藥物代謝動(dòng)力學(xué).ppt

第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Chapter3Pharmacokinetics,藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics),Pharmacokinetics簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。前者主要以文字和圖表定性地描述藥物在體內(nèi)的變化過程；后者主要以數(shù)學(xué)模型與公式定量地描述藥物隨時(shí)間改變的變化過程。,第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Chapter3Pharmacokinetics,藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。前者主要以文字和圖表定性地描述藥物在體內(nèi)的變化過程；后者主要以數(shù)學(xué)模型與公式定量地描述藥物隨時(shí)間改變的變化過程。,學(xué)習(xí)目標(biāo),通過學(xué)習(xí)掌握藥動(dòng)學(xué)的基本原理和方法，結(jié)合對(duì)藥效學(xué)和劑量（濃度）效應(yīng)量效關(guān)系的理解和應(yīng)用，可以科學(xué)地計(jì)算和調(diào)控達(dá)到效應(yīng)所需的藥物劑量（濃度）。通過劑量調(diào)節(jié)體內(nèi)藥物濃度，達(dá)到滿意的治療效應(yīng)并控制濃度過高引起的中毒，提高臨床治療效果。,第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程,藥物的體內(nèi)過程是指藥物經(jīng)過給藥部位進(jìn)入直至排出機(jī)體的過程。在此過程中，藥物的吸收提高血藥濃度；藥物的代謝和排泄降低血藥濃度。體內(nèi)過程對(duì)藥物起效時(shí)間、效應(yīng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間均有很大影響。通過研究藥物體內(nèi)過程可以更好地了解藥物在體內(nèi)的變化規(guī)律。,藥物體內(nèi)過程,藥物體內(nèi)過程包括藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四個(gè)基本過程。代謝和排泄都是藥物在體內(nèi)逐漸消失的過程，統(tǒng)稱為消除(elimination)。給藥一經(jīng)吸收，ADME四個(gè)基本過程即持續(xù)、同時(shí)發(fā)生，是決定血藥濃度升降的因素。Pharmacokineticsisconcernedwiththekineticprocessofdrugabsorption,distribution,metabolism(biotransformation),andelimination(ADME).,Fig.3-1SchematicrepresentationoftheADMEprocessofadrug.Drugwasabsorbedfromthesitesofadministrationintothesystemiccirculation,inwhichtheyreversiblelybindtoalbuminorotherproteins.Thebounddrugisinactive,thereforeitislimiteditssystemicdistribution,metabolisumandexcretion.Onlyfreedrugisabletocrossmembranetoreachtissues,sitesofdrugactionandbemetabolizedorexcreted.,一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn),藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥物的吸收、分布和排泄本質(zhì)上是藥物分子在體內(nèi)跨過各部位生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)（跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）。,TheADMEprocessesofdrugsusuallyinvolvetheirpassageacrossbiomembranes.Themechanismsthroughwhichdrugscrossbiomembranesincludepassivetransport,activetransportandothers(e.g.,facilitateddiffusion,endocytosis,pinocytosis,andion-pairtransport,etc.).,藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要有,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式。,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),1被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)指藥物自生物膜濃度高的一側(cè)向濃度低的另一側(cè)進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。包括簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)和濾過(filtration)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的作用力來源于膜兩側(cè)的藥物的濃度差勢(shì)能，勢(shì)能越大轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力越大，也稱為順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)或下山轉(zhuǎn)運(yùn)，大多數(shù)脂溶性藥物屬于此種轉(zhuǎn)運(yùn)方式。,passivetransport,Inpassivetransport,drugmoleculesusuallypenetratebysimplediffusionaccordingtoaconcentrationgradientbyvirtueofthedrugssolubilityinthelipidbilayer.Onlynon-ionizedmoleculesarelipid-solubleandcandiffuseeasilyacrossthecellmembranes.Incontrast,theionizedmoleculesareusuallyunabletopenetratethelipidmembranebecauseoftheirlowlipidsolubility.Thereforethecross-membranetransportanddistributionofdrugsthatareweakorganicacidsorbasesareusuallydeterminedbytheirpKaandthepHgradientacrossthemembrane.,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)為,不需要載體；不消耗能量（ATP）；無飽和現(xiàn)象；不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象；當(dāng)可跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物分子在膜兩側(cè)的濃度相等時(shí)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。,藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要影響因素,藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要受到藥物的溶解性和解離性等理化特性的影響。溶解性是指藥物具有的脂溶性和水溶性。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)必須先融入生物膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，然后達(dá)到膜的另一側(cè)。化學(xué)物質(zhì)具有脂與脂相融，水與脂難融的特點(diǎn)，因此脂溶性強(qiáng)的藥物容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；而水溶性強(qiáng)的藥物難于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。,+,+,解離性和離子障(iontrapping)現(xiàn)象,解離性是指水溶性藥物在溶液中溶解后可生成離子型或非離子型。非離子型分子可以自由跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，容易吸收。離子型分子帶有正電荷或負(fù)電荷不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，被限制在膜的一側(cè)，形成離子障(iontrapping)現(xiàn)象。臨床應(yīng)用的藥物多屬于弱酸性或弱堿性藥物，它們?cè)诓煌琾H值的溶液中的解離狀態(tài)不同。藥物的pKa值和解離比例可用Handerson-Hasselbalch公式計(jì)算。,Handerson-Hasselbalch公式,藥物的pKa值,由公式可見，當(dāng)溶液中藥物的離子型與非離子型的濃度相等時(shí)，pH=pKa，即藥物的pKa值是該藥50%為離子型時(shí)所在溶液的pH值。溶液pH值改變與藥物的解離度改變呈指數(shù)關(guān)系。pH值每增減就可以使弱酸性或弱堿性藥物的解離度改變10倍，從而影響其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（見圖3-2）。藥物的理化性質(zhì)決定其固定的pKa值。,Fig.3-2Lipidmucosalbarrieractsasaniontrapping.Iontrappingissignificantformanyweakacidorbasedrugs.Forexample,whenaweakaciddrug(pKa=4.4)isdissolvedinthegastricjuice(ph=2.4),itsconcentrationdifferenceofionizeddrugbetweenbothsidesoflipidmucosalbarrieris100,000timesbecausethePHvalueofplasmais7.4.Acidicdrugsarewellabsorbedintheacidicmediumofthestomach,howeveritisbetterfortheabsorptionsofbasicdrugsinthealkalinemediumofthesmallbowel.,離子障,(iontrapping),堿化酸化體液和尿液,通過用藥可輕微改變pH，如應(yīng)用碳酸氫鈉可堿化，而用氯化銨可酸化體液和尿液，應(yīng)用此原理可使藥物吸收或排泄的速度改變，對(duì)提高藥物的吸收或促進(jìn)中毒物質(zhì)的排泄有臨床意義。弱酸性藥物在pH低的溶液中解離度小，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，在酸性胃液中吸收較快；但如用藥堿化尿液pH變大，則解離度增大而妨礙原形排泄的藥物在腎小管中的重吸收，促進(jìn)藥物從體內(nèi)排泄。,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)指藥物不依賴膜兩側(cè)濃度差的轉(zhuǎn)運(yùn)，可以由生物膜的濃度低的向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，形成藥物在特殊部位的高濃度聚積，因而又稱為逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)或上山轉(zhuǎn)運(yùn)。少數(shù)藥物和生命活動(dòng)的關(guān)鍵離子（如Na+、Ca+、K+）依賴機(jī)體特有的載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（酶或離子泵）消耗能量ATP進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)形成濃度勢(shì)能。,Activetransport,Activetransportmayinvolvemovementagainstanelectrochemicalgradientandischaracterizedbytherequirementofenergy,saturability,selectivityandcompetitiveinhibitionbycotransportedcompounds.,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn),需要載體，載體對(duì)藥物有特異性和選擇性；需要消耗能量；受載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的最大能力的限制，因而有飽和現(xiàn)象；同一載體同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)不同藥物時(shí)，有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象；當(dāng)膜一側(cè)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)完畢后轉(zhuǎn)運(yùn)即停止。屬于此種轉(zhuǎn)運(yùn)藥物如丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)性抑制青霉素類在腎小管分泌，可延長(zhǎng)青霉素類藥物的作用時(shí)間。,其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式,3其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥物還可通過易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)、胞吞(endocytosis)或胞飲(pinocytosis)、膜孔濾過(filtrationthroughpores)、離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)(ion-pairtransport)等方式轉(zhuǎn)運(yùn)。,(二)體內(nèi)藥物,體內(nèi)藥物以游離型(free)和結(jié)合型(binding)兩種形式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)或儲(chǔ)存，兩者間處于動(dòng)態(tài)平衡。游離型藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及發(fā)揮藥理活性；結(jié)合型藥物是藥物在體內(nèi)儲(chǔ)存的形式并暫時(shí)失去藥理活性。,藥物血漿蛋白結(jié)合率與競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合,血漿蛋白結(jié)合率很高的藥物在長(zhǎng)期用藥時(shí)可能發(fā)生具有臨床意義的藥物相互作用。極少數(shù)血漿蛋白結(jié)合率高、消除慢和安全范圍窄的藥物，如華法林和磺胺或阿司匹林的相互作用。兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)共同的血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)時(shí),可能引起游離血藥濃度增加,作用和毒性增強(qiáng)。,血漿蛋白,二、藥物的體內(nèi)過程,(一)吸收藥物的吸收是指藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。除靜脈給藥直接進(jìn)入血液循環(huán)外，其他血管外給藥途徑都需要吸收。常用給藥途徑吸收快慢順序依次為：氣霧吸入腹腔注射舌下含服直腸給藥肌內(nèi)注射皮下注射口服給藥皮膚貼劑。臨床上起效最快的是靜脈注射，常用于急救；最簡(jiǎn)便、安全和常用的是口服給藥，常用于門診患者。,口服吸收與首過消除,除直接注入血管外,一般的給藥方式都要經(jīng)過細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn),以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收。藥物由消化道吸收后經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，再進(jìn)入體循環(huán)血液?？诜幬镌谖者^程中受到胃腸道和肝臟細(xì)胞的酶滅活代謝導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的活性藥量減少，這種現(xiàn)象稱為首過消除(firstpasselimination，也稱為首過代謝firstpassmetabolism)。,(二)分布(distribution),藥物吸收后隨血液循環(huán)到達(dá)各組織器官中的過程稱為分布。藥物分布的規(guī)律是藥物由靜脈回流到心臟，從動(dòng)脈先向體循環(huán)血流量相對(duì)大的組織器官分布，再轉(zhuǎn)向血流量相對(duì)小的組織器官，最終達(dá)到各組織間分布的動(dòng)態(tài)平衡。,再分布(redistribution),脂溶性高的藥物如靜脈麻醉藥硫噴妥鈉(pentothalsodium)先向血流量大的腦組織分布，藥物濃度迅速升高而產(chǎn)生麻醉效應(yīng)，但腦組織中的藥物很快隨血流再向脂肪組織轉(zhuǎn)移，濃度迅速下降而麻醉效應(yīng)消失。藥物先分布于血流量大的組織器官，隨后向其他組織器官轉(zhuǎn)移的這種現(xiàn)象稱為再分布。,藥物在體內(nèi)的分布,受到藥物的理化性質(zhì)和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)的影響，大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，并呈現(xiàn)一定的器官選擇性。如鏈霉素主要分布在細(xì)胞外液。在給藥后血液與各組織器官中的濃度達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，血藥濃度與分布在靶器官的藥物濃度成一定的比例。由于藥物與靶位結(jié)合的比例決定藥效強(qiáng)弱，因此在治療濃度下，血藥濃度與藥物效應(yīng)強(qiáng)弱呈正相關(guān)的量效關(guān)系。,藥物分布的屏障,藥物在體內(nèi)的分布的不均勻性還表現(xiàn)在某些器官組織特殊解剖結(jié)構(gòu)限制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)而形成特殊的屏障，如血腦屏障(blood-brainbarrier)，血眼屏障(blood-ocularbarrier)，胎盤屏障(placentalbarrier)等。,血腦屏障,在組織學(xué)上由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障組成。高脂溶性藥物可通過脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在腦膜炎或腦炎時(shí)，對(duì)藥物通透性可增加。治療流行性腦膜炎和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，應(yīng)選用脂溶性高的藥物；相反把藥物季胺化,可阻止其進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),減少藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。,血眼屏障,血眼屏障是指循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障。血眼屏障包括血房水屏障、血視網(wǎng)膜屏障等結(jié)構(gòu)，它使全身給藥時(shí)藥物在眼球內(nèi)難以達(dá)到有效濃度，因此大部分眼病的有效藥物治療是局部給藥。,胎盤屏障,胎盤屏障是指胎兒胎盤絨毛與孕婦子宮血竇間的屏障。所有藥物均能從孕婦體內(nèi)通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，只是程度、快慢差異。由于胎盤屏障作用弱和新生兒血腦屏障發(fā)育尚不健全，所以在妊娠期禁止使用對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育有影響的藥物。不少的藥物有致畸胎的危險(xiǎn),故在妊娠期應(yīng)盡量避免用藥,尤其對(duì)胎兒有影響的藥物,以策安全。,(三)生物轉(zhuǎn)化(biotransformation),生物轉(zhuǎn)化藥物作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為轉(zhuǎn)化或生物轉(zhuǎn)化。藥物發(fā)生轉(zhuǎn)化的器官主要是肝臟，此外腸黏膜、腎、肺、體液和血液等組織的酶參與某些遞質(zhì)和藥物的轉(zhuǎn)化或滅活作用。生物轉(zhuǎn)化本質(zhì)上是藥物在體內(nèi)溫和環(huán)境中經(jīng)酶促作用產(chǎn)生生物化學(xué)反應(yīng)形成新的化合物。,生物轉(zhuǎn)化過程,生物轉(zhuǎn)化分為兩個(gè)時(shí)相：相包括氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)，主要由肝藥酶(cytochromeP450,CYP)和其他酶使藥物分子結(jié)構(gòu)中引入或暴露出極性基團(tuán)，如產(chǎn)生羥基、羧基、巰基、氨基等；相為結(jié)合(conjugation)使藥物分子結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與體內(nèi)的化學(xué)成分如葡萄糖醛酸(glucuronicacid)、谷氨酰胺、谷胱甘肽、乙?；冉?jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成水溶性強(qiáng)、極性高的代謝物易于從腎排出體外。,Metabolismofdrugs,Metabolismorbiotransformationofdrugsmainlyoccursinliverwheremostenzymesystemsresponsiblefordrugmetabolismarefound,althoughextrahepatictissuesexaminedhavesomemetabolicactivities.Ingeneral,biotransformationofdrugsgeneratesmorepolarandinactivemetaboliteswhicharemoreeasilyeliminatedfromthebody.,藥物代謝的、相和代謝酶,metabolites,Fig.3-3Theproportionofdrugsmetabolizedbymajorphaseandphaseenzymes.TherelativesizeofeachpiesectionstandsfortheestimatedpercentageofphaseIorphaseIImetabolismviadifferentenzymesshowninthefigure.Inmanycases,morethanoneenzymeisinvolvedinaparticulardrugsmetabolism.Inthisfigure:CYP,cytochromeP450;GST,glutathioneS-transferases;NAT,N-acetyltransferases;ST,sulfotransferases;TPMT,thiopurinemethyltransferase;UGT,UDP-glucuronosyltransferases.,生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性的改變,藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性發(fā)生改變。大多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性減弱或無活性，稱為滅活(inactivation)，少數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后可以被活化(activation)而出現(xiàn)藥理活性。脂溶性強(qiáng)的抗結(jié)核藥經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化的代謝產(chǎn)物可引起肝損害。原形藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后生成的代謝產(chǎn)物有多種形式，有的活性減弱或消失、活性增強(qiáng)或轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)，甚至有毒性代謝物(toxicitymetabolite)產(chǎn)生。因此，將藥物的轉(zhuǎn)化稱之為“解毒”(detoxication)是不確切的。,Metabolitesofdrug,However,insomecases,metaboliteswithpotentpharmacologicalactivitiesortoxicpropertiesmaybeproduced.Manydrugscaninducethehepaticmicrosomalenzymestoincreasethemetabolismofdrugs,whileotheragentscaninhibittheenzymes.,前體藥物(pro-drug),前體藥物(pro-drug)是需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化活化后才能產(chǎn)生藥理效應(yīng)的藥物，制成前體藥物給藥?？杀苊饪诜o藥時(shí)的首過消除對(duì)藥物的滅活。,酶催化反應(yīng)類型,藥物的生物轉(zhuǎn)化是酶的催化反應(yīng)，催化酶有專一性酶和非專一性酶兩大類。專一性酶是指催化作用選擇性很強(qiáng)、活性很高的酶，如膽堿酯酶(cholinesterase)滅活乙酰膽堿(acetylcholine，ACh、單胺氧化酶monoamineoxidase，MAO)轉(zhuǎn)化單胺類藥物。適度抑制某專一性酶活性的物質(zhì)可以延緩遞質(zhì)或藥物的滅活速度，成為具有臨床用途的藥物，如膽堿酯酶抑制藥新斯的明。非專一性酶主要是指肝細(xì)胞的微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)(hepaticmicrosomalmixed-functionoxidasesystem，也稱為肝藥酶)。,肝藥酶,肝藥酶由許多結(jié)構(gòu)和功能類似的細(xì)胞色素P450同工酶(cytochromeP450isozyme，CYP)組成。研究發(fā)現(xiàn)，CYP的基因和同工酶的多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）很普遍，如迄今發(fā)現(xiàn)人體對(duì)藥物代謝重要的P450酶系統(tǒng)的組成的等多種亞型，它們主要參與藥物代謝的第相反應(yīng)。它們的代謝底物(藥物)各有差異，酶的變異也較大，如對(duì)CYP2D6研究發(fā)現(xiàn)，其亞型的變異已達(dá)50多種，對(duì)藥物代謝有顯著的影響，其代謝活性的個(gè)體差異（individualdifference）可達(dá)1萬倍以上。,肝藥酶催化的總反應(yīng)式和步驟,在酶促反應(yīng)中底物RH2在NADPH2(還原型輔酶II)為供氫體和O2參與下。催化反應(yīng)后底物RH2由單加氧作用使其羥化為RHOH，剩下的一個(gè)氧原子接受NADPH2供氫體的H2生成水。上述反應(yīng)式本質(zhì)上是底物RH2經(jīng)單加氧反應(yīng)形成羥化產(chǎn)物，故又稱肝藥酶為細(xì)胞色素P450單加氧酶系統(tǒng),Fig.3-5CytochromeP450cycleindrugoxidations.Inthefigure,O2:oxygenRH2:parentdrug;RHOH:product.,肝藥酶的特性,選擇性低，能催化多種藥物轉(zhuǎn)化；變異性較大，常因遺傳、年齡、營(yíng)養(yǎng)和疾病等機(jī)體狀態(tài)的影響而存在明顯的個(gè)體差異；酶活性易受外界因素影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。,影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素,1藥酶的誘導(dǎo)。2藥酶的抑制。3遺傳的多態(tài)性。,酶誘導(dǎo)和酶抑制,細(xì)胞色素P450同工酶受藥物等因素的影響可引起活性的改變。能夠增強(qiáng)酶活性的藥物稱為酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)，而能夠減弱CYP酶活性的藥物稱為酶抑制劑(enzymeinhibiter)。酶誘導(dǎo)劑和酶抑制劑可增強(qiáng)或減弱自身的轉(zhuǎn)化導(dǎo)致效應(yīng)強(qiáng)弱變化。,酶誘導(dǎo)和酶抑制,長(zhǎng)期應(yīng)用苯巴比妥(barbiphenyl)后出現(xiàn)的耐受性(tolerance)與酶誘導(dǎo)作用(induction)使血濃度降低有關(guān)。當(dāng)合用藥物時(shí)酶誘導(dǎo)劑可使合用藥物的效應(yīng)減弱，而酶抑制劑可使合用藥物效應(yīng)增強(qiáng)。其臨床意義在于CYP酶活性改變引起藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改變，導(dǎo)致血濃度和藥物效應(yīng)的改變，也因代謝減少或毒性代謝物生成增多而增加藥物毒性，以及導(dǎo)致其他藥物間的相互作用。,Michaelos-Meuten動(dòng)力學(xué),細(xì)胞色素P450同工酶催化反應(yīng)遵循Michaelos-Meuten動(dòng)力學(xué)，藥物在臨床常用劑量下酶促反應(yīng)極快，只有極個(gè)別藥物（如阿司匹林(aspirin)、苯妥英）在用量很大時(shí)會(huì)出現(xiàn)酶代謝飽和現(xiàn)象。,肝臟轉(zhuǎn)化速率（提取率）,藥物在肝臟轉(zhuǎn)化時(shí)首先是藥物隨血流經(jīng)過肝臟時(shí)被提取進(jìn)入肝細(xì)胞，在酶的催化下發(fā)生轉(zhuǎn)化。當(dāng)藥物的經(jīng)過肝臟時(shí)轉(zhuǎn)化速率非常高（如提取率0.7）時(shí)，其代謝快慢依賴于肝血流量的大小而改變，稱為肝血流依賴性藥物(hepaticbloodflowdependentdrug)，它們的首過消除現(xiàn)象明顯。反之，當(dāng)藥物的經(jīng)過肝臟時(shí)轉(zhuǎn)化速率較低(如提取率24h；肝腎功能不良者，如影響到藥物消除速率常數(shù)Ke值變小，藥物的t1/2將相應(yīng)延長(zhǎng)，此時(shí)應(yīng)依據(jù)患者肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。,零級(jí)速率,根據(jù)零級(jí)速率公式(2)：積分得：當(dāng)Ct=C0/2時(shí)，t1/2(12)因此按零級(jí)速率消除的藥物，t1/2不是固定值，可隨藥物濃度的變化而改變。,（四）生物利用度,生物利用度(bioavailability，F(xiàn))是指藥物經(jīng)血管外(extravascular,ev)給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的百分?jǐn)?shù)。因?yàn)闀r(shí)量曲線下面積（AUC）與藥物吸收的總量成正比，因此用血管外給藥的AUC(ev)與靜脈給藥的AUC(iv)的比值的百分?jǐn)?shù)表示絕對(duì)生物利用度。而相對(duì)生物利用度以相同給藥途徑比較測(cè)試藥物AUC(test)與標(biāo)準(zhǔn)藥物AUC(standard)比值的百分?jǐn)?shù)，可用于評(píng)價(jià)不同廠家同一種制劑或同一廠家的不同批號(hào)藥品間的吸收率，如吸收率差異較大將導(dǎo)致血藥濃度及藥物效應(yīng)的改變。,四、生物利用度bioavailability,F為血管外給藥時(shí)，制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的程度（相對(duì)量）和速度。(1)生物利用度的程度:血管外給藥時(shí)A=FD絕對(duì)生物利用度:相對(duì)生物利用度:,Fig.3-10,Fig.3-10Thetheoreticalplasmaconcentrationsresultingoveraperiodoftimeaftertheoraladimistrationofthreedifferentformulationsofthesamedoseofthesamedrug.EachdrughasadifferentspeedofabsorptionbuthasthesameAUC.,生物利用度的速度,但是利用上述公式計(jì)算生物利用度時(shí)在理論上有一定的局限性，因?yàn)樗茨芊从成锢枚鹊乃俾室蛩?。有些藥物的不同制劑即使其曲線下面積（AUC）相等，但曲線形狀不同，表現(xiàn)為峰濃度(peakconentration,Cmax)及達(dá)峰時(shí)間(peaktime,Tmax)不同，這些差異主要是由于藥物的吸收速率不同造成的，它足以影響療效，甚至產(chǎn)生毒性，見圖3-10。,bioavailability,Theterm“bioavailability”isusedtodescribethefractionalextenttowhichadoseofadruggivenorallyreachesthesystemiccirculation.However,whenabsorbeddrugspassthroughtheliver,significantmetabolismandbiliaryexcretionmayoccurbeforethedrugsreachthebloodcirculation.Thus,bioavailabilitymaybesubstantiallyreduced.Thisphenomenoniscalled“first-passeffect”.,五、一級(jí)速率消除與多次用藥,臨床治療都是在規(guī)定療程中，重復(fù)多次給藥維持有效血藥濃度來達(dá)到治療目的的。按表3-2數(shù)據(jù)和圖3-11，在恒量恒速重復(fù)多次給藥5個(gè)t1/2后，給藥量與消除量達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，體內(nèi)藥物累積量可基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度(steadystateconcentration，Css)，血藥濃度不再升高，曲線趨向平穩(wěn)故Css也稱為坪值(plateau)。在達(dá)到Css時(shí)，血藥濃度隨著給藥途徑不同可有程度不同的波動(dòng)幅度，其最高