胰島素抵抗與2型糖尿病心血管疾病的防治

胰島素抵抗與2型糖尿病心血管疾病的防治,鄒大進(jìn)上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院,概述,糖尿病不僅是一種慢性代謝性疾病，而且是一個日益增長的公共衛(wèi)生問題?，F(xiàn)狀：“三高”、“三低”、“三不”。,因?yàn)樘悄虿∷冻龅拇鷥r(jià)(WHO),DM者死亡率比普通人群高2-3倍。DM者心臟病卒中比普通人群高2-3倍。DM者失明率比普通人群高10倍。DM者下肢壞疽比普通人群高20倍。DM致腎臟病死亡占腎臟病死亡的第二位,BalkauB1:S23S31.,2型DM患者死于心臟病的危險(xiǎn)增加23倍,WhitehallStudy(10,086men),HelsinkiStudy(655men),無糖尿病者,糖尿病患者,死于冠心病的相對危險(xiǎn)度,ParisStudy(6,908men),43.532.521.510.50,2型糖尿病和冠心?。褐滤佬?非致死性心梗發(fā)生率,DM-diabetesmellitusMI-myocardialinfarction,7年心肌梗死亡發(fā)生率,3.5%,18.8%,20.2%,45.0%,Non-Diabetic,NEJM339:229-234,1998,n=1304,n=69,n=890,n=169,ATPIII(2001),將糖尿病視為CHD等危癥.,Diabetes,Dyslipidemia,Hypertension,Obesity,Type2Diabetes,complexdisease,Type2Diabetes,dysmetabolicsyndrome,IGT人群,Stop-NIDDM研究中IGT人群合并高血壓：43.8%(未知者占50%左右）合并脂代謝異常：71.3%(未知者占85%左右)合并高胰島素血癥：70%J.LChiasson1998DiabetesCare,胰島素抵抗-概念,定義：正常劑量胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)形式：胰島素敏感性降低胰島素反應(yīng)性降低胰島素敏感性及反應(yīng)性降低,胰島素抵抗與胰島素抵抗綜合征,20世紀(jì)30年代初胰島素抵抗1988年（Reaven）X綜合征1991年（Defronzo）胰島素抵抗綜合征1995年（Stern）共同土壤學(xué)說1997年（Zimmet等）代謝綜合征多代謝綜合征,胰島素抵抗綜合征（代謝綜合征）,中心性肥胖運(yùn)動減少前胰島素微量白蛋白尿纖維蛋白原小兒密LDLPAI-1TGBPIGT、DMHDL,高胰島素血癥胰島素抵抗,Dysmetabolicsyndrome:WHOworkingdefinition(1998),Type2diabetes,IGTandinsulinresistanceOtherconditions:Hypertension(BP140/90mmHg)Dyslipidemia(TG1.7mmol/L)Centralobesity(Waist86cm;BMI28)Microalbuminuria(20-200g/min),胰島素抵抗的流行病學(xué)正常人群中的發(fā)生率為20%，無代謝紊亂的超重人群中可達(dá)40%。2型糖尿病患者有胰島素抵抗占83.9%，糖耐量低減者占65.9%，有高血壓占58.0%，高膽固醇血癥者占53.5%，在高尿酸血癥中占88.1%。早期在胰島細(xì)胞代償功能良好時可有高胰島素血癥，這可能加速動脈粥樣硬化的發(fā)生。,胰島素抵抗普遍存在于2型糖尿病患者中,Haffneretal.InsulinsensitivityandacuteinsulinresponseinAfrican-Americans,non-Hispanicwhites,andHispanicswithNIDDM.TheInsulinResistanceAtherosclerosisStudy.Diabetes1997,46:63-69,HaffnerSM等于1997年，微小模型，479名不同人種的2型糖尿病病人的胰島素敏感性，結(jié)果：人數(shù)Ins敏感百分?jǐn)?shù)非西班牙裔1646.8%17%西班牙裔1624.0%4.9%非洲裔美國人1826.0%6.5%非肥胖的糖尿病患者胰島素敏感者比率亦不高，為3.9-9.7%。提示2型糖尿病病人IR的發(fā)生率很高。,胰島素抵抗可出現(xiàn)于疾病的較早期-葡萄糖耐量低減和高危情況的階段,IGT與糖尿病中的胰島素抵抗:相同血漿胰島素水平下的葡萄糖代謝速度,KoltermanOGetal.JClinInvest.1981;68:957-969.,鉗夾胰島素敏感性,胖、瘦人群的葡萄糖利用糖尿病組、IGT組與對照組,10100100010,000,KoltermanOGetal.JClinInvest.1981;68:957-969.,胰島素敏感性,胰島素分泌,大血管并發(fā)癥發(fā)生率,30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%,2型糖尿病(T2D)糖耐量低減(IGT)血糖代謝受損正常糖代謝,胰島素抵抗與細(xì)胞功能,LeslieRDG等，糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制；1997；第22章；P131156,大血管并發(fā)癥是致T2D死亡的主要原因，必須早期預(yù)防；且僅僅降低血糖是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠！，必須同時控制心血管病危險(xiǎn)因素,2型糖尿病自然病程,AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.,危險(xiǎn)因素和并發(fā)癥,微血管病變眼睛腎臟神經(jīng),大血管病變?nèi)毖孕呐K病周圍血管病變中風(fēng),足,高血壓,吸煙,凝血功能障礙,血脂異常,炎癥,高血糖,胰島素抵抗動脈粥樣硬化遺傳因素環(huán)境因素胰島素抵抗多種動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素動脈粥樣硬化心血管事件及死亡危險(xiǎn)性,AdaptedfromReaven.PhysRev1995;75(3):66-79.,尿酸,冠心病,遺傳因素,環(huán)境因素,高胰島素血癥,PAI-1/CRP,游離脂肪酸,低密度LDL,糖耐量下降,甘油三酯,HDL膽固醇,血壓,胰島素抵抗和冠心病的關(guān)系,高胰島素血癥與冠心病危險(xiǎn)性升高有關(guān):Quebec心血管研究,CHD比數(shù)比,總膽固醇/HDL膽固醇比率,空腹胰島素(U/mL),無缺血性疾病史的2103位男性隨訪5年,空腹血清胰島素水平與周圍動脈硬化有關(guān),頸動脈內(nèi)膜-中膜增厚，為糖尿病患者亞臨床動脈粥樣硬化的標(biāo)志。胰島素敏感性與頸總動脈內(nèi)膜-中膜厚度呈負(fù)相關(guān)。胰島素水平與踝/肱動脈收縮壓指數(shù)(反映下肢動脈粥樣硬化)之間呈負(fù)相關(guān)。在指數(shù)=1.0者高出47%，而與2h血胰島素水平無關(guān)。,胰島素抵抗與腦卒中相關(guān)胰島素抵抗或高胰島素血癥與缺血性腦卒中有關(guān)。赫爾辛基警察中高胰島素血癥與腦卒中相關(guān)。在1069名非糖尿病人中，主要與肥胖有關(guān)。但是空腹胰島素水平越高，疾病的風(fēng)險(xiǎn)度也越大。高胰島素血癥通常出現(xiàn)在冠心病發(fā)生之前。,動脈粥樣硬化發(fā)生中與胰島素抵抗和高胰島素血癥相關(guān)連的其它機(jī)制尚有：,直接作用：增加血管壁基質(zhì)，平滑肌細(xì)胞增生和移行，內(nèi)皮NO產(chǎn)生減少，動脈平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞LDL受體活性增加間接作用如：高血壓，HDL降低，TG升高，LDL升高，餐后高甘油三酯血癥，PAI-1升高，糖耐量減低伴有肥胖，促發(fā)內(nèi)皮功能異常。,胰島素刺激內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞生長,AdaptedfromStout.Insulinandatheroma:29-yrperspective.CopyrightTheAmericanDiabetesAssociation.ReprintedbypermissionfromDiabetesCare,Vol.13:631-654,1990,內(nèi)皮細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞,胰島素抵抗和冠狀動脈疾病嚴(yán)重度的相關(guān)性,AdaptedfromBressleretal.Insulinresistanceandcoronaryarterydisease.Diabetologia.1996;39:1345-1350,withpermission.1996bySpringer-Verlag,胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝下降(胰島素抵抗)與狹窄冠脈數(shù)相關(guān)（動脈粥樣硬化）,胰島素抵抗,內(nèi)皮功能障礙,加速動脈粥樣硬化的發(fā)生,心血管疾病,2型糖尿病,IGT,高胰島素血癥,b-細(xì)胞失代償,微血管并發(fā)癥,中心性肥胖,高血壓,血脂異常,纖溶系統(tǒng)異常,多囊卵巢綜合征,CusiK,DiabetesCare,2000,糖尿病的治療目標(biāo),短期目標(biāo)：控制代謝紊亂，從而控制癥狀長期目標(biāo)：防止或延緩慢性合并癥的發(fā)生提高生活質(zhì)量延長壽命（保證兒童及青少年患者正常生長發(fā)育）,血糖控制對糖尿病大血管并發(fā)癥的作用,藥物DM例數(shù)結(jié)果UGDP1027不確定DIGAMI620有益DCCT(T1)1569可能有益VAH153不良效果UKPDS3867可能有益,TitanicStory,Cusi,2000,胰島素抵抗和高胰島素血癥,型糖尿病,中心性肥胖,高血壓,TGHDL,PAI-1纖維蛋白原,脂毒性,減少心血管疾病?,糖尿病控制目標(biāo)（亞洲-太平洋地區(qū)2型糖尿病政策組，2002年）,高血糖脂毒性胰島素抵抗甘油三酯/膽固醇,高血壓體重纖溶系統(tǒng)血管保護(hù),評價(jià)抗糖尿病藥物療效的新標(biāo)準(zhǔn),相似的HbA1C體重增加較少低血糖發(fā)作較少,在對超重病人強(qiáng)化控制中,與磺脲類或胰島素相比，格華止組具有：,并且，在格華止組病人中觀察到空腹血漿胰島素的減少，且維持于整個隨訪期。,UKPDS-血糖控制研究,任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)12%p=0.029糖尿病