遺傳病的診斷與預(yù)防緒論.ppt

1、遺傳病的診斷與預(yù)防,陳爭 中山大學(xué) 中山醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室,為什么要開這門課 ?,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)相 結(jié)合的一門邊緣科學(xué)，是研究人類疾病發(fā) 生、發(fā)展的遺傳規(guī)律的科學(xué)。為遺傳病的診 斷、預(yù)防、治療提供科學(xué)依據(jù)和手段 臨床遺傳學(xué)：研究臨床各種遺傳疾病診斷、 產(chǎn)前診斷、預(yù)防、治療和遺傳咨詢的科學(xué) 人類遺傳學(xué)：人類遺傳學(xué)是研究人類正常性 狀與病理性狀的遺傳現(xiàn)象及物質(zhì)基礎(chǔ)的科學(xué),一、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究的對象 二、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展史 三、遺傳性疾病的概述 四、遺傳性疾病的分類及發(fā)病率 五、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的地位 六、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究技術(shù)和方法,第一章 緒 論,？,生物按照自己的

2、方式繁衍后代，子代保持著與親代同樣的形狀和生理功能特征，并又按原樣傳遞給后代,遺傳,變異,子代與親代的差異,分離律 自由組合律 連鎖與交換律,遺傳?。荷臣毎蚴芫训倪z傳物質(zhì)改變而引起的疾病,致癌、致畸、致突變?nèi)咧g的區(qū)別,致癌 Carcinogenesis：指那些可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的有害物質(zhì)， 通常有化學(xué)、生物、物理各種因素 致畸 Teratogenesis ：指那些可以引起發(fā)育過程中胚胎發(fā)育畸形的物質(zhì)和因素，通常也是化學(xué)、物理、生物的各種因素 致突變 Mutagenesis：指可以引起 DNA 堿基的種類和位置發(fā)生變化的物質(zhì)和因素，通常也是化學(xué)、物理、生物的物質(zhì)和各種因素,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的相

3、關(guān)學(xué)科,群體遺傳學(xué) Population Genetics 免疫遺傳學(xué) Immunogenetics 藥物遺傳學(xué) Pharmacogenetics 輻射遺傳學(xué) Radiation Genetics 毒理遺傳學(xué) Toxic-genetics,行為遺傳學(xué) Genetics of Behavior 發(fā)育遺傳學(xué) Development Genetics 腫瘤遺傳學(xué) Cancer Genetics 基因工程 Genetic Engineering 體細胞遺傳學(xué) Somatic Cell Genetics,1865-1900 孟德爾的豌豆實驗及再發(fā)現(xiàn) 1902年 Garrod對尿黑酸癥的研究、1948年發(fā)

4、現(xiàn)黃遞酶缺乏、1952年證實糖原貯積癥的病因的發(fā)現(xiàn)等，確立了代謝性疾病的概念 1949年 鐮形細胞性貧血病因的發(fā)現(xiàn)確立了分子病的概念,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡史,19521956年 低滲法制片技術(shù)的建立，徐道覺發(fā)現(xiàn)、蔣有興等確定人類染色體的數(shù)目是46條 1959年 相繼發(fā)現(xiàn) 21三體：47，XY（XX），+21 Klinefelter 綜合癥： 47，XXY Turner 綜合癥： 45，X 1972年 顯帶技術(shù)的建立、高分辨技術(shù)的發(fā)展 70年代開始：分子遺傳學(xué)快速發(fā)展,現(xiàn)在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的熱門課題,人類基因組計劃 Human Genome Project 1985年首先由Dulbecco 提出，目的是闡

5、明人類基因組3.2109bp序列組成，發(fā)現(xiàn)人類基因在染色體上的位置。被稱為生命科學(xué)的“登月計劃” 基因定位 Human Gene Mapping 確定人類基因在染色體上的位置,遺傳病病因及其機制的闡明 精神分裂癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、孤獨癥等 4. 腫瘤遺傳學(xué) Oncogene、 Tumour Suppressor Gene(Anti-Oncogene)、 Metastatic Gene. 5. 基因診斷 Gene Diagnosis 6. 基因治療 Gene Therapy,遺傳性疾病的概述 （一） 遺傳因素在疾病發(fā)生中的作用,遺傳學(xué)家：形態(tài)和代謝異常的性狀就是疾病 臨床學(xué)家：疾病

6、是特定癥狀和體征的病態(tài)過程 生理學(xué)家：將疾病看成是內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的失衡,從環(huán)境和遺傳因素，疾病可以有如下三種情況 1. 環(huán)境因素起主要作用的疾病 2. 遺傳因素起主導(dǎo)作的疾病 3. 環(huán)境因素與遺傳因素都非常重要，遺傳因素提供了產(chǎn)生疾病的必要的遺傳基礎(chǔ)；環(huán)境因素促使疾病表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀和體征,遺傳因素,環(huán)境因素,唇裂腭裂,強直性性柱炎,結(jié)核病,高血壓, 染色體病 苯丙酮尿癥 半乳糖血癥 G6PD缺乏癥 哮喘、精神分裂癥 糖尿?。ㄉ倌晷停?冠心病 消化性潰瘍 烈性傳染病 維生素E缺乏癥 物理、機械、化學(xué) 因素損傷,圖 11 遺傳因素和環(huán)境因素在疾病發(fā)生中相互作用,遺傳性疾?。℉ereditary Di

7、sease; Inherited Disease; Genetic Disease） 是指生殖細胞或者受精卵的遺傳物質(zhì)，即染色體發(fā)生畸變或基因突變所引起的疾病，通常具有垂直傳遞的特征,( 二 ) 遺傳性疾病的概念,1. 垂直傳遞,2. 疾病的原因一定是遺傳物質(zhì)的改變,不是任何細胞的遺傳物質(zhì)的改變都可以傳給下一代的，只能是生殖細胞和受精卵才能如此,這一概念強調(diào)了如下三點：,注意區(qū)分以下幾個概念,1、遺傳性疾病 Genetic Disease 2、先天性疾病 Congenital Disease 3、先天性畸形 Congenital Disease 4、家族性疾病 Familial Disease

8、,遺傳性疾病的分類及發(fā)病率,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的地位,1、遺傳病對人類健康的威脅日益嚴重 1993年統(tǒng)計：單基因病：6459種；染色體病100多種；多基因病100多種； 2008.8：單基因病：18948種；其中常染色體遺傳17757；X-連鎖1071；Y連鎖57。 3%的兒童智力發(fā)育不全，其中80%是遺傳病引起的,2、有些嚴重危害人類健康的常見病已證明與遺傳因素有關(guān) 腫瘤、糖尿病、動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、精神分裂癥、孤獨癥等 3、控制人口數(shù)量，提高人口質(zhì)量是國策 應(yīng)用遺傳學(xué)知識和技術(shù)，提高人口的素質(zhì)是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的一項長遠目標,4、遺傳病對我國人群的影響,（1）我國新生兒中46%有嚴

9、重的出生缺陷或先天畸形, 100萬/年，其中70%-80%涉及遺傳因素 （2）自然流產(chǎn)占全部妊娠的15%，其中20%是染色體畸變造成的，早期流產(chǎn)的50%有染色體畸變 （3）在活嬰中除了一部分有出生缺陷外，在出生后，由于攜帶致病基因的表達還可能出現(xiàn)各種遺傳性疾病,（4）我國城市兒童死亡原因中，遺傳病、先天畸形和惡性腫瘤占死亡原因的第一位，農(nóng)村中占第二位 （5）存活的嬰兒中因遺傳病來醫(yī)院就診的為數(shù)不少，可占兒童醫(yī)院住院病兒的1/41/3。 （6）人群中的患病率來統(tǒng)計，3%-5%單基因??；15%-20%某種多基因?。?%的染色體病 總計人群中有20%-25%患某種遺傳病,（7）惡性腫瘤占死亡原因的第

10、一位或者第二位 （8）我國智力低下發(fā)病率為2.2%，其中1/3以上有多基因、單基因或染色體改變的遺傳基礎(chǔ) （9）即使為表型正常的人，也并非與遺傳病無關(guān) 遺傳攜帶者：表型正常，但帶有致病遺傳物質(zhì)的個體 遺傳負荷：一個群體由于有害基因的存在使適合度降低的現(xiàn)象,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究方法1. 群體篩查法,采用一種或幾種高效、簡便且有一定準確性的方法，對某一人群 的某種疾病或者性狀進行普查 A. 一級親屬、二級親屬、三級親屬與一般群體之間疾病發(fā)病率的關(guān)系 B. 養(yǎng)子女調(diào)查，即調(diào)查寄養(yǎng)子女與養(yǎng)母親生子女之間的發(fā)病率差異,表 11 精神分裂癥母親的寄養(yǎng)子女與養(yǎng)母親生子女發(fā)病率比較（Heston MZ ) 和雙卵

11、雙生 ( Dizygotic Twin; DZ ) 二者可以從外貌特征、皮紋、血型、血清型、HLA型、DNA多態(tài)性加以鑒定,3. 雙生子法,MZ 在不同環(huán)境中的生長發(fā)育可以研究不同環(huán)境對表型的影響；DZ 在同一環(huán)境中的生長發(fā)育可以研究不同基因的表型效應(yīng)。通過比較 MZ 和 DZ 某一形狀或者疾病的發(fā)生一致率，可以估計該形狀或者疾病發(fā)生中遺傳因素所起作用的大小,發(fā)病一致率 (%) =,同病雙生子對數(shù),總雙生子對數(shù), 100%,雙生子原發(fā)性癲癇的發(fā)病一致性 雙生類型 對數(shù) 一致 不一致 一致率 MZ 69 42 27 60.1% DZ 53 5 48 9.4% CMZ-CDZ 0.601-0.09

12、4 h2= = = 56% 1-CDZ 1-0.094,表 1-2 幾種疾病單卵雙生子與雙卵雙生子發(fā)病一致率的比較,4. 種族差異的比較,種族是在繁殖上隔離的群體，也地理和文化上相對隔離的人群。 種族間的基因庫彼此不同，種族差異的基礎(chǔ)是遺傳，不同種族膚色、發(fā)型、發(fā)色、虹膜顏色、顴骨外形、身材等都顯示出遺傳學(xué)差異，血型、HLA、同工酶譜等的基因頻率也如此 只要某種疾病有種族差異，我們就可以認為這種疾病與遺傳密切相關(guān)。例如：鼻咽癌,是指對待比較復(fù)雜的疾病，特別是發(fā)病機制沒有完全弄清楚的疾病，如果需要研究它的遺傳因素，可以將疾病 “拆開” 來對某一發(fā)表病環(huán)節(jié)（組分）進行單獨的遺傳學(xué)研究。這種方法又稱為亞臨床標記( Subclinical Marker ) 研究（如冠心病與高血脂高膽固醇血癥）,5. 疾病組分分析,6. 伴隨形狀的研究,在疾病的研究中，如果某一疾病經(jīng)常伴隨另一確定由遺傳決定的性狀或者疾病出現(xiàn)，則說明該疾病與遺傳有關(guān) 性狀的伴隨出現(xiàn)可以是由于基因連鎖（Linkage), 即兩個基因座位同