自身免疫病和免疫缺陷

自身免疫病,克隆選擇學(xué)說(shuō)（Clonalselectiontheory),FrankMacfarlaneBurnet(18991985)于1957年提出,自身免疫和自身免疫病,自身免疫（Autoimmunity）：存在于所有個(gè)體機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身細(xì)胞或自身成分所發(fā)生的免疫應(yīng)答。表現(xiàn)：生理狀態(tài)下可檢出一些自身抗體存在。自身抗體與年齡、性別的關(guān)系,自身免疫病(Autoimmunedisease，AID)：機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答、造成組織或器官損傷、功能障礙、并最終導(dǎo)致各種臨床癥狀的疾病。,自身免疫和自身免疫病,自身免疫病的主要特點(diǎn),患者體內(nèi)可檢測(cè)到針對(duì)自身抗原的自身抗體和（或）自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。自身抗體或自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞造成相應(yīng)的組織細(xì)胞損傷或功能障礙。病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度密切相關(guān)。反復(fù)發(fā)作，慢性遷延,自身免疫病的分類,器官特異性AID（OrganspecificAID)患者的病變局限于某一特定的器官，由針對(duì)器官特異性抗原的免疫應(yīng)答引起。如：橋本氏甲狀腺炎、Graves病、胰島素依賴的糖尿病全身性（器官非特異性）AID（systemicAID)患者的病變分布廣泛，可見于多種器官和組織。如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RE）,（一）自身抗體引起的自身免疫病1、針對(duì)細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身抗體引起的自身細(xì)胞破壞性AID自身免疫性溶血性貧血自身免疫性血小板減少性紫癜自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血惡性貧血,AID的免疫損傷機(jī)制及典型疾病,藥物,藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血發(fā)生機(jī)制,2、針對(duì)細(xì)胞表面受體的自身抗體引起的AID：激動(dòng)型抗受體自身抗體毒性彌漫性甲狀腺腫（Gravesdisease)阻斷型抗受體自身抗體重癥肌無(wú)力（Myastheniagravis）,AID的免疫損傷機(jī)制及典型疾病,3、由針對(duì)細(xì)胞外成分的自身抗體引起的AID肺出血腎炎綜合征（Goodpasturesyndrome)：抗基底膜4型膠原自身抗體,肺出血腎炎綜合癥發(fā)病機(jī)制,AID的免疫損傷機(jī)制及典型疾病,4、自身抗體-免疫復(fù)合物引起的AID,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）,AID的免疫損傷機(jī)制及典型疾病,MechanismofSLE,抗核抗體(ANA)：抗DNA和核蛋白抗體,是SLE診斷指標(biāo)之一。還有其他多種自身抗體(紅細(xì)胞抗體、血小板抗體等）,自身細(xì)胞核抗原,IgG型自身抗體,復(fù)合物沉積于皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、腦等器官的小血管壁,組織細(xì)胞損傷,釋放更多的核抗原,MechanismofRA,類風(fēng)濕因子(RF):針對(duì)變性IgG的抗體,RA患者的RF檢出率為80%，正常人只有2%。,（二）自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞引起的AID胰島素依賴性糖尿病（IDDM）CD8+CTL對(duì)胰島的細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）髓鞘堿性蛋白（MBP）多發(fā)性硬化（MS）神經(jīng)髓磷脂堿性蛋白（Myelin）,CD8+CTL（Tc）細(xì)胞和Th1細(xì)胞都可對(duì)自身細(xì)胞進(jìn)行攻擊、引起炎性損害，導(dǎo)致自身免疫病,AID的免疫損傷機(jī)制及典型疾病,多發(fā)性硬化的發(fā)病機(jī)制,AID發(fā)生的相關(guān)因素,抗原方面的因素免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能異常遺傳、內(nèi)分泌因素,抗原方面的因素,（1）免疫隔離部位隱蔽抗原的釋放體內(nèi)如腦、睪丸、眼及子宮等部位的抗原成分與免疫系統(tǒng)相對(duì)隔離。隱蔽抗原：腦、精子、眼晶狀體。機(jī)體對(duì)這類抗原未形成自身耐受性，在手術(shù)、外傷、感染等情況下，這些抗原可引起AID,（2）自身抗原發(fā)生改變（修飾Ag）物理因素：電離輻射、冷、熱刺激化學(xué)因素：藥物等生物因素：細(xì)菌、病毒等病原體感染例：藥物性溶血性貧血類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,（3）分子模擬（Molecularmimicry)/交叉抗原某些微生物（如細(xì)菌、病毒）與機(jī)體內(nèi)某些正常的宿主細(xì)胞或細(xì)胞外成分具有相同或相似的抗原決定簇。A型鏈球菌腎臟、心臟、關(guān)節(jié)腎小球腎炎、風(fēng)濕熱EB病毒MBP多發(fā)性硬化病柯薩奇病毒胰島b細(xì)胞糖尿病,A型溶血性鏈球菌感染引發(fā)的風(fēng)濕熱發(fā)病機(jī)制,免疫系統(tǒng)方面的因素,（1）MHC-II類分子的異常表達(dá)（2）免疫忽視的打破（3）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能失常（4）活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)生障礙（5）淋巴細(xì)胞的多克隆激活（6）表位擴(kuò)展,免疫系統(tǒng)方面的因素,表位擴(kuò)展（Epitopespreadeing),抗原表位,優(yōu)勢(shì)表位(dominentepitope)：隱蔽表位(crypticepitope),初始接觸時(shí),：后續(xù)免疫應(yīng)答中,機(jī)體免疫系統(tǒng)在對(duì)某一抗原進(jìn)行持續(xù)性免疫應(yīng)答過程中，病原體刺激免疫應(yīng)答的表位不斷增加，這種現(xiàn)象稱表位擴(kuò)展,免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)答過程中，會(huì)相繼識(shí)別隱蔽決定基，使誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加。,是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如在SLE、類風(fēng)關(guān)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病,表位擴(kuò)展與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展,免疫忽視（immunologicalignorance)的打破,免疫忽視：指機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)低水平自身抗原不發(fā)生自身免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。,低水平表達(dá)的自身抗原,特異性T細(xì)胞克隆免疫忽視,無(wú)應(yīng)答,非特異性激活耐受狀態(tài)T細(xì)胞,多克隆刺激劑細(xì)胞因子等,損傷,活化因缺乏輔助信號(hào)而處于耐受狀態(tài)的B細(xì)胞,活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）發(fā)生障礙,Fas或FasL基因突變個(gè)體易患自身免疫性疾病Fas或FasL敲除小鼠產(chǎn)生與SLE相似的臨床表現(xiàn),遺傳方面的因素,（1）HLA等位基因的基因型和人類AID的易感性相關(guān),（2）與自身免疫病發(fā)生相關(guān)的其他基因,遺傳方面的因素,（3）性別與某些AID的發(fā)生相關(guān)：AID好發(fā)于育齡女性病人體內(nèi)外研究證實(shí)雌激素及其他類固醇激素在AID發(fā)病中可能起重要作用。SLE患者外周淋巴細(xì)胞膜上的雌二醇受體表達(dá)活動(dòng)期較靜止期患者及正常人顯著升高。,遺傳方面的因素,AID的治療原則,1.預(yù)防和控制病原體的感染采用疫苗或抗生素控制病原體的感染可降低自身免疫性疾病的發(fā)病率2.使用免疫抑制劑環(huán)孢菌素、FK506對(duì)多種AID有明顯的療效3.細(xì)胞因子及其受體阻斷劑TNF單克隆抗體、可溶性TNF受體-IgFc融合蛋白、IL-1受體拮抗蛋白R(shí)A治療,免疫缺陷病（Immunodeficiencydisease）,免疫缺陷病的概念,免疫缺陷病（IDD）是免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化和代謝異常并導(dǎo)致免疫功能不全所出現(xiàn)的臨床綜合征。,免疫缺陷病的分類,原發(fā)性/先天性免疫缺陷?。≒IDD）由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病獲得性免疫缺陷?。ˋIDD）后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷性疾病。,原發(fā)性免疫缺陷病,B細(xì)胞缺陷50%T細(xì)胞缺陷18%聯(lián)合免疫缺陷20%吞噬細(xì)胞缺陷10%補(bǔ)體缺陷2%,根據(jù)缺陷免疫細(xì)胞和成分不同可分為：,適應(yīng)性免疫缺陷,固有免疫缺陷,免疫缺陷病的主要臨床特點(diǎn),易發(fā)生反復(fù)感染惡性腫瘤發(fā)病率比正常人群高100300倍伴發(fā)自身免疫病以SLE、RA及惡性貧血多見遺傳傾向原發(fā)性免疫缺陷病有遺傳傾向性，約1/3為常染色體遺傳，1/5為性染色體遺傳。,PIDD中免疫細(xì)胞發(fā)育異常及免疫缺陷病舉例,獲得性免疫缺陷病,營(yíng)養(yǎng)不良惡性腫瘤醫(yī)源性免疫缺陷：使用免疫抑制藥物感染：人類免疫缺陷病毒（HIV）、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、結(jié)核桿菌,誘發(fā)獲得性免疫缺陷病的因素,獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）,AIDS是因HIV侵入機(jī)體，引起細(xì)胞免疫嚴(yán)重缺陷，導(dǎo)致以機(jī)會(huì)感染、惡性腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)樘卣鞯呐R床綜合癥。,病因HIV感染,HIV受體及侵入免疫細(xì)胞機(jī)制,CD4分子：表達(dá)于T細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞CXCR4、CCR5（共受體）：表達(dá)于多種細(xì)胞表面,HIV損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制,直接或間接殺傷CD4+T細(xì)胞：gp41可誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞激活，產(chǎn)生多種自身抗體，引起B(yǎng)細(xì)胞功能紊亂，患者抗體應(yīng)答能力下降。感染單核/巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞及NK細(xì)胞，損傷其免疫功能。,HIV誘導(dǎo)的機(jī)體免疫應(yīng)答,體液免疫應(yīng)答：產(chǎn)生特異性抗體細(xì)胞免疫應(yīng)答：產(chǎn)生特異性CTL和TH1細(xì)胞,HIV逃逸免疫攻擊的機(jī)制,表位序列變異巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞成為HIV的庇護(hù)所潛伏感染期間，HIV感染細(xì)胞不表達(dá)HIV蛋白，MHC分子表達(dá)下降，影響CTL識(shí)別