抗血管生成藥物研發(fā)歷程和臨床應(yīng)用

抗血管生成藥物 理論發(fā)展和臨床應(yīng)用 惡性腫瘤流行病學(xué) 據(jù) 2009年全球新發(fā)生惡性腫瘤患者超過 1000萬；高達600 我國每年惡性腫瘤新發(fā)病人數(shù)約 180亡約140 傳統(tǒng)抗細(xì)胞增殖治療的局限性 烷化劑、鉑類：結(jié)合各個階段的抗癌抗生素：來自微生物，結(jié)合 由基、金屬離子結(jié)合、膜結(jié)合等 植物類：干擾微管系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞分裂增殖受阻 抗代謝藥：干擾核酸 /蛋白質(zhì)的合成 /代謝 缺乏特異性，對正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng) 化療殺滅腫瘤細(xì)胞多數(shù)遵循一級動力學(xué)規(guī)律 對于“休眠”狀態(tài)中的腫瘤細(xì)胞作用有限 血管 依賴性 理論的 提出 1002; 2971; 3et 983 4989 最初描述血管生成 r 787 一些德國病理學(xué)家觀察到部分 人類腫瘤高度血管化 , 從而提出 新生血管可能在腫瘤進展中重要致病作用 1 1800 里程碑的發(fā)表 : 出 腫瘤生長是血管生成依賴的 2 1971 血管生成？ 血管生成是從現(xiàn)存血管系統(tǒng)生成新生血管的過程，由內(nèi)皮細(xì)胞形成的脈管通過出芽和生長的方式而實現(xiàn)。 該過程由刺激或抑制血管生成因子之間的相互作用進行調(diào)控。 血管生成是實體瘤出現(xiàn)惡性進展所必需的。 T, T, of in 001;19:1207血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移中最基本的因素 腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過 2處于靜息期 腫瘤細(xì)胞分泌大量使供應(yīng)腫瘤的血管生成 擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移 微環(huán)境（血管生成）對腫瘤生長、轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用 989; 971 腫瘤血管生成非常復(fù)雜： 多種細(xì)胞和因子牽涉其中 et 38(7070):967 74, 005 as 最為關(guān)鍵 腫瘤血管生成過程受到諸多因素的 影響 ，其中血管生長因子直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞 , 發(fā)揮中心調(diào)控作用。 2結(jié)合，刺激內(nèi)皮細(xì)胞 的生長，是血管形成的關(guān)鍵因子 易漏和扭曲 不成熟 . et 2000; 36: 81 N et 2000; 124:1061 T et 000;83:63 A et J 2000;92:1065 A, , et J 2002, 196 ( 11 ) : 149721. 005; 2. et 997 3. et J 003; 4. et 997 瘤血管退化 存活血管正?；?抑制新生血管的再生 1. et 996;93:14765 70. 2. G et 004;10:145 7. G et 000;60:5565 70. P, . 005;65:671 80. et 996;56:4032 9. et 998;35:1 10. K. 001;7:987 9. K. 005;307:58 62. 9. S et 995;95:1789 97. 維持正常的且具功能的血管結(jié)構(gòu) 有效改善 藥 物的運 輸 能力 抑制 腫 瘤生 長 和 轉(zhuǎn) 移 抗 在臨床前模型中 天 : 腔管關(guān)閉，部分血管血流減少，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 抑制 （ A） 治療前熒光檢測可見腫瘤內(nèi)血管生成 （ B） 治療 1天后， 腔管關(guān)閉，部分血管血流減少 1et 005 2et 2004;64:37313et 004; 4et 2004 抑制 （ A）中清楚可見的內(nèi)皮芽生在 B）。此外，正?；芟到y(tǒng)的周皮細(xì)胞覆蓋顯著增加。在未經(jīng)治療的腫瘤血管系統(tǒng)表面可見大量的內(nèi)皮細(xì)胞開窗（ C）。 在腫瘤中， 織間壓增高， 導(dǎo)致傳統(tǒng)抗腫瘤治療療效受限 殘留腫瘤血管系統(tǒng) 的細(xì)胞內(nèi)間隙及空洞和芽生減少，周皮細(xì)胞連接更加緊密，血管形狀 更加規(guī)則 13 在小鼠模型中，植入腫瘤細(xì)胞及抗 對照組 抗 *抗 L et 2004;7:225植入前 1天后 6天后 9天后 004. 植入前 1天后 6天后 9天后 抑制 抗血管生成治療抗細(xì)胞增殖治療 抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥 腫瘤血管異常，血漿滲漏 組織壓 ，藥物遞送 殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長 腫瘤血管的退化 切斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給 存活血管的正?；?血漿滲漏 組織間壓 藥物遞送 抑制新生和再生血管的生長 持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞 et 004; 005 抗血管生成 抗細(xì)胞增殖 通過抑制 多種通路 受體 離子通道 通透性 抑制 (貝伐珠單抗 ) 抑制 的抗體 可溶性 (抑制 ( P P P P P P P P P P P P 遷移，通透性， 存 淋巴血管形成 血管形成 減少有活性的 破壞 針對 制劑類型 作用 主要靶點 代表制劑 抗 體 結(jié)合和中和游離的 伐珠單抗 抗 體 通過與受體結(jié)合阻斷 可溶性 合和中和游離的 小分子 接作用于 斷 3拉非尼）， 尼替尼） 008 貝伐珠單抗：靶向精確抑制 伐珠單抗 P P P P 腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、遷移、存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 X 首個抑制 重組、人源化、單克隆抗 93%的氨基酸序列源于人類 7%的氨基酸序列源于鼠類抗體 分子量約為 149000道爾頓 精確抑制 制血管生成 ,抑制腫 瘤生長 貝伐珠單抗的多個臨床適應(yīng)證已陸續(xù)在美國或歐盟得以批準(zhǔn) 在多種腫瘤類型中的有效性 1 7 在 5個適應(yīng)證中的一線和二線治療的生存獲益 1 7 僅抑制 非目標(biāo) ” 通路，不會因此產(chǎn)生相關(guān)后果 良好的安全性，可控的不良事件 6 持續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗治療至疾病進展時，可獲得理想的臨床效果 7 在跨線治療和多種方案中都可能有效且安全 8 貝伐珠單抗精確抑制 1. et 004;350:2335 42; 2. et J 007;1539 44; 3. et J 008;26(15S):036;4. et 2006;355:2542 50; 5. et 007; 370(9605):2103 11; 6. 010; 7. et J 008;26(12):2013 9; 8. et J 2008:5326 34 貝伐珠單抗 : 獲批的 5個適應(yīng)證 2004 2006 2007 st S st S st U st U st U U 2005 S 2008 2009 S nd S st st S 任何化療方案聯(lián)合 1st nd U 發(fā)性或晚期 010 伐珠單抗： 1. et N 2004;350:2335 42 2. et J 2007:1539 44 治療至疾病進展 (n=291) + 0mg/kg n=286) 0mg/kg n=243) 中止入組 既往治療過的 (n=822) + n=411) + mg/kg n=402) 治療至疾病進展 治療至疾病進展 一線 n=813) 32002 1 伐珠單抗 ： 首 個被證實在一線治療中延長 風(fēng)險 比 et N 2004;350:2335 42 1年生存率 74% 3% 率0 6 12 18 24 30 月 ) n=402) n=411) p 3級 , 可增至 傷口愈合 貝伐珠單抗治療 (始前 28胃腸穿孔 可達 2% 010 小 結(jié) 貝伐珠單抗是抗血管生成治療的基石 5個適應(yīng)證均有顯著的生存獲益 ( /或 1 5 大量臨床研究項目正在進行中，包括重要的生物標(biāo)記物部分 在 50多種腫瘤中，超過 500項臨床研究正在開展中 6 貝伐珠單抗在更廣泛的腫瘤類型中，繼續(xù)擴展其具有臨床意義的獲益 全球已有超過 800,000 患者應(yīng)用貝伐珠單抗進行治療 7 1. et 004; 2. et J 007; 3. et J 008; 4. et 2006; 5. et 007; 010 抗血管生成藥物副反應(yīng)發(fā)生機制 大部分副反應(yīng)是因為 傷口愈合綜合征、 出血、 高血壓 血栓事件 心功能不全 蛋白尿 抗血管生成藥物副反應(yīng)可能發(fā)生機制總結(jié) 副反應(yīng) 可能的發(fā)生機制 高血壓 血管密度減少 蛋白尿 腎小球 濾過屏障損傷 血栓性微血管病 出血 修復(fù)性血管生成抑制 血小板功能抑制 血栓事件 內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 血小板內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)破壞，血小板聚集 細(xì)胞外基質(zhì)暴露 胃腸道穿孔 修復(fù)性血管生成抑制 胃腸道管壁缺血 血小板功能抑制 傷口愈合綜合征 修復(fù)性血管生成抑制 血小板功能抑制 不同抗血管生成藥物的副反應(yīng)不同 單抗和 藥物特點 藥物分類 單抗 要靶點 3, ( 胞外作用：阻斷配體與受體的 結(jié)合 胞內(nèi)：抑制 酶信號途徑 藥物半衰期 長 (20 天 ) 短 (2+，需進一步檢查 24小時尿蛋白定量 患者在終止貝伐珠單抗治療后仍應(yīng)每 3月一次檢測 24小時尿蛋白，直到 24小時尿蛋白 2g：暫停貝伐珠單抗治療并在下一次治療周期前復(fù)查。若尿蛋白水平 級 腎病綜合征 應(yīng)永久終止貝伐珠單抗治療 蛋白尿 1級 輕度，不需要干預(yù)治療 無需暫停貝伐珠單抗治療 2級 出現(xiàn)癥狀，需要干預(yù)治療 3級 需要輸血 應(yīng)永久終止貝伐珠單抗治療 4級 出現(xiàn)危及生命的后果，多數(shù)需要采取緊急措施 出血 出現(xiàn)嚴(yán)重出血或者近期曾有咯血的患者（ 1/2茶匙獻血）不應(yīng)該接受貝伐珠單抗治療 發(fā)生顱內(nèi)出血的病例應(yīng)中斷貝伐珠單抗治療 可能的風(fēng)險因子 預(yù)防與監(jiān)測 處理 有蒽環(huán)類藥物治療史 有左胸壁放療史 其他：曾經(jīng)患有冠心病 或者同時應(yīng)用心臟毒性 藥物 在患有臨床明顯的心血管疾病或先前曾經(jīng)患有充血性心力衰竭的患者中，采用貝伐珠單抗治療時應(yīng)該慎重 3有動脈血栓栓塞事件史 年齡 65 歲 應(yīng)警惕有動脈血栓栓塞史 或 年齡 65 歲的患者 對于高危患者可以考慮給 予預(yù)防性的 發(fā)生任何級別即中止貝伐珠單抗治療 有動脈血栓栓塞事件史 年齡 65 歲 檢查是否深靜脈血栓 4級：中止貝伐珠單抗治療 3級或者偶然發(fā)現(xiàn)的肺栓塞：暫停治療 2周直到抗凝治療穩(wěn)定維持，并嚴(yán)密監(jiān)測患者 少見不良事件的處理 2008;6:327(貝伐珠單抗 可能的風(fēng)險因子 預(yù)防與監(jiān)測 處理 未知 手術(shù)后 28天后或者手術(shù)傷口完全愈合后開始治療 治療期間需暫停 8周后方行擇期手術(shù) 治療期間進行緊急手術(shù)者，須嚴(yán)密監(jiān)測傷口愈合情況 任何傷口愈合障礙發(fā)生后須待其完全緩解后方可開始貝伐珠單抗治療 若發(fā)生 瘺管 、腹腔內(nèi)膿腫或傷口開裂等情況，中止貝伐珠單抗治療 未知 警惕有腹腔內(nèi)炎癥的患者 監(jiān)測穿孔的癥狀與體征（疼痛、發(fā)熱、腹膜炎） 出現(xiàn)胃腸道穿孔或者 4級瘺管的患者中止治療 出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者中止治療 少見不良事件的處理（續(xù)） 2008;6:327(貝伐珠單抗 抗血管生成藥物安全性小結(jié) 抗血管生成治療藥物副反應(yīng)不同于傳統(tǒng)化療藥物副反應(yīng) 大部分副反應(yīng)是因為 抗血管生成