《口服降糖藥治療》PPT課件

1,口服降血糖藥,2,口服降血糖藥分類,磺脲類雙胍類二甲雙胍(美迪康、格畢止)葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖(拜唐蘋)噻唑烷二酮類曲格列酮,3,口服降血糖藥適應(yīng)癥,口服降血糖藥(OHA)主要用于治療2型糖尿病確診后，經(jīng)飲食控制及體育鍛煉23月，血糖不能滿意下降，即應(yīng)采用OHA2型糖尿病在以下情況應(yīng)采用胰島素治療，而不應(yīng)用OHA：嚴(yán)重高血糖伴明顯癥狀，酮癥酸中毒，高滲綜合癥，妊娠嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)1型糖尿病在用胰島素治療的前提下，可酌情合用OHA以減少胰島素用量，穩(wěn)定血糖，不可單用OHA,4,磺脲類分類,第一代磺脲類甲磺丁脲Tolbutamide,D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲類格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康、優(yōu)達(dá)靈)格列吡嗪(Glipizide,美吡噠)格列喹酮(Gliquidone,糖適平)格列波脲(Glibornuride,克糖利),5,磺脲類降血糖作用機(jī)理,主要刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素與細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合使K通道關(guān)閉，膜電位改變Ca2+通道開啟，胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌胰外效應(yīng)肝臟胰島素抵抗減輕外周(肌肉)胰島素抵抗減輕,6,磺脲類降糖藥治療效果,大多數(shù)2型糖尿病患者開始應(yīng)用時(shí)有效空腹及餐后血糖可降低HbA1c可下降12隨著療程延長(zhǎng)，效果漸差：磺脲類繼發(fā)性失效(效差)每年約10患者失效(效差)5年后，約半數(shù)患者還能保持滿意血糖控制UKPDS：第1年，血糖明顯下降，血胰島素明顯升高，以后血糖逐年上升，胰島素逐年下降，至第6年兩者恢復(fù)至用SU治療前的水平,7,磺脲類繼發(fā)性失效的原因(1),糖尿病治療上的原因病人未遵醫(yī)囑按時(shí)按量服藥飲食控制放松，進(jìn)食量增多體育鍛煉減少磺脲藥劑量不足,8,磺脲類繼發(fā)性失效的原因(2),病人出現(xiàn)如下夾雜情況：同時(shí)發(fā)生其他疾病發(fā)生了某種應(yīng)激狀態(tài)(精神刺激、焦慮)病人使用了可加重糖尿病的藥物：抑制劑胰島素分泌或效應(yīng)的藥物：糖皮質(zhì)激素、雌激素、噻唑類利尿劑、襻利尿劑、阻滯劑；加速SU代謝的藥物：巴比妥類、利福平,9,磺脲類繼發(fā)性失效的原因(3),高血糖的毒性作用：胰島素分泌障礙，胰島素敏感性降低；糖尿病本身的發(fā)展：細(xì)胞分泌胰島素缺陷加重胰島素抵抗加重。,10,磺脲類安全性及副作用的處理,磺脲類主要副作用為低血糖有關(guān)誘發(fā)因素如下：進(jìn)餐延遲體力活動(dòng)加劇，尤其二者兼有藥物劑量過大，尤其長(zhǎng)效制劑，如優(yōu)降糖低血糖一般不嚴(yán)重，進(jìn)食大多可緩解年老體弱，長(zhǎng)效制劑用量偏大(對(duì)成年人的一般劑量對(duì)老年人即可過量)可發(fā)生嚴(yán)重低血糖，甚至死亡,11,磺脲類安全性及副作用的處理,仔細(xì)了解、檢查有無下列情況存在：病人未遵醫(yī)囑，SU用量不夠病人出現(xiàn)夾雜情況對(duì)上述情況加以糾正、處理如有明顯高血糖，可考慮用胰島素強(qiáng)化治療數(shù)月，以后再用磺脲類有可能奏效如系糖尿病病情發(fā)展所致加用二甲雙胍或阿卡波糖合用SU、二甲雙胍、阿卡波糖合用睡前注射小劑量中效胰島素NPH改用每日注射2次預(yù)混胰島素(30/70),12,磺脲類安全性及副作用的處理,某些藥物可增加低血糖的發(fā)生：促使與白蛋白結(jié)合的SU分離出來：阿斯匹靈、降血脂藥貝特類抑制SU由尿中排泄治痛風(fēng)的丙磺舒、別嘌呤醇延緩SU的代謝：酒精、H2阻滯劑、抗凝藥本身具致低血糖作用：酒精、阿斯匹靈腎上腺阻滯劑掩蓋低血糖的警覺癥狀并干擾低血糖時(shí)，機(jī)體的升血糖反應(yīng),13,磺脲類：數(shù)種制劑藥代、藥效、劑量比較,SU藥效時(shí)間半衰期降糖強(qiáng)度劑型每日劑量分次/日(h)(h)(mg/片)(mg)甲磺丁脲61048+500500-30002-3格列本脲16241016+2.52.5-151-2格列齊特122412+8080-2402格列吡嗪82424+52.5-301-3格列喹酮481.5-3+3015-902-3格列波脲12248+2512.5-751-3,14,甲磺丁脲(Tolbutamide,D860),為第一代磺脲類降糖藥；目前還在一些國家應(yīng)用，價(jià)格低廉；吸收較快，作用較短；餐前半小時(shí)服藥；常用量0.5gBid或Tid,以3克為限；副作用不多，包括中上腹不適，偶有厭食，少數(shù)皮膚紅斑、麻疹，極少數(shù)黃疸，白細(xì)胞減少,15,氯磺丙脲，Chlorpropamide,第一代SU；作用緩慢而持久，代謝物亦具有活性；用藥一周后才達(dá)血漿最高有效濃度；因作用時(shí)間長(zhǎng),可能導(dǎo)致夜間低血糖；可引起水潴留，致低血鈉癥。,16,格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖),為第二代磺脲中第一個(gè)品種；全球及我國廣泛應(yīng)用、價(jià)廉；吸收較慢。半衰期較長(zhǎng)，屬長(zhǎng)效SU；降血糖作用明顯，尤其降空腹血糖效果較佳；從小劑量開始，每日一次，按需緩慢調(diào)整；每日以15mg為限，分早晚二次服；對(duì)年老、體弱者應(yīng)減量，以免發(fā)生嚴(yán)重低血糖；可有胃腸道反應(yīng)；國內(nèi)生產(chǎn)的消渴丸，每10粒中含格列本脲2.5mg及中藥,17,格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康),為中效磺脲類；歐洲廣泛使用，我國亦應(yīng)用多年；可促進(jìn)第一時(shí)相胰島素分泌；降糖作用較溫和，較少引起嚴(yán)重低血糖；一般早晚餐前各服一次；在SU中，降低血小板聚集作用較明顯；有報(bào)道可延緩視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。,18,格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、優(yōu)達(dá)靈),短效吸收迅速、完全；為SU中速效、短效制劑；降血糖作用較明顯，較少引起嚴(yán)重低血糖；可促進(jìn)餐后胰島素的快速釋放；常用量每日520mg，分早晚餐前二次服用。,19,格列吡嗪控釋片(GlipizideXL,瑞易寧),為按特殊的胃腸道系統(tǒng)(GITS)設(shè)計(jì)的控釋制劑；日服一次，可使全天血藥濃度維持在一個(gè)較穩(wěn)定的水平；不必餐前半小時(shí)服藥，每天早餐時(shí)服一次即可；每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)；可增加胰島素的敏感性；對(duì)空腹血糖的控制較速釋格列吡嗪為優(yōu)。,20,迅速吸收而近于完全地吸收；口服后23小時(shí)出現(xiàn)血藥峰值；屬短效磺脲類；主要在肝臟代謝,約95%由膽汁排出；少量(約5)由腎臟排泄；對(duì)腎功能較差者可應(yīng)用；常用量每日3090mg，分23次服用。,格列喹酮(Gliquidone,糖適平),21,新一代磺脲類（Glimepiride,亞美力）,與優(yōu)降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰島素釋放的作用更快血漿半衰期9小時(shí)，每日用藥一次即可臨床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg,FBG,PBG,HbA1C皆明顯改善僅有輕度低血糖反應(yīng),22,雙胍類(Biguanides),苯乙雙胍(降糖靈)我國以往采用，目前已較少應(yīng)用應(yīng)用不慎，可引起乳酸性酸中毒；二甲雙胍為目前國際、國內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類引起乳酸性酸中毒的機(jī)會(huì)較少，但仍應(yīng)警惕。,23,二甲雙胍降血糖作用機(jī)理(Metformin降糖片美迪康迪化糖錠格華止),增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性；加強(qiáng)外周組織(肌)對(duì)葡萄糖的攝??；抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出；減少腸道葡萄糖吸收；不刺激胰島素分泌；增加纖溶作用，抑制纖溶激活物抑制物（PAI）；單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖。,24,胰島素抵抗高胰島素血癥對(duì)心血管系的不良影響,誘導(dǎo)動(dòng)脈壁細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖平滑肌細(xì)胞中膽固醇合成增多，興奮LDL受體活力腎小管鈉重吸收增多，交感神經(jīng)活力增強(qiáng)，有利于高血壓的發(fā)生肝產(chǎn)生極低密度脂蛋白，高脂蛋白血脂清除減弱，甘油三酯升高，HDL膽固醇降低纖溶作用減弱,25,二甲雙胍對(duì)血管保護(hù)作用,抗動(dòng)脈粥樣硬化作用纖溶活性增強(qiáng)對(duì)血小板凝集劑的敏感性降低增加動(dòng)脈血流量，減輕動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞可能有輕微降血壓作用減輕胰島素抵抗對(duì)心血管不良影響,26,二甲雙胍適應(yīng)癥,2型糖尿病肥胖、血胰島素偏高者尤為相宜；磺脲類繼發(fā)性效差的2型糖尿病改用或加用此藥；1型糖尿病，用胰島素治療血糖甚不穩(wěn)定，輔用二甲雙胍，可能有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量。,27,二甲雙胍治療效果,減輕空腹及餐后高血糖；降低HbA1c(12)；與磺脲類效果相近；降低極低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯；稍降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、升高HDL膽固醇；不增加體重，可伴體重輕度降低，可能與其輕微降低食欲作用有關(guān)。,28,二甲雙胍副作用,最常見的為消化道反應(yīng)腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食；最重要的為乳酸性酸中毒腎功能減退、老年人等情況應(yīng)加警惕。,29,二甲雙胍用藥方法,開始時(shí)用小劑量，每次250mg日服23次，餐中服告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)，經(jīng)一段時(shí)間有可能減輕、消失；按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度；老年人減量。,30,二甲雙胍禁忌癥,對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)；腎功能減退，血清肌酐1.4mg/dl；急性、慢性酸中毒；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向；妊娠。,31,葡萄糖苷酶(glucosidase)抑制劑阿卡波糖(Acarbose)、拜唐蘋作用機(jī)理,抑制葡萄糖苷酶，此酶將小分子復(fù)合糖分解為單糖，主要為葡萄糖后，方能吸收；延緩腸道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；減輕餐后高血糖對(duì)細(xì)胞的刺激作用；增加胰島素敏感性。,32,阿卡波糖適應(yīng)癥,用于2型糖尿病治療；可單獨(dú)應(yīng)用；也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，改善上二類藥物的效果(UKPDS證明)；對(duì)用胰島素治療的1型糖尿病血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者應(yīng)減量，并注意低血糖的發(fā)生；,33,阿卡波糖禁忌癥,對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)；腸道疾病：炎癥、潰瘍、消化不良、疝等；腎功能減退，血清肌酐2.0mg/dl；肝硬化；糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)酮癥酸中毒；妊娠、哺乳；合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱葡萄糖苷酶抑制的效果。,34,阿卡波糖治療效果,可顯著降低餐后高血糖；空腹血糖亦可有輕度降低；HbA1c降低約1，與磺脲類合用HbA1c可降低約2；不增高血清胰島素，反而使其稍降低；不增加體重，少數(shù)病人體重可下降；單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類無效。,35,阿卡波糖用藥方法,原則：開始量小，緩慢增加；在就餐時(shí)，先服藥隨即進(jìn)餐，過早或過遲服藥降低效果；開始時(shí)每日23次，每次25mg以后逐步緩慢加量，最多增至每日100mgTid；老年人用量酌減。,36,阿卡波糖副作用,主要副作用為消化道反應(yīng)，由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達(dá)結(jié)腸時(shí)，在細(xì)菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉；經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段葡萄糖苷酶被誘導(dǎo)出來，碳水化合物在整個(gè)小腸內(nèi)逐漸吸收，不到達(dá)結(jié)腸，消化道反應(yīng)即減輕、消失。,37,胰島素增敏劑噻唑烷二酮，Thiotholidinediones曲格列酮(Troglitazone),降血糖作用機(jī)理：減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗；減少肝中糖異生作用；激活PPARr(過氧化物酶體增生激活受體)PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄；促進(jìn)外周組織胰島素引起CLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取。,38,曲格列酮的適應(yīng)癥及效果,治療2型糖尿病，單獨(dú)應(yīng)用或與磺脲類、胰島素合用；降低空腹及餐后血糖；單獨(dú)應(yīng)用可降低HbA1c約1，與其他降血糖藥合用，HbA1c下降更多。,39,曲格列酮用藥方法,此藥排泄半衰期約為1634小時(shí)，故每日用藥一次即可；與食物同時(shí)服用，可加強(qiáng)此藥吸收；開始劑量200mg，按需逐步增加，以每日600mg為限；與胰島素合用時(shí)，胰島素用量減少，以避免低血糖。,40,曲格列酮副作用及禁忌癥,常見副作用為頭痛、頭暈、乏力、惡心、腹瀉；與磺脲類、胰島素合用，部分病人可出現(xiàn)低血糖；部分病人可出現(xiàn)肝功能測(cè)驗(yàn)異常，少數(shù)可發(fā)生嚴(yán)重肝損害，甚至致命，因此在用藥前應(yīng)檢查肝功、治療中定期測(cè)定肝功能，并警惕肝功受損的表現(xiàn)。有肝損害者禁用。,41,2型糖尿病起始治療口服降血糖藥的選擇(一),可根據(jù)以下因素作出選擇血糖濃度增高的程度270-300mg/dl,高血糖癥狀明顯：采用胰島素治療，高血糖控制后，改用OHA250mg/dl,高血糖癥狀不重者，用OHA中一種適用OHA者，空腹及餐后血糖皆高：磺脲或二甲雙胍餐后高血糖為主者：糖苷酶抑制劑,42,2型糖尿病起始治療口服降血糖藥的選擇(二),體重、血胰島素肥胖及高胰島素者：二甲雙胍或阿卡波糖；體重接近正?；虺瑯?biāo)不太多、并且胰島素水平一般者：磺脲類或阿卡波糖；消瘦、空腹及興奮后胰島素皆低者：胰島素。,43,維甲類受體（RXR）激活劑,亦具胰島素增敏劑作用于2型糖尿病小鼠模型：降低高血糖、高甘油三酯、高胰島素用于胰島素抵抗的早期，可阻止向2型糖尿病轉(zhuǎn)變用于出現(xiàn)高血糖的晚期，可減少外源性胰島素用量與噻唑