《腫瘤遺傳》課件.ppt

1,第十二章腫瘤遺傳學,cancergenetics,2,腫瘤（tumor):由一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的新生物（neoplasm)所有惡性腫瘤都是基因突變的結(jié)果。,gf00010038:,3,目前已發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤幾乎涉及了所有類型的細胞、組織及器官系統(tǒng)。,4,家族性癌(familialcarcinoma)一個家族的多個成員患有惡性腫瘤，而不一定是遺傳性的，所患腫瘤種類各異。癌家族(cancerfamily)一個家族中多個成員患有同一種遺傳性惡性腫瘤。,5,一、腫瘤的染色體異常單克隆起源多克隆性干系眾數(shù)旁系,第一節(jié)染色體異常與腫瘤,6,腫瘤細胞CS數(shù)目畸變：多為非整倍體超二倍體亞二倍體亞三倍體69亞四倍體92多倍體,7,8,9,標記染色體：由于腫瘤細胞的增殖失控等原因?qū)е录毎薪z分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷裂與重接，形成了一些結(jié)構(gòu)特殊的染色體。特異性標記染色體非特異性標記染色體,腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常(tumorchromosomestructuralaberration),10,二、Ph染色體Philadelphiachromosome,1960，philadelphiaCMLt（9；22）（9q34；22q11），形成22q-；9q+9q34的abl基因與22q11的bcr基因形成融合基因，具升高的酪氨酸蛋白激酶活性此病根源。,11,Ph染色體的重要臨床意義：大約有95%的慢性粒細胞白血病病例都是Ph陽性，因此它可以作為診斷的依據(jù)，也可以用作區(qū)別臨床上的相似，例如Ph為陰性的其他血液?。ü撬枥w維化）。有時Ph先于臨床癥狀出現(xiàn)，故又可以用于早期診斷。此外，已知Ph陰性的慢性粒細胞白血病患者對治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳。,12,13,14,15,14q+染色體見90%Barkitt淋巴瘤患者。t（8q24；14q32）形成8q-；14q+染色體,22q-：腦膜瘤時；13q-：視網(wǎng)膜母細胞瘤；,三、其他特異性標記染色體,16,17,18,一、概念：癌基因（oncogene):能引起細胞癌變的基因。原癌基因（proto-oncogene)細胞癌基因（cellularoncogene,C-onc)細胞基因組內(nèi)正常核苷酸序列，與病毒癌基因序列有同源性，突變后成癌基因。病毒癌基因（viraloncogene,v-onc):逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中引發(fā)腫瘤的核苷酸序列。,第二節(jié)癌基因,19,二、細胞癌基因的分類,1、生長因子類c-sis2、蛋白激酶類（生長因子受體類）c-trk3、信號傳遞蛋白類c-ras；c-raf；c-mos；c-src4、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類c-myc；c-fos；myb5、程序性細胞死亡調(diào)節(jié)因子c-bcl2,20,1、突變2、擴增3、染色體重排,三、癌基因的激活機制,21,1.點突變（pointmutation)：,突變的癌基因通過其編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變而激活。變異通常涉及一些關(guān)鍵的蛋白調(diào)節(jié)區(qū)域，導(dǎo)致突變不受調(diào)控并出現(xiàn)持續(xù)活性。例：膀胱癌：C-ras:GGC(甘）H-ras:GTC(纈）P21構(gòu)變細胞癌變,22,2.基因擴增geneamplifacation,細胞癌基因通過復(fù)制使其拷貝數(shù)大量增加而激活?；驍U增的細胞遺傳學表現(xiàn)：HSR：勻質(zhì)染色區(qū)DMs：雙微體,23,Myc基因擴增形成雙微核（黃色）的核型引自MolecularBiologyoftheCell.4thed.2002,24,25,Myc基因擴增形成均染區(qū)（黃色）的核型引自MolecularBiologyoftheCell.4thed.2002,26,27,3、染色體重排,染色體斷裂與重排導(dǎo)致細胞癌基因在染色體上的位置發(fā)生改變，使原來無活性或低表達的癌基因易位至一個強大的啟動子、增強子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)元件附近，或由于易位而改變了癌基因的結(jié)構(gòu)并與其他高表達的基因形成所謂的融合基因，進而癌基因的正常調(diào)控作用減弱，并使其激活及具有惡性轉(zhuǎn)化的功能。,28,原癌基因激活的可能途徑,29,腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)是一類存在于正常細胞中的、與原癌基因共同調(diào)控細胞生長和分化的基因，也稱抗癌基因(anti-oncogene)或隱性癌基因(recessiveoncogene)。,第三節(jié)腫瘤抑制基因Tumorsuppressorgene,30,一、P53基因1.基因定位于17P13.1，長20kb,11E,編碼393aa,53KD的蛋白質(zhì)。2蛋白功能：P53蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）與特異性DNA結(jié)合，可誘導(dǎo)細胞周期G1阻斷、細胞凋亡、細胞分化，保護基因組的完整性、抑制腫瘤細胞的生長等。,31,P53蛋白,32,3.P53基因功能失活機制：1）P53基因突變，致P53蛋白不能與DNA結(jié)合2）MDM2癌基因負調(diào)節(jié)：mdm2蛋白與P53蛋白結(jié)合，不能抑制細胞增殖。3）病毒癌蛋白與P53蛋白結(jié)合，抑制其活性。,33,結(jié)構(gòu)：位于13q14.1；27E編碼prb,928aa,110KD,(核磷酸pr)Prb功能：調(diào)節(jié)細胞周期，低磷酸化時可抑制細胞增殖。RB基因突變：剪接錯誤點突變啟動子區(qū)缺失致RB基因功能喪失,二、RB基因（retinoblastoma,RB),34,RB基因及表達產(chǎn)物,35,Rb基因的作用,36,一、單克隆起源學說體細胞,致癌物,突變,增殖優(yōu)勢,腫瘤,細胞死亡,修復(fù),第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學說,37,二、腫瘤發(fā)生的染色體理論,腫瘤細胞來源于正常細胞，具有某種異常染色體的細胞是一種有缺陷的細胞，染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因。,“恒定或特異的”標記染色體,38,三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論,人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細胞中累積的各種遺傳學改變相關(guān)。這些遺傳變異涉及染色體重排和癌基因的激活。原癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達時間、表達部位、表達數(shù)量及表達產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生了異常，就可以導(dǎo)致細胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。,39,視網(wǎng)膜母細胞瘤兩次或以上突變遺傳型：1次生殖細胞2次體細胞多發(fā)雙早非遺傳型：2次均在體細胞單晚,四、二次突變學說Knudson,40,41,42,43,44,即多步驟致癌（multist