《病理生理學(xué)》課件-肝功能障礙VIP

第一節(jié)概述第二節(jié)黃疸第三節(jié)肝纖維化第四節(jié)肝性腦病第五節(jié)肝腎綜合征,第十九章肝功能障礙Hepaticdysfunction,肝臟功能,癥狀表現(xiàn),肝功能不全（hepaticinsufficiency)各種病因肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害使肝臟代謝、分泌、合成、解毒、免疫等功能嚴(yán)重障礙機(jī)體出現(xiàn)黃疸、出血、感染、腎功能障礙及肝性腦病等臨床綜合征。肝功能衰竭（hepaticfailure)肝功能不全的晚期階段常伴有肝性腦病和肝性腎衰,注意：多數(shù)致肝損傷因素一般不易引起肝功能障礙，因?yàn)楦闻K具有很強(qiáng)的代償儲備和再生能力。這種能力與其重要功能相適應(yīng)。,感染（病毒）,肝毒性物質(zhì),腫瘤,脂肪肝,損傷因素,實(shí)質(zhì)細(xì)胞,枯否細(xì)胞,代謝,合成,解毒,免疫,功能損傷,癥狀表現(xiàn),黃疸,出血,腎衰昏迷,感染,肝功能衰竭,急性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭,功能不全,衰竭,肝功能障礙的病因和分類,膽汁分泌和排泄,肝功能障礙的病因和分類,肝性腦病,Hepaticencepholopathy,定義:在排除其他已知腦病前提下，繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征。,本章重點(diǎn)內(nèi)容,臨床上也稱肝昏迷（hepaticcoma）,一、肝性腦病的分類與分期,注：1998年維也納第11屆世界胃腸病大會研究并統(tǒng)一,肝性腦病,臨床表現(xiàn)由輕到重分為四期：,性格行為輕微改變,肝昏迷=肝性腦??？,精神錯亂行為異常,昏睡,昏迷,肝性腦病,一、肝性腦病的分類與分期,中樞,？,星形膠質(zhì)細(xì)胞增多腦水腫,二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制,氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說氨基酸失衡學(xué)說GABA學(xué)說,肝性腦病,假說一氨中毒學(xué)說ammoniaintoxicationhepothesis,肝性腦病發(fā)病機(jī)制,提出依據(jù),80%的肝昏迷患者血氨升高,肝硬化患者口服含氨藥物或進(jìn)食大量蛋白質(zhì)后血氨升高，并出現(xiàn)肝性腦病癥狀及腦電圖改變,氨中毒學(xué)說,中心論點(diǎn),肝功能嚴(yán)重受損,血氨水平升高,進(jìn)入腦組織中氨增多,腦功能障礙,氨中毒學(xué)說,（2）氨的生成過多,1.血氨升高的原因,（1）氨的清除不足,氨中毒學(xué)說,（1）鳥氨酸循環(huán)障礙，氨清除不足,1.血氨升高的原因-清除不足,氨中毒學(xué)說,肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)：,尿素合成：由于物質(zhì)代謝障礙ATP合成，酶系統(tǒng)嚴(yán)重受損、各種底物嚴(yán)重缺失鳥氨酸循環(huán)障礙尿素合成氨清除血氨側(cè)枝循環(huán)形成：由于門體側(cè)枝循環(huán)形成或門-腔吻合術(shù)后腸氨繞過肝臟直接進(jìn)入血液血氨,1.血氨升高的原因-清除不足,氨中毒學(xué)說,NH3,NH3,NH3,鳥氨酸循環(huán),尿素,尿素,尿素,尿素,尿素,尿素,75,25,肝腸循環(huán),正常腸道每日產(chǎn)氨約4克（75%在結(jié)腸）,其中約3.5克來自尿素。,(細(xì)菌）,1.血氨升高的原因-產(chǎn)生增加,（2）腸道是血氨產(chǎn)生增多的主要途徑,氨中毒學(xué)說,肝功能不全時(shí)：,肝硬化門脈回流受阻腸粘膜淤血水腫消化吸收殘留蛋白NH3腸蠕動細(xì)菌叢生上消化道出血血液蛋白質(zhì)NH3合并腎功能障礙氮質(zhì)血癥彌散入腸道的尿素NH3,1.血氨升高的原因-產(chǎn)生增加,氨中毒學(xué)說,H+,NH3,谷氨酰胺氨基酸,腎小管上皮細(xì)胞,管腔,血液,NH4+,NH3,腎臟（堿性環(huán)境下）,1.血氨升高的原因-產(chǎn)生增加,NH3刺激呼吸中樞通氣過度呼吸性堿中毒,氨中毒學(xué)說,肌肉（活動）,1.血氨升高的原因-產(chǎn)生增加,氨中毒學(xué)說,（1）氨與星形膠質(zhì)細(xì)胞,2、氨對腦的毒性作用,星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺細(xì)胞滲透壓星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫,氨中毒學(xué)說,（2）腦內(nèi)興奮與抑制神經(jīng)遞質(zhì)平衡紊亂,氨中毒學(xué)說,ATP,(3)NADH消耗,(4)ATP消耗,(2)-酮戊二酸消耗,（3）干擾腦細(xì)胞的能量代謝,(1)氨抑制丙酮酸氧化脫羧乙酰COA生成三羧酸循環(huán)受阻。,氨中毒學(xué)說,2、氨對腦的毒性作用,（4）氨對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用,NH3干擾Na+-K+泵活性離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙膜電位改變，興奮性異常。,NH4+與K+競爭，影響Na+、K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的分布干擾神經(jīng)沖動傳導(dǎo),氨中毒學(xué)說,氨中毒學(xué)說,氨,上消化道出血-細(xì)菌分解蛋白-氨腸黏膜水腫-腸功能-細(xì)菌生長-氨腎功能-氮質(zhì)血癥-氨,產(chǎn)生,清除能力（ATP-合成尿素-氨堆積）,氨,氨,腸道氨吸收,NH3,NH3,NH3,對腦組織毒性作用,干擾能量代謝（糖的生物氧化作用）,興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì),NH3于K+有競爭影響Na/K分布，抑制傳導(dǎo),問題：部分患者無血氨；降低氨后并未使有些患者好轉(zhuǎn)；急性肝功能不全時(shí)血氨水平與癥狀不相關(guān).,昏迷,氨中毒學(xué)說,星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫,假說二假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,Falseneurotransmitterhepothesis,肝性腦病發(fā)病機(jī)制,提出依據(jù),部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性,用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速恢復(fù),假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,中心論點(diǎn),肝功能嚴(yán)重障礙,假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積,神經(jīng)沖動傳遞障礙,中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,昏迷,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,真性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)二者結(jié)構(gòu)相似，功能相差10倍左右,1、假性神經(jīng)遞質(zhì)如何產(chǎn)生：,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,取代正常神經(jīng)遞質(zhì)，影響中樞功能如：取代腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)神經(jīng)原神經(jīng)遞質(zhì)，大腦皮層的興奮性無法維持昏迷；取代錐體外系神經(jīng)原神經(jīng)遞質(zhì)樸翼樣震顫，共濟(jì)失調(diào)取代外周交感末梢內(nèi)遞質(zhì)功能性腎功能不全,2、假性神經(jīng)遞質(zhì)如何引起肝性腦?。?假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)（激活大腦皮層）,多神經(jīng)元交換、多突觸,假性神經(jīng)遞質(zhì)堆積,神經(jīng)沖動傳遞（-）,真性遞質(zhì)被競爭性取代,CHOHCH2NH3,CHOHCH2NH3,HO,HO,去甲腎上腺素,苯乙醇胺（假）,皮層昏迷,背景1970年發(fā)現(xiàn)左旋多巴可以改善肝昏迷,提出該假說,結(jié)構(gòu)相似,腸道細(xì)菌+蛋白質(zhì)芳香族AA肝功能差中樞系統(tǒng)羥化,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,假說三血漿氨基酸失衡學(xué)說,Plasmaaminoacidimblancehepothesis,肝性腦病發(fā)病機(jī)制,提出依據(jù),肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下降(decreasefrom33.5to0.61.2),糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到改善,血漿氨基酸失衡學(xué)說,(branched-chainaminoacids,BCAA)(aromaticaminoacids,AAA),中心論點(diǎn),BCAA/AAA,AAA競爭入腦增多,抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成促進(jìn)假性神經(jīng)遞質(zhì)生成,BCAA,AAA,血漿氨基酸失衡學(xué)說,1、氨基酸失衡的原因,肝衰竭,胰高血糖素,蛋白質(zhì)分解,胰島素,利用BCAA,AAA糖異生,AAA,BCAA,血漿氨基酸失衡學(xué)說,2、氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制,血漿氨基酸失衡學(xué)說,與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說相比，該學(xué)說強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展。,血漿氨基酸失衡結(jié)果：,血漿氨基酸失衡學(xué)說,正常神經(jīng)遞質(zhì)生成減少，假性神經(jīng)遞質(zhì)生成增多。,氨基酸失衡學(xué)說,現(xiàn)象：發(fā)生肝性腦病者支鏈氨基酸/芳香氨基酸為0.6-1.2（正常3-3.5）。,為什么？骨骼肌和脂肪對支鏈AA攝取、分解-支鏈AA蛋白分解代謝-大量芳香族AA產(chǎn)生芳香AA肝功能差芳香族AA轉(zhuǎn)化糖受阻-芳香AA,芳香AA,支鏈AA,與支鏈AA競爭入血-腦屏障,假性遞質(zhì),網(wǎng)狀系統(tǒng),昏迷,問題：1.去除假性遞質(zhì)仍昏迷、加入假性遞質(zhì)不發(fā)生昏迷；2.給肝昏迷者輸注BCAA，不好轉(zhuǎn),胰島素/胰高素-分解代謝,血漿氨基酸失衡學(xué)說,假說四GABA學(xué)說,GABAhepothesis,肝性腦病發(fā)病機(jī)制,提出依據(jù),實(shí)驗(yàn)性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高,肝性腦病患者腦內(nèi)GABA受體增加,GABA學(xué)說,-aminobutyricacid,GABA,突觸后神經(jīng)元,突觸前神經(jīng)元,興奮,GABA學(xué)說,致病機(jī)制：,GABA,肝清除或側(cè)枝形成,血腦屏障通透性,*突觸后膜GABA/BZ受體并結(jié)合GABA*GABA受體為超分子復(fù)合物，可與BZ、巴比妥類藥結(jié)合*細(xì)胞外Cl-離子內(nèi)流-神經(jīng)原超極化-突觸后抑制,昏迷,門靜脈,GABA學(xué)說,GABA是哺乳動物腦內(nèi)最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),當(dāng)前觀點(diǎn)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確；基本傾向于上述前三個致病機(jī)制；各個致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病，特別是高血氨的致病性非常重要。,肝性腦病發(fā)病機(jī)制,（一）上消化道出血常見、重要的誘因,a、腸中血液蛋白在細(xì)菌作用下，產(chǎn)氨,b、導(dǎo)致低血壓、低血容量、缺氧，加重腦、肝、腎等器官功能障礙，增強(qiáng)腦對毒性物質(zhì)的敏感性。,（二）堿中毒呼吸性、代謝性堿中毒促進(jìn)氨生成與吸收,三、肝性腦病的影響因素,（五）腎功能障礙肝-腎綜合征,（四）感染a、細(xì)菌、毒素肝細(xì)胞損傷b、分解氨產(chǎn)生，血漿氨基酸失衡,三、肝性腦病的影響因素,（三）利尿劑使用不當(dāng)a、引起腎前性氮質(zhì)血癥b、低鉀性堿中毒。,此外，肝硬化腹水病人腹腔放液不當(dāng)、外科手術(shù)、酒精中毒、肝炎、飲酒、便秘、腹瀉等。,（七）止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉藥使用不當(dāng)a、藥物蓄積b、GABA/BZ受體結(jié)合位點(diǎn),三、肝性腦病的影響因素,（六）高蛋白飲食產(chǎn)生大量氨及毒性物質(zhì),四、肝性腦病的防治原則,防止誘因：減氮、防出血、防便秘、慎用藥等降低血氨：口服不易吸收抗生素，抑菌；口服乳果糖、弱酸液灌腸腸pH；降氨藥使用；糾水、電、酸堿紊亂等其它治療措施：輸混合氨基酸、左旋多巴等；肝移植,腸內(nèi)pH高低直接影響腸氨的吸收