醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答 教育學(xué)習(xí)

第十二章T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答,nhimmun,主講人：陸春雪,南華大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教研室,免疫應(yīng)答(immuneresponse)：指免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除抗原的整個(gè)過程。1、分類：固有免疫（先天性免疫/非特異性免疫）適應(yīng)性免疫（獲得性免疫/特異性免疫）-細(xì)胞免疫應(yīng)答：由T細(xì)胞介導(dǎo)-體液免疫應(yīng)答：由B細(xì)胞介導(dǎo),2、適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本過程：,識(shí)別階段活化、增殖和分化階段效應(yīng)階段,3、免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所：外周淋巴器官或組織免疫應(yīng)答起始過程：病原體等Ag進(jìn)入血流或淋巴液被APC捕獲、處理攜帶至外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)（淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)或脾小動(dòng)脈周圍淋巴鞘等）將抗原提呈給T細(xì)胞免疫應(yīng)答,第一節(jié)T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別,抗原識(shí)別：,初始T細(xì)胞表面的TCR與APC表面的Ag肽：MHC分子復(fù)合物(pMHC)的特異結(jié)合，稱為抗原識(shí)別(antigenrecognition)。,TCR識(shí)別Ag的特點(diǎn)：,1、TCR識(shí)別APC表面的Ag肽:MHC分子復(fù)合物(pMHC),2、TCR識(shí)別Ag肽的MHC限制性,*MHC限制性T細(xì)胞在識(shí)別APC提呈的抗原時(shí)，不僅識(shí)別抗原肽,還須識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子。,TCR的MHC限制性識(shí)別示意圖,外源性抗原,APC攝取、加工、處理,形成Ag肽-MHCII類分子復(fù)合物,表達(dá)于APC表面，供CD4+T細(xì)胞識(shí)別,內(nèi)源性抗原,APC加工、處理,形成Ag肽-MHCI類分子復(fù)合物,表達(dá)于APC表面，供CD8+T細(xì)胞識(shí)別,一、APC向T細(xì)胞提呈抗原的過程,二、APC與T細(xì)胞的相互作用,（一）T細(xì)胞與APC的非特異結(jié)合,Tcell,AM,APC,AM配基,結(jié)合,（可逆、短暫）,TCR,Ag肽:MHC分子,AM與其配體結(jié)合的作用：促進(jìn)和增強(qiáng)T細(xì)胞表面TCR特異性識(shí)別和結(jié)合Ag肽,LFA-1、CD2,ICAM-1、LFA-3,可逆過程，篩選特異性Ag肽:MHC的過程,（二）T細(xì)胞與APC的特異結(jié)合,若TCR識(shí)別相應(yīng)的Ag肽:MHC分子復(fù)合物（pMHC）后，則T細(xì)胞與APC特異結(jié)合,CD3傳遞抗原活化信號(hào)至胞內(nèi),LFA-1構(gòu)象改變，與ICAM-1親和力增高,穩(wěn)定、延長(zhǎng)APC與T細(xì)胞的結(jié)合,誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞的激活、增殖,免疫突觸（Immunologicalsynapse）,TCR-pMHC位于T細(xì)胞表面獨(dú)特區(qū)域的中央，周圍是一圈LFA-1-ICAM-1等相互作用的粘附分子。,功能：（1）增強(qiáng)TCR與pMHC相互作用的親和力；（2）促進(jìn)T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的相互作用、信號(hào)通路的激活等,CD4和CD8分子：增強(qiáng)TCR與pMHC結(jié)合的親和力協(xié)同刺激分子：維持和加強(qiáng)T細(xì)胞與APC的直接接觸為T細(xì)胞活化提供協(xié)同刺激信號(hào),MatureDCsextendpolarizedmembraneextensionstowardTcellsduringpriming,第二節(jié)T細(xì)胞的活化、增殖和分化,活化信號(hào)1(抗原特異性信號(hào)),活化信號(hào)2(協(xié)同刺激信號(hào)),細(xì)胞因子(IL-1、IL-2等)也是T細(xì)胞充分活化并增殖的重要條件,一、T細(xì)胞活化涉及的分子,（一）T細(xì)胞活化的第一信號(hào)(抗原特異性信號(hào))Th細(xì)胞表面TCR特異性識(shí)別Ag肽/MHC復(fù)合物產(chǎn)生的信號(hào)。CD3和輔助受體（CD4或CD8）分子的胞質(zhì)段尾部聚集激活酪氨酸激酶CD3分子ITAM中的酪氨酸磷酸化,CD3和輔助受體（CD4或CD8）分子的胞質(zhì)段尾部聚集激活酪氨酸激酶CD3分子ITAM中的酪氨酸磷酸化,（二）T細(xì)胞活化的第二信號(hào)(協(xié)同刺激信號(hào)),APC表面粘附分子與T細(xì)胞表面相應(yīng)配體結(jié)合，促進(jìn)APC與T細(xì)胞直接接觸，產(chǎn)生T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號(hào)。,活化的T細(xì)胞（ICOS)-APC(ICOSL),*T細(xì)胞獲得信號(hào)1，但缺乏信號(hào)2，則為無能(anergy)或發(fā)生凋亡。*通過阻斷或加強(qiáng)活化信號(hào)2,可抑制或增強(qiáng)免疫應(yīng)答。,重要的正性共刺激分子：CD28/CD80,CD86促進(jìn)IL-2基因轉(zhuǎn)錄和穩(wěn)定IL-2mRNA,明顯促進(jìn)IL-2合成。重要的負(fù)性共刺激分子：CTLA-4/CD80,CD86限制T細(xì)胞過度激活。,活化的APC和T細(xì)胞分泌IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-等多種細(xì)胞因子激活T細(xì)胞,（三）細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化,細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化,1受體交聯(lián)膜表面TCR位置及構(gòu)象改變*Lck和Fyn蛋白活化*CD3鏈酪氨酸磷酸化,2PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化：Src家族（P56lck、P59fyn及ZAP-70),二、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和靶基因,PLC（磷脂酶C）-活化途徑：（了解）PIP2,水解,IP3,DAG,胞內(nèi)Ca2+濃度升高,鈣調(diào)磷酸酶,蛋白激酶（PKC）,轉(zhuǎn)錄因子活化,T細(xì)胞活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使轉(zhuǎn)錄因子（NFAT、NF-B、AP-1）活化，進(jìn)入核內(nèi),與靶基因調(diào)控區(qū)結(jié)合，增強(qiáng)啟動(dòng)子活性,細(xì)胞增殖與分化有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄,二、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和靶基因,編碼T細(xì)胞效應(yīng)分子基因：,1、早期：核轉(zhuǎn)錄因子（NFAT、NF-B等）2、中期：多種CKs及其受體基因表達(dá)（最重要：IL-2及IL-2R）。通過自分泌和旁分泌作用，誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖、分化。,T細(xì)胞活化涉及的靶基因,3、晚期：與細(xì)胞分裂有關(guān)的轉(zhuǎn)鐵蛋白分子表達(dá)MHCII類分子表達(dá)遲現(xiàn)抗原、黏附分子基因表達(dá),三、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化,靜止（初始）T細(xì)胞表達(dá)中親和力IL-2R（）,T細(xì)胞活化表達(dá)高親和力IL-2R()，并分泌IL-2,分化為效應(yīng)T細(xì)胞(Th、CTL),T細(xì)胞克隆增殖,IL-2與IL-2R,T細(xì)胞增殖,IL-12、IL-2,IFN-,IL-4,Th0,Th3（Treg)：負(fù)調(diào)節(jié),TGF-,IL-4,10,初始CD4T,Th1：主要介導(dǎo)細(xì)胞IR,Th2：主要介導(dǎo)體液IR,IL-1、IL-6,Th17：固有免疫、炎癥發(fā)生,Tfh再次免疫應(yīng)答,1、CD4T細(xì)胞的增殖分化,Tm再次免疫應(yīng)答,IL-21、IL-6,三、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化,(CD4+T細(xì)胞前體),2、CD8T細(xì)胞的增殖和分化,(1)Th細(xì)胞依賴性：靶細(xì)胞協(xié)同刺激分子表達(dá)低(2)Th細(xì)胞非依賴性：靶細(xì)胞（DC）協(xié)同刺激分子表達(dá)高,A：經(jīng)活化信號(hào)1、2激活的Th細(xì)胞分泌IL-2,A,B,B：經(jīng)活化信號(hào)1激活的CTL細(xì)胞表達(dá)IL-2RIL-2與IL-2R相互作用使CTL克隆擴(kuò)增,Th細(xì)胞依賴性機(jī)制一,A、經(jīng)活化信號(hào)1、2激活的Th細(xì)胞促使APC表達(dá)B7等協(xié)同刺激分子,A,B,B、表達(dá)協(xié)同刺激分子的APC提供活化信號(hào)1、2激活CTL分泌IL-2IL-2與IL-2R相互作用使CTL克隆擴(kuò)增,Th細(xì)胞依賴性機(jī)制二,高表達(dá)協(xié)同刺激分子的病毒感染DC，可直接刺激初始CD8+T合成IL-2、增殖分化。,（2）Th細(xì)胞非依賴性方式,A、病毒感染的DC細(xì)胞持續(xù)性高表達(dá)B7分子，從而提供活化信號(hào)1、2，激活CTL并使其分泌IL-2,B、IL-2與IL-2R相互作用使CTL克隆擴(kuò)增,A,B,Th細(xì)胞非依賴性機(jī)制,分泌IFN-,IL-2,IL-12,TNF等,遲發(fā)型(型)超敏反應(yīng),細(xì)胞Ir,抗胞內(nèi)感染和抗腫瘤,一、Th細(xì)胞的效應(yīng)功能,（一）Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性,第三節(jié)T細(xì)胞的免疫效應(yīng)和轉(zhuǎn)歸,IFN-IL-2IL-12,M,NK,CTL,IFN-：促進(jìn)Th1分化和抑制Th2TNF：靶細(xì)胞凋亡,IFN-、IL-2、IL-12,（1）激活MIFN-：促進(jìn)表達(dá)MHC-II，活化M；活化Th1表達(dá)CD40L，與M上CD40結(jié)合，活化M；,1、Th1細(xì)胞對(duì)M的作用,（2）誘生并募集M：Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-3、GM-CSF、TNF-、LT、MCP-1等細(xì)胞因子。,活化M的效應(yīng)：殺傷胞內(nèi)寄生病原體；進(jìn)一步增強(qiáng)Th1細(xì)胞效應(yīng)；分泌多種炎癥細(xì)胞因子，引起以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷為主要特征的慢性滲出性炎癥。,2、Th1對(duì)淋巴細(xì)胞的作用分泌IL-2：促進(jìn)Th1、CTL等增殖，放大免疫效應(yīng)；分泌IFN-：促B細(xì)胞產(chǎn)生具有強(qiáng)調(diào)理作用的抗體，增強(qiáng)M對(duì)病原體的吞噬。3、Th1對(duì)中性粒細(xì)胞的作用分泌TNF-、LT：活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其殺傷病原體。,（二)Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性,分泌IL-4,56,9,10,13,輔助B細(xì)胞介導(dǎo)的體液Ir,抗胞外菌感染,速發(fā)型(型)超敏反應(yīng),抗寄生蟲感染,分泌IL-4,5,（三)Th17細(xì)胞的生物學(xué)活性,分泌IL-17，IL-22,IL-21,刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和M等分泌多種細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)和某些自身免疫病的發(fā)生。,分泌IL-8，MCP-1募集活化中性粒和單核細(xì)胞分泌G-CSF、GM-CSF刺激骨髓產(chǎn)生并活化中性粒和單核細(xì)胞分泌IL-1、IL-6、TNF-誘導(dǎo)局部炎癥,（四)Tfh的效應(yīng),分泌IL-21，表達(dá)CD40L和ICOS與B細(xì)胞表達(dá)的CD40和ICOSL相互作用，輔助B細(xì)胞在生化中心存活、增殖，促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞、抗體類別轉(zhuǎn)換及抗體親和力成熟。,1、效-靶細(xì)胞結(jié)合:,效應(yīng)性CTL高表達(dá)黏附分子，有效結(jié)合相應(yīng)表達(dá)相應(yīng)配體的靶細(xì)胞。,效-靶細(xì)胞緊密接觸，CTL胞質(zhì)內(nèi)的骨架結(jié)構(gòu)、胞質(zhì)顆粒等向靶細(xì)胞接觸部位重新排列和分布,2、CTL的極化：,3、致死性攻擊：,特異性直接殺傷靶細(xì)胞，使靶細(xì)胞裂解凋亡。,二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能,（一）CTL細(xì)胞的效應(yīng)過程,效-靶細(xì)胞的結(jié)合,釋放穿孔素、顆粒酶、顆粒溶解素、淋巴毒素等,細(xì)胞裂解,FasL-Fas途徑,細(xì)胞凋亡,直接特異性殺傷靶細(xì)胞,（二）CTL殺傷靶細(xì)胞機(jī)制,CTL釋放穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔道（G=T細(xì)胞顆粒，Go=高爾基體，M=線粒體，N=核）,CTL表達(dá)FasL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡,活化的CTL表達(dá)FasL,Fas-FasL相互作用誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡,CTL殺傷靶細(xì)胞的特點(diǎn):,CTL殺傷靶細(xì)胞具有抗原特異性，且受MHC-I類分子限制；CTL能夠連續(xù)殺傷表達(dá)相同抗原肽/MHC-I復(fù)合物的靶細(xì)胞，殺傷效率高。,三、特異性細(xì)胞免疫的主要生物學(xué)效應(yīng),(一)抗胞內(nèi)寄生微生物感染;(二)抗腫瘤;(三)免疫損傷作用（1）參與遲發(fā)型超敏反應(yīng);（2）參與移植排斥反應(yīng);（3