治療慢性心功能不全藥.ppt

1,治療充血性心力衰竭的藥物DrugsUsedinCongestiveHeartFailure,2,慢性心衰癥狀,動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：CO倦怠、乏力肺充血呼吸困難（勞力性、端坐）肝淤血上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化消化道淤血食欲、惡心、嘔吐腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退,靜脈系統(tǒng)淤血,3,一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化1、功能變化收縮功能障礙（心肌收縮性）舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低）血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)、心室壓；左、右室舒張末壓、右房壓）,4,2、結(jié)構(gòu)變化心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量）心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量，致形態(tài)和功能改變）,5,二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化）1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活NE濃度升高：胞內(nèi)Ca2+,心肌損傷血管收縮（后負(fù)荷）心率（耗氧量）2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活A(yù)ng濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長(zhǎng)因子表達(dá)，心肌肥厚、醛固酮分泌,6,3、其他精氨酸加壓素增多（收縮血管）、內(nèi)皮素增多（收縮血管，促生長(zhǎng)致心室重構(gòu)）、腫瘤壞死因子（TNF-）增多促進(jìn)炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用心房鈉尿肽、PGI2：排鈉利尿、擴(kuò)張血管（有益）,7,三、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化,1.1受體下調(diào)，密度2.1受體與G蛋白脫藕聯(lián)，Gs心臟對(duì)受體激動(dòng)藥敏感性，cAMP,8,DrugusedinCHF,正性肌力藥PositiveInotropicAgents強(qiáng)心苷(Cardiacglycoside)擬交感N藥(sympathomimetics)磷酸二酯酶藥(phosphodiesteraseinhibitor,PDEI),9,1.RAAS抑制藥ACEIAT1阻斷要醛固酮受體拮抗藥(Aldosteronereceptorantagonism)2.利尿藥(Diuretics)3.-受體阻斷藥4.正性肌力藥PositiveInotropicAgents強(qiáng)心苷(Cardiacglycoside)擬交感N藥(sympathomimetics)磷酸二酯酶藥(phosphodiesteraseinhibitor,PDEI)5.血管擴(kuò)張藥(Vasodilators),10,1.RAAS抑制藥ACEIAT1阻斷要醛固酮受體拮抗藥2.利尿藥(Diuretics)3.-受體阻斷藥4.正性肌力藥PositiveInotropicAgents強(qiáng)心苷(Cardiacglycoside)擬交感N藥(sympathomimetics)磷酸二酯酶藥(phosphodiesteraseinhibitor,PDEI)5.血管擴(kuò)張藥(Vasodilators),DrugusedinCHF,11,CardiacGlycosides,SourceandChemicalstructure,12,甾核Steroid,內(nèi)酯環(huán)Lactonering,三分子洋地黃毒糖tri-digitoxose(苷元的作用強(qiáng)度和時(shí)間）,ChemicalstructureofDigoxin,苷元aglycone(正性肌力),（C14)-OH的數(shù)目決定各類強(qiáng)心苷制劑的極性，從而影響它們的體內(nèi)過(guò)程,13,II、PreparationsandPharmacokinetics：洋地黃毒苷digitoxin極性最小p.o地高辛digoxinp.o毛花苷丙cedilanidp.oiv毒毛花苷K極性最大iv1、甾核上只有一個(gè)羥基2、digitoxin、digoxin(t1/2),14,III.EffectandMechanisms,1、PositiveInotropicAction1)加快心肌縮短速度2)CHF病人心肌耗氧減少3）CHF病人的CO增加，并由于CO增加，而降低過(guò)高的交感神經(jīng)張力。,15,決定心肌耗氧因素,16,室壁張力心肌收縮力每分射血時(shí)間每博射血時(shí)間心率,決定心肌耗氧因素,17,Mechanism：InhibitsNa+,K+-ATPase,強(qiáng)心苷Na+,K+ATPaseNa+,K+交換C內(nèi)Na+短暫C內(nèi)Na+超負(fù)荷，失K+影響Na+-Ca2+交換機(jī)制Ca2+超負(fù)荷異位節(jié)律點(diǎn)自律性Na+外流，Ca2+內(nèi)流遲后去極Na+內(nèi)流，Ca2+外流C內(nèi)Ca2+i心律失常正性肌力,治療量,中毒量,19,2、負(fù)性頻率(Negativechronotropicaction)1)benefittoCHF：O2consumption舒張期O2supply2)mechanism：CO反射性vagus直接vagus直接sinus(highdose),20,3、負(fù)性傳導(dǎo)Mechanism:(1)(2)同上(3)直接A-Vnode(highdose),21,22,5、InfluencestoECGa、ST段下降，T波低平或倒置b、QT間期縮短（復(fù)極加快，浦肯野纖維、心室肌APD縮短）c、PP間期延長(zhǎng)（心率）d、PR間期延長(zhǎng)（房室傳導(dǎo)減慢）,23,（二）對(duì)腎臟的作用強(qiáng)心苷CO腎血流量Na+-K+-ATP酶（腎小管細(xì)胞）Na+重吸收利尿抑制RAAS活性（三）對(duì)血管的作用正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，心衰病人強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部血流增加,24,二、體內(nèi)過(guò)程吸收率起效作用消半衰期消除肝腸循環(huán)(%)時(shí)間失時(shí)間方式(%)洋地黃毒苷90-1002-4h3-10d5-7d肝為主26地高辛60-851-2h1-2d33-36h60-90%腎排毛花苷C20-3010-301-1.5d33h90-100%少min毒毛花苷K2-55-106h19h100%少min腎排,25,IV.Uses:,1、CHF（正性肌力和負(fù)性HR）不同病因?qū)е碌腃HF，療效不同。2、CertainArr.（負(fù)性傳導(dǎo)）房顫（傳導(dǎo)心室率）房撲室上性陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速,26,V、Adverseeffects,1、GIeffect:厭食、惡心、腹瀉（最常見(jiàn)早期癥狀，但需鑒別）2、CNSreactionandvisualeffect眩暈、頭痛、失眠、譫妄；黃視、綠視、視物模糊（視覺(jué)障礙Indicationofwithdrawal）,27,3、cardiacreaction1)Tachyarrhythmias(正性自律性、遲后去極）：室早、二聯(lián)律是最常見(jiàn)早期癥狀-withdrawal2)房室傳導(dǎo)阻滯：3)竇性心動(dòng)過(guò)緩：60次/分-withdrawal,28,Preventionoftoxicity：,1)注意先兆癥狀2)測(cè)血藥濃度避免中毒的易促因素：低血K、高血Ca2+、低血Mg2+、心肌缺血、甲低、腎功能低下等。4)注意藥物相互作用,29,Treatmentoftoxicity：,過(guò)速型Arr:鉀鹽、*苯妥因鈉、利多卡因2）緩慢型Arr:Atrop.DigoxinAntibody：治療洋地黃類中毒,30,VI、Methodofadministration1、Typical：2steps：loadingdose“digitalization”maintenancedose2、每日維持量法,31,地高辛全效量0.25mgtid2維持量0.25mg/天每日維持量0.25mg/天，67天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度,32,Sympathomimetics,1、-ragonist：多巴酚丁胺dobutamine因CHF時(shí)1-r、2-r下調(diào)或脫偶聯(lián)，緩解作用有限，不宜使用。2、新DA受體激動(dòng)藥異波帕胺ibopamine:1:正性肌力2：擴(kuò)張血管D1:擴(kuò)張血管D2:NA釋放,33,氨力農(nóng)amrinone米力農(nóng)milrinoneCommonness:,PDEI,34,1、Effect:正肌擴(kuò)管藥（Inodilator)2、Mechanism：PDEIIIcAMP降解C內(nèi)cAMP開(kāi)放電壓依賴的Ca2+通道，使Ca2+內(nèi)流增加，正性肌力；刺激心肌和VSMC肌漿網(wǎng)攝鈣，正性心肌松弛性，擴(kuò)張血管。3、Uses：急性HF和對(duì)其他藥無(wú)效的CHF。,35,氨力農(nóng)Amrinone：口服易致血小板和肝損壞；iv可致Arr.米力農(nóng)Milrinone口服給藥毒性Amr.；但死亡率。,36,ACEI,Drugs卡托普利captopril依那普利enalapril緩解或消除CHF癥狀提高生活質(zhì)量逆轉(zhuǎn)心室肥厚降低病死率,37,38,氯沙坦losartan1、選擇性AT1受體阻斷劑（AT1受體:VSM、心肌、腦、腎、腎上腺皮質(zhì)球狀帶）2、不引起咳嗽和血管神經(jīng)性水腫，但可致高血鉀。,AIIReceptorBlocker(ARB),39,臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)：,沒(méi)有足夠的證據(jù)證實(shí)ARBs比ACEI優(yōu)越?？勺鳛椴荒苣褪蹵CEI的替代治療。原因：1)ARBs對(duì)緩激肽無(wú)影響；2）拮抗AT1受體，Ang可能轉(zhuǎn)而主要激動(dòng)能引起細(xì)胞凋亡的AT2受體.,40,-Blocker,EffectandMechanism:1、拮抗CHF時(shí)過(guò)高的交感神經(jīng)活性（HR、心肌收縮力、腎素分泌）2、久用上調(diào)受體,41,Uses:各種原因?qū)е碌腍F，效最好為擴(kuò)張性心肌病或缺血性心肌病導(dǎo)致的心衰。用于已采取了標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑+ACEI+digoxin治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。注意：應(yīng)用的初期可出現(xiàn)（第3-5周內(nèi)）心功惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。不能突停。,42,Drugs:,1、美托洛爾（Metoprolol)不2，不導(dǎo)致血管阻力增加。2、卡維地洛（Carvedilol）1、2、1擴(kuò)血管，降低后負(fù)荷；改善心肌重構(gòu)。（Car.較Met.為好的原因之一）。,43,Aldosteroneantagonist,螺內(nèi)酯spironolactone1、醛固酮在心衰發(fā)病機(jī)制中的作用1）水、電解質(zhì)紊亂（水鈉、Arr）；2）心肌重構(gòu)；心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞中存在大量的醛固酮受體，,44,2、ClinicalUses：各種原因引起的心室收縮功能不良導(dǎo)致HF。在用了ACEI、受體阻斷劑和利尿劑后仍有嚴(yán)重癥狀者，都應(yīng)給予螺內(nèi)酯。,45,Diuretics,1.EffectsonCHF1）血容量前負(fù)荷2）血管擴(kuò)張后負(fù)荷2.選藥（根據(jù)病情）：輕度：噻嗪類(Thiazides)急性或嚴(yán)重：呋塞米(Furosemideiv),46,Vasodilators,DirectVasodilator：肼屈嗪（Hydralazine)(A)Ca