組)，或某劑量更有效進行Meta-回歸，了解某因素是否與治療效果有關(guān)應(yīng)事先在計劃書中確定那些因素可能造成異質(zhì)性，并將進行亞組分析若事后亞組分析則應(yīng)說明：其結(jié)果最多只是假說的產(chǎn)生，甚至這種假說的產(chǎn)生也是危險的還要考慮這種異質(zhì)性是否科學(xué)合理（機遇1/20）,（二）發(fā)表偏倚,當結(jié)果陽性并有統(tǒng)計學(xué)意義時，應(yīng)解釋結(jié)果是否受發(fā)表偏倚的影響陽性結(jié)果文章比陰性結(jié)果文章容易發(fā)表小樣本試驗顯示戲劇性結(jié)果時容易發(fā)表對系統(tǒng)評價結(jié)果的影響：使其結(jié)果不真實，造成對臨床實踐的錯誤導(dǎo)向不發(fā)表陰性結(jié)果是對病人不負責(zé)任,發(fā)表偏倚的問題,JohnsHopkins醫(yī)院737個研究的隨訪發(fā)現(xiàn)：投出發(fā)表的陽性結(jié)果研究數(shù)是陰性結(jié)果的研究的2.5倍(Dickersin,JAMA,1992)評價方法：漏斗圖(FunnelPlots)分析發(fā)表偏倚失安全數(shù)(failsafenumber)：需多少個陰性試驗?zāi)苁菇Y(jié)果逆轉(zhuǎn),PublicationBias:UseofFunnelPlots,LogOddsRatio,Streptokinaseformyocardialinfarction,Precision,PublicationBias:UseofFunnelPlots,中外針灸試驗對比,陽性結(jié)果率：針灸試驗：發(fā)達國家50-60%國內(nèi)100%非針灸試驗：發(fā)達國家70%國內(nèi)大于99%原因：可能主要為發(fā)表偏倚“使用這些國家的資料進行系統(tǒng)評價時要注意”,急性缺血性卒中臨床試驗對比,國外多是陰性結(jié)果國內(nèi)多是陽性結(jié)果(95%),發(fā)表偏倚的可能原因,雜志不愿發(fā)表陰性結(jié)果作者不愿發(fā)表陰性結(jié)果藥廠不愿發(fā)表陰性結(jié)果療效判斷指標的某些選擇易于出現(xiàn)陽性結(jié)果，發(fā)表機會增多,Cochrane系統(tǒng)評價對發(fā)表偏倚的措施,全面收集發(fā)表與未發(fā)表的研究報告全面登記即將進行的臨床試驗并跟蹤得出陽性結(jié)果時：檢驗是否存在發(fā)表偏倚的可能，如漏斗圖，失安全數(shù)在論文討論中說明發(fā)表偏倚的可能性和影響,（三）敏感性分析,了解結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性排除某些研究或資料后進行再分析，看結(jié)果是否會發(fā)生改變所有的系統(tǒng)評價都涉及主觀的判斷敏感性分析試圖發(fā)現(xiàn)這些主觀判斷的變化怎樣影響系統(tǒng)評價的結(jié)論,敏感性分析舉例,排除某些可疑的資料排除較低質(zhì)量的研究排除小樣本研究排除特殊的占主導(dǎo)地位的大樣本研究某些系統(tǒng)評價組有一套要求進行敏感性分析的清單,（四）結(jié)果解釋的其他內(nèi)容(討論),也要在討論中說明：納入研究的質(zhì)量：該系統(tǒng)評價的局限性結(jié)果的維度：1、證據(jù)強度：級別、質(zhì)量和精確性(CI)2、效果的大小(幅度)結(jié)果的機制、生物學(xué)合理性，其他證據(jù)：生物的、劑量反應(yīng)等研究的證據(jù),結(jié)果解釋的其他內(nèi)容(討論),應(yīng)用性：對臨床實踐的意義：結(jié)果是否能幫助指導(dǎo)一般的決策或特異情況下的決策？對臨床研究的意義：重視說明結(jié)果的不肯定性(如果存在)，指出進一步研究的方向,注意,一個系統(tǒng)評價不一定非要包括Meta-分析如果缺乏相關(guān)的或可靠的資料，或研究之間有顯著的異質(zhì)性時，Meta-分析就不可能進行一個結(jié)論合理而真實的系統(tǒng)評價比結(jié)論不真實的Meta-分析更有價值（研究生傾向，應(yīng)特別注意）系統(tǒng)評價可以指出研究的缺口并對未來應(yīng)進行的研究提出建議,做系統(tǒng)評價的體會,做一個系統(tǒng)評價不難難的是做一個高質(zhì)量的系統(tǒng)評價學(xué)習(xí)做系統(tǒng)評價的最好途徑是做一個Cochrane系統(tǒng)評價做好系統(tǒng)評價所需要的相關(guān)知識臨床流行病學(xué)知識臨床專