臨床科研的設(shè)計(jì)思路與SPSS統(tǒng)計(jì).ppt

臨床科研設(shè)計(jì)方法與SPSS統(tǒng)計(jì),儀征市人民醫(yī)院科教科,臨床研究的定義,是以病人為主要研究對象的醫(yī)學(xué)科學(xué)研究，其目的是提高診斷水平、治療效果，改善預(yù)后和進(jìn)行疾病病因的研究。,診斷,療效,預(yù)后,病因,臨床研究的過程,1、頂層設(shè)計(jì)提出臨床問題；將臨床問題轉(zhuǎn)變?yōu)榭茖W(xué)問題；文獻(xiàn)檢索復(fù)習(xí)；針對研究的問題提出假說；提出研究方案。2、研究方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施設(shè)計(jì)臨床研究方案；收集臨床資料；建立數(shù)據(jù)庫；統(tǒng)計(jì)分析；統(tǒng)計(jì)學(xué)評價(jià)與臨床評價(jià)。3、分析、總結(jié)、撰寫論文及投稿、發(fā)表論文。,有,臨床研究分類,病例報(bào)告,是有關(guān)單個(gè)病例或10例以下病例的詳盡臨床報(bào)告，系對罕見病進(jìn)行臨床研究的主要形式。對新發(fā)生的疾病或臨床事件的首例報(bào)告具有重要的價(jià)值，許多疾病首次認(rèn)識都是通過病例報(bào)告形式，如AIDS、萊姆病等,實(shí)例1,1980-1981年6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，洛杉磯三家醫(yī)院先后發(fā)現(xiàn)5例以前健康的男性同性戀青年患卡氏肺囊蟲肺炎，這種情況引起了人們的注意，因?yàn)檫@種類型的肺炎以前幾乎毫無例外地發(fā)生于老年男性或女性，因?yàn)樗麄兊拿庖呦到y(tǒng)受到了抑制。這種不常見的情況提示醫(yī)生他們可能患了一種以前不知道的疾病，后來證實(shí)他們患的是獲得性免疫缺陷綜合征，即艾滋病。,實(shí)例2,評價(jià),缺乏嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì)和規(guī)范的對照分析，科學(xué)性差，論證強(qiáng)度低，只能為進(jìn)一步進(jìn)行分析性和試驗(yàn)性研究提供線索，本身并不能驗(yàn)證假設(shè)。但描述性研究容易進(jìn)行，臨床醫(yī)生面臨大量臨床資料和病史記錄，隨時(shí)可以總結(jié)分析，所需時(shí)間短，不需很多的人力、物力。,病例對照研究（case-controlstudy）,病例對照研究又稱回顧性研究。是一種探索病因的流行病學(xué)研究方法。它是以一組患有某種疾病的人與末患這種病的人相對照，調(diào)查他們過去是否暴露于可疑致病因子及其程度，通過比較，推斷某種因子作為病因的可能性。如果病例組有暴露史者的比例顯著高于對照組可認(rèn)為這種暴露與患病存在聯(lián)系。,實(shí)例1,瑞典進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模病例-對照研究來探討胃-食管反流和食管腺癌的關(guān)系。研究者收集了189例食管腺癌患者和820例經(jīng)年齡、性別配對的對照組，以同樣方式調(diào)查了兩組燒心等癥狀的情況食管腺癌組對照組燒心、反胃或都有113135（至少每周一次）無上述癥狀76685OR=7.5,95%CI=5.3-11.4,嚴(yán)重者OR=43.5(18.3-103.5),評價(jià),所需樣本量較少，調(diào)查暴露情況采用回顧性方法，允許同時(shí)調(diào)查許多因素與研究疾病的聯(lián)系，可以使用病史記錄作為數(shù)據(jù)來源。選擇合適對照組非常困難，對照組系由研究者自行選擇，難免產(chǎn)生選擇偏倚；暴露率和暴露水平的測量是在患病之后回顧而獲得，因此特別容易受到回憶性偏倚的影響論證強(qiáng)度不及隊(duì)列研究和試驗(yàn)性研究，因此當(dāng)病例-對照研究得出的結(jié)論有爭議時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步設(shè)計(jì)隊(duì)列研究加以證實(shí)。,隊(duì)列研究cohortstudy,將特定的人群按其是否暴露于某因素或按不同暴露水平分為n個(gè)群組或隊(duì)列，追蹤觀察一定時(shí)間，比較兩組或各組發(fā)生率的差異，從而判定暴露因素與發(fā)病有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。,目標(biāo)人群,隊(duì)列研究基本原理,實(shí)例1,世界上最著名的隊(duì)列研究是通過問卷隨訪了34440名英國醫(yī)生，將他們分為四個(gè)隊(duì)列（非吸煙者、輕度吸煙者、中度吸煙者、重度吸煙者），應(yīng)用全病因死亡率和特異病因死亡率作為觀察結(jié)果。在1964年發(fā)表的10年初步報(bào)告中，顯示吸煙者無論肺癌死亡率還是全病因死亡率都大幅度升高，并且有劑量-效應(yīng)關(guān)系（吸煙越多，患肺癌的幾率越大）。這項(xiàng)重要研究的20年和40年的結(jié)果（對1951年收集并且沒有死亡的研究對象的隨訪率達(dá)到驚人的94%），不僅表明了吸煙的危害性，也表明了從一個(gè)執(zhí)行良好的隊(duì)列研究中獲得證據(jù)的重要作用。,江蘇如皋地處蘇北江海平原，歷來是食管癌的高發(fā)區(qū)，同時(shí)又是乙型肝炎病毒感染的高流行區(qū)，近10多年來食管癌、肝癌的發(fā)病率和死亡率呈同步增高趨勢。在病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性是食管癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，國內(nèi)也有類似的發(fā)現(xiàn)，但未做系統(tǒng)研究。眾所周知，原發(fā)性肝癌與乙型肝炎病毒（HBV）的關(guān)系已經(jīng)確定。問題1.為進(jìn)一步研究和確立HBV與食管癌的關(guān)系，應(yīng)該考慮用何種分析性研究方法？,實(shí)例2,評價(jià)-優(yōu)點(diǎn),可設(shè)立前瞻性的同期對照，除了暴露因素接觸與否外，各隊(duì)列中納入的觀察對象、診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入/排除標(biāo)準(zhǔn)以及觀察指標(biāo)等都可作到標(biāo)準(zhǔn)化，因此論證強(qiáng)度高，可靠性強(qiáng)；因?yàn)楸┞对谇?，疾病在后，確定暴露沒有偏倚，由于是前瞻性觀察，沒有回憶性偏倚；臨床應(yīng)用廣，病因研究、預(yù)后研究、防治效果遠(yuǎn)期療效的觀察等都可以應(yīng)用，特別是在病因及危險(xiǎn)因素的研究中有重要價(jià)值。RCT不能進(jìn)行時(shí)，隊(duì)列研究是最好的設(shè)計(jì)方案,評價(jià)-缺點(diǎn),在發(fā)病率很低的疾病需要很大的樣本數(shù)，并且有些暴露因素從接觸到發(fā)病有很長的潛伏期，因此不適用于少見疾病的研究隊(duì)列研究屬于觀察性研究，分組是自然形成的，與試驗(yàn)性研究相比，容易產(chǎn)生偏倚容易發(fā)生失訪偏倚，如失訪率在10%以上就可能會影響研究結(jié)果由于隨訪時(shí)間較長，在此過程中會發(fā)生許多事件或因素，很難判定最后出現(xiàn)的結(jié)果只與所研究的暴露因素有關(guān),橫斷面研究,橫斷面研究又稱橫斷面調(diào)查，因?yàn)樗@得的描述性資料是在某一時(shí)點(diǎn)或在一個(gè)較短時(shí)間區(qū)間內(nèi)收集的，所以它客觀地反映了這一時(shí)點(diǎn)的疾病分布以及人們的某些特征與疾病之間的關(guān)聯(lián)。由于所收集的資料是調(diào)查當(dāng)時(shí)所得到的現(xiàn)況資料，故又稱現(xiàn)況研究或現(xiàn)況調(diào)查(prevalencesurvey)；又因橫斷面研究所用的指標(biāo)主要是患病率，又稱患病率調(diào)查。,實(shí)例1,我國糖尿病研究協(xié)作組進(jìn)行的“我國14省市30萬人口糖尿病調(diào)查報(bào)告”，是我國首次在全國范圍內(nèi)進(jìn)行的糖尿病患病率調(diào)查，獲得我國糖尿病的實(shí)際患病率為0.609%，對研究我國糖尿病的分布及制定防治規(guī)劃都有十分重大意義。,實(shí)例2,評價(jià),橫斷面研究論證強(qiáng)度較低，用于病因或預(yù)后研究時(shí)，因?yàn)槭峭瑫r(shí)調(diào)查疾病和影響因素，沒有時(shí)間因果關(guān)系。因此，橫斷面研究主要功能是普查或抽樣調(diào)查獲得疾病的患病率及用于診斷試驗(yàn)的評價(jià)，而對防治、病因、預(yù)后研究，只能是提供線索，為進(jìn)一步作分析性研究或試驗(yàn)性研究打下基礎(chǔ)。,隨機(jī)臨床對照試驗(yàn),試驗(yàn)組和對照組的分組是采用真正隨機(jī)化分配方法。還可按是否實(shí)行盲法(blinding)分為單盲試驗(yàn)、雙盲試驗(yàn)和開放試驗(yàn)（open或openlabel)，后者不實(shí)行盲法。隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)（randomized,controlled,doubleblindedtrial)被認(rèn)為是最佳的科研設(shè)計(jì)方法，是科研設(shè)計(jì)的“金標(biāo)準(zhǔn)”,目標(biāo)人群,研究樣本,隨訪時(shí)間,未改善,改善,改善,未改善,試驗(yàn)組,比較組,隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)實(shí)例,入選4444例患有冠心病且血清膽固醇為5.5-8.0mmol/l的患者，隨機(jī)分為兩組，一組接受辛伐他汀治療，另一組接受安慰劑治療。該試驗(yàn)是雙盲，且結(jié)果評價(jià)人員也不了解分組情況。一級終點(diǎn)是總死亡率，二級終點(diǎn)是主要冠狀動脈事件發(fā)生率。兩組隨訪條件一致，平均隨訪5.4年。結(jié)果：辛伐他汀組總死亡率8.2%，安慰劑組11.5%；相對危險(xiǎn)性減少（RRR)為29%；絕對危險(xiǎn)性減少（ARR)為3.3%；需要治療人數(shù)（NNT)為30,評價(jià),前瞻性設(shè)計(jì)，是檢驗(yàn)一種假設(shè)的最有力的方法；隨機(jī)化分組，試驗(yàn)組和對照組之間的均衡性好，增加了可比性，排除了很多非研究因素的混雜偏倚；有嚴(yán)格的診斷、納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，在很大程度上減少了偏倚的發(fā)生，雙盲法減少了觀察性偏倚；允許作系統(tǒng)評價(jià)（systematicreview)和匯總分析(metaanalysis)；需要病人知情同意，實(shí)施困難醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題,不同臨床問題需要不同的研究設(shè)計(jì),臨床科研的選題途徑,1、從臨床實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)；2、從學(xué)術(shù)爭論中選擇課題（學(xué)術(shù)會議、文獻(xiàn)）；3、從項(xiàng)目指南中選擇課題；4、從已有的課題延伸中選題（研究的層次、深度）5、從學(xué)科交叉的邊緣和空白區(qū)選題（難度大）,臨床科研課題的基本要素,1、具有擬探索解決醫(yī)學(xué)科技問題的明確而具體的目標(biāo)；2、提出科學(xué)假說或設(shè)想及其依據(jù)；3、為達(dá)到目標(biāo)而提出的設(shè)計(jì)方案和技術(shù)路線；4、完成目標(biāo)所必須的資源條件，包括人、財(cái)、物和信息資源等。,臨床試驗(yàn)的基本原則,對照（control）隨機(jī)（randomization）重復(fù)（replication）,對照的作用,處理組處理因素+非處理因素處理效應(yīng)+非處理效應(yīng)對照組（無）非處理因素（無）非處理效應(yīng)比較結(jié)果處理因素處理效應(yīng)對照組的作用：襯托處理因素的作用。,隨機(jī),客觀性1、抽樣隨機(jī)每一個(gè)符合條件的實(shí)驗(yàn)對象參加試驗(yàn)的機(jī)會相同，即總體中每個(gè)個(gè)體有相同的機(jī)會被抽到樣本中來。2、分組隨機(jī)每個(gè)試驗(yàn)對象分配到某一個(gè)處理組的機(jī)會相同；3、實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī)每個(gè)試驗(yàn)對象接受處理先后的機(jī)會相同。,設(shè)置對照的基本要求,均衡性1、對等除處理因素外，對照組具備與實(shí)驗(yàn)組對等的非處理因素。2、同步對照組與實(shí)驗(yàn)組設(shè)立之后，在整個(gè)研究過程中始終處于同一空間和同一時(shí)間。3、專設(shè)任何一個(gè)對照組都是為相應(yīng)的試驗(yàn)組專門設(shè)立的。不得憑借文獻(xiàn)上的記載或以往的結(jié)果或其他研究資料作為本研究之對照。,隨機(jī)與隨意,隨機(jī)：機(jī)會均等客觀性隨意：隨主觀意愿主觀性隨機(jī)化分組，不僅能控制已知的混雜因素（非研究因素），而且還能控制未知的混雜因素。,為什么隨機(jī)這么重要,1、隨機(jī)化是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)；2、是避免偏性的重要技術(shù)方法之一；3、隨機(jī)化可以使各對比組間在大量不可控制的非研究因素分布方面盡量保持均衡一致；4、隨機(jī)化應(yīng)貫穿于研究設(shè)計(jì)和實(shí)施的全過程。,重復(fù),可靠性1、整個(gè)實(shí)驗(yàn)的重復(fù)確保試驗(yàn)的重現(xiàn)性，以提高試驗(yàn)的可靠性；2、用多個(gè)試驗(yàn)單位進(jìn)行重復(fù)（樣本含量）避免把個(gè)別情況誤認(rèn)為普遍情況，把偶然性或巧合的現(xiàn)象當(dāng)作必然的規(guī)律，通過一定數(shù)量的重復(fù)，使結(jié)論可信；3、同一試驗(yàn)單位的重復(fù)觀察保證觀察結(jié)果的精度。,影響可重復(fù)性的因素,數(shù)據(jù)的種類個(gè)體的變異組間的差別指標(biāo)間的相關(guān)程度設(shè)計(jì)方法各組例數(shù)的分配I型錯誤和II型錯誤研究的質(zhì)量,常用臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,平行組設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)成組序貫試驗(yàn)設(shè)計(jì),平行組設(shè)計(jì),試驗(yàn)組,對照組,隨機(jī)分組,交叉試驗(yàn),篩選研究對象,第一階段,剔除不合格者,合格的研究對象,隨機(jī)分組,BA組,對照組B,試驗(yàn)組A,AB組,試驗(yàn)組A,對照組B,第二階段,在第一、第二階段開始之前病人的基本情況必須是一致的。,析因設(shè)計(jì),篩選研究對象,隨機(jī)分組,剔除不合格者,合格的研究對象,A,安慰劑,AB,B,交互作用：2+3?5/0.05）兩組治療前后對比MMSE均有顯著性改善。（p0.001,p0.001）兩組組間比較針?biāo)幗Y(jié)合組認(rèn)知功能改善優(yōu)于尼莫地平組。（p0.01）,常見的混雜因素,年齡、性別病程、病情疾病史、家族史、伴發(fā)疾病職業(yè)、工種,混雜因素的處理：設(shè)計(jì),隨機(jī)化限制匹配,限制,對研究對象的選擇條件加以限制例：服用利血平對乳腺癌的影響因素分析懷疑社會經(jīng)濟(jì)條件是一個(gè)混雜因素只選取某一個(gè)社會經(jīng)濟(jì)條件水平的人做調(diào)查,限制的缺點(diǎn),對暴露因素和疾病的發(fā)生范圍也做了限制，影響結(jié)果的代表性；無法分析混雜因素與疾病或者暴露的關(guān)系；,匹配,選擇病例和對照時(shí)，除研究因素外，使兩者在潛在干擾因素上一致。個(gè)體匹配（按照年齡上下不超過5歲）頻數(shù)匹配（男性和女性比例一樣）匹配中容易出現(xiàn)的問題過度匹配匹配不足檢驗(yàn)匹配是否成功,混雜因素的控制,控制某混雜因素，實(shí)際上就是將該因素納入模型。在解釋暴露因素的影響時(shí)，該混雜因素實(shí)際上是控制了。,例：分層四格表資料與logistic回歸,按年齡分層的心肌梗死與近期口服避孕藥的關(guān)系,回歸分析是現(xiàn)代數(shù)據(jù)分析的利器,價(jià)值在于：同時(shí)考慮多個(gè)因素的作用；排除混雜因素的影響；線性模型：因變量是連續(xù)性的廣義線性模型：可擴(kuò)展到非連續(xù)性的分布（二項(xiàng)分布，poisson分布，負(fù)二項(xiàng)分布。）,傾向性得分,優(yōu)點(diǎn)當(dāng)要調(diào)整很多協(xié)變量，且每個(gè)協(xié)變量下結(jié)局事件很少時(shí)采用配對設(shè)計(jì)能節(jié)省時(shí)間和錢缺點(diǎn)只能針對觀察到的指標(biāo)樣本量需要較大可能導(dǎo)致偏移增加無關(guān)變量時(shí)可能減少效率,論文的書寫格式,醫(yī)學(xué)論文的撰寫要求,醫(yī)學(xué)科技論文具有其特定的研究與描述對象，在寫作上有一些獨(dú)特的規(guī)律，寫作方法和文章格式也有一定特點(diǎn)。基本原則：創(chuàng)新性、科學(xué)性、先進(jìn)性和實(shí)用性倫理學(xué)：人體內(nèi)研究要有書面知情同意，要求有臨床注冊。,溫哥華格式,1978年1月，美、英、加等國家的一些生物學(xué)、醫(yī)學(xué)期刊的編輯，在加拿大聯(lián)合起草并發(fā)表了對生物醫(yī)學(xué)期刊文稿的統(tǒng)一要求，簡稱溫哥華格式。,溫哥華格式,1、標(biāo)題（title）2、作者（authorship）3、摘要（abstract）4、關(guān)鍵詞（keywords）5、前言（introduction）6、材料與方法（meterials語句不要與討論重復(fù),與摘要雷同;在沒有查到足夠確切的資料作為引證時(shí),決不要輕率使用“在國內(nèi)外尚未見報(bào)道”,“達(dá)到國際先進(jìn)水平”等。寫得言簡意賅,要有吸引力,材料與方法,凡屬于保證科學(xué)性和提供重復(fù)實(shí)驗(yàn)的必要信息盡量列出寫實(shí)驗(yàn)方法或手術(shù)方法時(shí)應(yīng)詳略得當(dāng)要設(shè)置實(shí)驗(yàn)組和對照組,分組要均衡、隨機(jī)化,組與組之間要有可比性。,結(jié)果(results),作者的第一手資料,包括實(shí)驗(yàn)(臨床)觀察、測定數(shù)據(jù)、取得的圖像、效果的差異等；寫作時(shí)不要展開討論,也不要夾雜引證文獻(xiàn),進(jìn)行推理分析,甚至導(dǎo)出結(jié)論;不能簡單地將所得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)羅列出來,而應(yīng)進(jìn)行整理、分析和歸納，另外還要經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；結(jié)果可用文字也可用圖表加以表達(dá),討論（discussion）,（1）必須緊緊圍繞本文所獲得的結(jié)果進(jìn)行討論，闡述新發(fā)現(xiàn)、新見解，可以引證他人的研究佐證，或進(jìn)行推理、分析，甚至導(dǎo)出結(jié)論等；（2）用語要簡潔、準(zhǔn)確，盡量用事實(shí)和數(shù)據(jù)說話；（3）引用資料一定要標(biāo)明出處；（4）這一部分寫作時(shí)思路要清晰，結(jié)構(gòu)要嚴(yán)密，層次要清楚，合乎科學(xué)邏輯，為此可分段設(shè)小標(biāo)題。,參考文獻(xiàn)（referen