新活素在急慢性心衰的應用

1、新活素在急慢性心衰的應用,主要內容,心力衰竭,美國 65歲以上人群最常見住院原因 每年50萬新發(fā)病人數 10,000,000住院人次 120億美元治療費用,3,概念：在各種致病因素作用下，心臟收縮和或舒張功能障礙，心輸出量絕對地或相對地不能滿足機體組織代謝需要的病理過程。,Rosamod.W,Heart disease and stroke statics -2007 update A report from AHA/ACC,circulation,2007,心力衰竭-國內流行病學,資料來源：中國心力衰竭流行病學調查及其患病率, 中華心血管病雜志, 2003年, 31(1): 3-6.,我國成

2、年人心衰的總體患病率為0.9% 目前35歲至74歲成年人中約有400萬心衰患者,4,心肌重塑學說 - - Ventricular Remodeling 20世紀90年代中期以后已認識到導致心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的基本機制是心肌重塑 神經激素學說,心衰發(fā)病機制現代觀點,心功能不全與BNP,心功能不全代償期 SNS/RAAS過度激活與 鈉尿肽系統(tǒng)相對或絕對減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。 BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導表達，外周清除受體下調； 心臟泵血功能下降，縮血管神經激素系統(tǒng)激活，心室充盈壓升高，進一步刺激心肌細胞合成釋放BNP。 BNP可與縮血管神經激素系統(tǒng)形成對抗性調節(jié)，BNP分泌

3、增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過度應激反應，保護心臟。,6,心衰失代償期 BNP分泌雖被上調，但與機體過度應激反應相比，仍然存在嚴重的絕對或相對不足，難以代償急劇惡化的血流動力學狀態(tài) 隨著對BNP研究的深入，人們開始利用增加BNP濃度，發(fā)揮其生理活性作用來治療心力衰竭。,心力衰竭-BNP相對/絕對不足,7,心力衰竭：治療目的,短期目標 改善患者的癥狀和穩(wěn)定血液動力學狀態(tài) 主要目的 降低再住院率和死亡率,目前用于治療的三大類藥物存在的某些缺點，使治療遇到了困難。重組人腦利鈉肽是突破心衰治療瓶頸階段的有前景的藥物，臨床研究結果已表明它們能夠明顯提高患

4、者的臨床改善機會。,2007年中國慢性心力衰竭治療指南 陳魯原.急性心力衰竭治療的現狀和進展.中國處方藥.2006.7:16-19.,主要內容,新活素 (重組人腦利鈉肽 rhBNP),DNA基因重組技術、大腸桿菌為生產菌種制成的凍干粉針劑 32個氨基酸 分子量：3464 Da 與內源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結構和生物活性，并且具有相同的作用機制。,rhBNP-作用機制,GC = 鳥苷酸環(huán)化酶; cGMP = 環(huán)一磷酸鳥苷； GTP 三磷酸鳥苷；PKG-1 = cGMP依賴蛋白激酶; RA = 特異性A型利鈉肽受體； RC C型利鈉肽受體,資料來源： Burnett JC Jr. J

5、 Hypertens. 1999;17(suppl 1):S37S43.,rhBNP-藥理作用,一、迅速糾正血流動力學紊亂,新活素迅速的糾正血流動力學紊亂。均衡地擴張動脈和靜脈，降低心臟前、后負荷。,一、迅速改善心衰患者血流動力學指標,RAP = 右房壓力； PCWP: 肺毛細血管楔壓； SVR：體循環(huán)阻力； SVI：心博指數； CI：心臟指數 資料來源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:3744.（美國心衰雜志）,資料來源： Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059.（美國加利福

6、尼亞大學San Francisco醫(yī)療中心）,選擇性血管擴張,rhBNP可顯著降低肺循環(huán)阻力、冠狀動脈循環(huán)阻力，但對體循環(huán)阻力的影響相對較少。,自身對照臨床研究,2002年，美國加利福尼亞州大學 San Francisco醫(yī)療中心進行的一項自身對照研究，觀察在給予腦利鈉肽(沖擊劑量2.0g/kg, 靜脈滴注0.01 g/kg/min)30分鐘后，受試者體循環(huán)、冠脈和肺循環(huán)阻力降低的百分比。,rhBNP明顯擴張冠脈血管,給藥前基線值,腦利鈉肽給藥后5分鐘,多普勒測定冠脈血管內血流圖,Andrew D. Michaels et al. Circulation.2003;107:2697-2701,

7、循環(huán)學雜志03年發(fā)表的一項對急性心肌梗死患者手術后使用BNP后對冠脈和心臟作用影響的研究。,對冠脈直徑和血流量的作用,Andrew D. Michaels et al. Circulation.2003;107:2697-2701,對冠脈循環(huán)阻力和心肌耗氧量作用,冠脈循環(huán)阻力(mmHg min/mL),心肌耗氧量(ml/g/min),Andrew D. Michaels et al. Circulation.2003;107:2697-2701,中國心力衰竭指南2014新活素推薦 新活素rh-BNP（a類，B級）： 主要藥理作用是擴張靜脈和動脈(包括冠狀動脈)，從而降低前、后負荷，故將其歸類為

8、血管擴張劑。實際上該藥并非單純的血管擴張劑，而是一種兼具多重作用的藥物，有一定的促進鈉排泄和利尿作用；還可抑制RAAS和交感神經系統(tǒng)。,二、利鈉排尿，對K+及SCr無影響,資料來源：Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-3189.,rhBNP明顯擴張腎動脈直徑(RAD),靜脈滴注 RAD 7.04mm,負荷劑量 RAD 6.38mm,基線 RAD (5.83mm),rhBNP顯著增強速尿的利尿效果,BL組：基線組 Low組：速尿(1mg/kg/h) 腦利鈉肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min時 High組：速尿(1mg/kg/h)

9、腦利鈉肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min時 Rec組：上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽 給藥后(90min),腦利鈉肽能增加腎小球濾過率，顯著增強常用利尿劑的利尿作用,資料來源： Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685,1.rh-BNP對入球小動脈的擴張作用大于對出球小動脈的作用，使得毛細血管內壓增高，增大腎小球有效濾過面積。 2.rh-BNP與腎小球系膜上的特異性A受體結合，舒張系膜細胞，增大腎小球有效濾過面積。 3.rh-BNP能夠多環(huán)節(jié)抑制縮血管神經激素，抑制醛固酮對水鈉的重吸收作用，抑制加壓素的抗利尿作用，降低血液中

10、腎素和醛固酮的濃度。 4.rh-BNP抑制腎臟集合管和近曲小管對水鈉的重吸收作用。,作為利尿藥物：IIB，B級（除常規(guī)利尿藥物外獲最高等級推薦藥物） 當出現利尿劑抵抗時，可應用增加腎血流的藥物新活素，改善利尿效果和腎功能、提高腎灌注。,三、抑制神經內分泌系統(tǒng)過度激活,資料來源：Andrew J, Burger, et al. Congestive Heart Failure . 2005; 11(1): 30-38.（美國充血性心力衰竭雜志）,rhBNP可顯著抑制對腎素、醛固酮、去甲腎上腺素和內皮素-1的過度分泌,四、天然抗心臟重塑劑,正常小鼠,BNP基因缺失小鼠,正常小鼠,A受體基因缺失小鼠

11、,資料來源：2000年美國自然科學進展的動物研究報道 1997年美國自然科學雜志,敲掉小鼠染色體上的BNP基因， 與正常小鼠比較，觀察心臟的纖維化增生情況。,敲掉A受體基因，可觀察到心臟肥厚、間質膠原蛋白顯著沉淀，并有心肌壞死。圖F為鏡下放大400倍，出現大塊心肌壞死組織。,新活素-藥代動力學,起效時間 2-15 min 最大藥效時間 30 min 生理半衰期t1/2 22 min 獨特的代謝/排泄途徑 C型受體分解失活(血管內皮細胞) 中性肽鏈內切酶 腎臟過濾清除(2%),主要內容,28,腦利鈉肽的指南收載,美國 2004年2月 美國臨床治療指導協會(ICSI) 急性心衰伴肺水腫診斷治療指南

12、 2004年5月 美國醫(yī)師繼續(xù)教育協會(CME-TODAY) 心肺病專業(yè)協會推薦急性心衰一線治療 2004年5月 美國聯邦健康服務基金會(UHS) 急性心衰一線治療藥 2005年10月 美國ACC/AHA 收入慢性心衰指南 2009年 美國ACC/AHA 收入成人心力衰竭診斷與治療指南 2013年 美國ACC/AHA 收入成人心力衰竭診斷與治療指南 歐洲 2005年2月 歐洲心臟病學會急性心衰診斷治療指南 2005年5月 歐洲心臟病學會慢性心衰診斷治療指南 2008年 歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南 2012年 歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南,中國：2010年首部急性心力衰竭診斷與治療

13、指南 2014年中國心力衰竭診斷和治療指南推薦,新活素治療急性失代償性心力衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作的安全性和療效的2160例IV期臨床試驗,胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308.,IV期臨床參與單位,胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308.,IV期臨床試驗方案,用藥方法：所有患者均接受常規(guī)治療（包括利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等），在此基礎上，隨機分配到各試驗組的患者先分別給予負荷劑量（靜脈推注3-5min）,再以維持劑量持續(xù)給藥（持續(xù)靜脈滴注24或48h）。,胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 3

14、05-308.,IV期臨床試驗結果,2160例療效評價 患者呼吸困難均顯著改善（P0.01） 用藥后，PCWP顯著降低（P0.05） 用藥24h后，尿量較基線增加76.59% （P0.01） 給藥后、給藥后30天，患者LVEF顯著增加12.08% 用藥57天，NT-proBNP較基線顯著下降40.29% （P0.01）,胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308.,IV期臨床試驗結果,2160例療效評價 本研究中，新活素用藥24h，87.37%患者全身癥狀得到緩解,胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308.,IV期臨床試驗結果,21

15、60例療效評價 本研究30天內總體再住院率為5.6%，低于2004年美國Adhere報道的心衰患者30天內再住院率20%； 30天總體病死率為9.4%，低于2007年中國慢性心衰指南報道的院內病死率12.3%； 各組間患者再住院率、病死率無顯著性差異。,胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308.,IV期臨床試驗結果,2160例安全性評價 低血壓總發(fā)生率為1.44%； 治療結束時，0.015g(24h)組肌酐較基線顯著下降； 治療5-7天后，其他給藥組與基線相比，肌酐顯著改善（P0.05）；,胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308

16、.,IV期臨床試驗結論,新活素 迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流動力學； 用藥30min起顯著緩解呼吸困難，改善全身癥狀； 與利尿劑合用可顯著增加尿量； 顯著降低患者NT-proBNP水平，改善治療及預后； 低血壓發(fā)生率為1.44%，低于說明書中的1.9%； 不影響患者腎功能，研究觀察到降低患者肌酐水平的現象 本研究的患者再住院率及死亡率均低于報道，值得進一步深入探討。,VMAC試驗 腦鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當，但腦鈉肽起效速度更快 JAMA Vol.287,pp.1531-1540,2002（美國醫(yī)學會雜志） FUSION試驗 與標準治療相比，腦鈉肽治療組患者醫(yī)院外生存時間更

17、長 高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，死亡、再住院病例數更少（P0.05） American Heart Journal Vol.9, pp.209216,2004（美國心臟雜志） PRECEDENT試驗 腦鈉肽治療ADHF住院病人較多巴酚丁胺更安全,尤其對于有心動過速、嚴重的房性和室性心律不齊病史，以及容易出現室性異位心律的患者 American Heart Journal Vol.144, No. 6 pp.1102-1107,2002.（美國心臟雜志）,新活素治療急性心力衰竭國外臨床研究,BELIEVE試驗 腦利鈉肽在急性心肌梗死后24小時內連續(xù)靜脈滴注72小時，隨訪4周后，與給藥前比較，左

18、室舒張末期容積指數及左室收縮末期容積指數均有統(tǒng)計學顯著性；顯著改善心臟功能，延緩心臟重塑。 Heart Vol.95, pp.13151319,2009 PROACTION試驗 急診早期應用腦利鈉肽可以顯著降低心衰患者30天內再住院率，可以顯著降低心衰患者30天內總住院天數以及再住院天數。 急診應用腦利鈉肽不會增加不良事件的發(fā)生率，并且不會顯著增加患者的醫(yī)療花費。 The Journal of Emergency Medicine, Vol. 29, No. 3, pp. 243252, 2005 （急診醫(yī)學雜志）,新活素治療急性心力衰竭國外臨床研究,主要內容,(Impact of Nesir

19、itide on Health Care Resources Utilization and Complications in Patients With Decompensated Heart Failure) 腦利鈉肽降低慢性心衰病人消耗 國家衛(wèi)生資源的作用,N=216, 美國國立醫(yī)院 Thomas L, et al. ,INHECRUC 試驗,rhBNP可減少合并治療藥物的使用，縮短用藥時間,INHECRUC-藥物經濟學分析,rhBNP縮短患者心臟監(jiān)護時間，降低不良事件發(fā)生率,INHECRUC-藥物經濟學分析,心衰患者，使用腦利鈉肽治療 明顯縮短心臟監(jiān)護時間 (P=0.03) 出院后90天內再住院率和死亡率有下降趨勢（P=0.07） 降低致死性不良反應發(fā)生率(P0.05) 降低心衰患者對衛(wèi)生資源的消耗和利用,INHECRUC-藥物經濟學分析,主要內容,1.WHAT-新活素是什么？,新活素 凍干重組人腦利鈉肽，國內唯一人腦利鈉肽制劑 與內源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結構和生物活性，因此具有相同的作用機制 被歸為血管擴張