醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：超敏反應(yīng)

1、超敏反應(yīng)Hypersensitivity,HS,一、概念,超敏反應(yīng)(Hypersensitivity) 指機(jī)體受到相同抗原刺激，發(fā)生以生理功能紊亂和/或組織細(xì)胞損傷為表現(xiàn)的特異性免疫應(yīng)答 異?；虿±硇缘拿庖邞?yīng)答 又稱變態(tài)反應(yīng)（allergy),二、分類,根據(jù)發(fā)生機(jī)制和臨床特點(diǎn)，可分為： 型超敏反應(yīng)速發(fā)型或過敏反應(yīng)型 型超敏反應(yīng)細(xì)胞毒型或細(xì)胞溶解型 型超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物型或血管炎型 型超敏反應(yīng)遲發(fā)型或細(xì)胞介導(dǎo)型,第一節(jié) 型超敏反應(yīng),過敏性反應(yīng)（Anaphylaxis）,特點(diǎn),由IgE抗體介導(dǎo) 以生理功能紊亂為主，無明顯組織損傷 參與發(fā)生快，消退亦快 有明顯的個(gè)體差異和遺傳傾向,參與I型超敏反應(yīng)的

2、主要成分,Ag: （變應(yīng)原） Ab ： IgE 細(xì)胞： 肥大細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞,變應(yīng)原(allergens),種類繁多 某些藥物或化學(xué)物質(zhì) 動(dòng)植物蛋白、真菌等,-誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異IgE，引起速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的抗原性物質(zhì)。,吸入性-呼吸道 花粉 塵螨或其排泄物 真菌或其孢子 動(dòng)物皮屑或羽毛,人工注射-藥物 青霉素 磺胺 普魯卡因 有機(jī)碘化物,消化道-食物,各種途徑：,酶,花粉,真菌,動(dòng)物皮屑,螨,抗體 (IgE),B細(xì)胞IgE -,吸附,主要位于鼻咽部、扁桃體、氣管和胃腸道 黏膜下固有層淋巴組織,Th2分泌的IL- 4,產(chǎn)生,（親細(xì)胞性）,IgE Fc受體（FcR） FcR,肥大細(xì)胞

3、,嗜鹼性粒細(xì)胞,嗜鹼性顆粒,嗜酸性粒細(xì)胞,參與I型超敏反應(yīng)的細(xì)胞,肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞 分布 胞漿內(nèi)含大量嗜堿性顆粒(含組胺等) 表達(dá)高親和力FcR,肥大細(xì)胞活化,嗜酸性粒細(xì)胞,功能： 脫顆粒 具有毒性的顆粒蛋白和酶、活性介質(zhì) -抗寄生蟲、微生物 負(fù)調(diào)節(jié)作用: 組胺酶-破壞組胺 芳香硫酸酯酶-破壞LTs,發(fā)生機(jī)制,三個(gè)階段 致敏階段(sensitization phase) IgE產(chǎn)生并與肥大/嗜堿細(xì)胞結(jié)合 發(fā)敏階段(active phase) 肥大/嗜堿細(xì)胞脫顆粒，釋放生物介質(zhì),1. 致敏階段（Sensitization phase ）,變應(yīng)原 IgE 產(chǎn)生 與肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞表面F

4、cR結(jié)合,B cell,MHC class II,TCR,B7,CD28,CD40,CD40L,細(xì)胞因子,IL-4,細(xì)胞活化,漿細(xì)胞,IgE,漿細(xì)胞,肥大細(xì)胞,顆粒,FcRI,IgE,IgE,IgE,致敏肥大細(xì)胞,B細(xì)胞,IgE產(chǎn)生,IgE結(jié)合到靶細(xì)胞表面,致敏階段-變應(yīng)原初次進(jìn)入機(jī)體,2. 發(fā)敏階段（Excitation phase）,相同變應(yīng)原(二價(jià)或多價(jià)) 再次進(jìn)入機(jī)體 與肥大或嗜堿性粒細(xì)胞表面IgE Fab結(jié)合 IgE交聯(lián)，F(xiàn)cR轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，細(xì)胞活化 肥大細(xì)胞脫顆粒 釋放活性介質(zhì) 預(yù)存介質(zhì) 新合成介質(zhì),發(fā)敏階段-變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體,脫顆粒、釋放活性介質(zhì),IgE,FceRI,變應(yīng)原,效應(yīng),

5、即 刻 早 期 相,晚 期 相,兩類介質(zhì),變應(yīng)原,脫顆粒,組胺 激肽原酶,速發(fā)相反應(yīng) 幾分鐘內(nèi)發(fā)生,活化的肥大細(xì)胞,LTs PGD2 PAF CKs(IL-4, TNF-),遲發(fā)相反應(yīng) 數(shù)小時(shí)后發(fā)生,活性介質(zhì)作用于相應(yīng)靶器官和組織，引起局部或全身過敏反應(yīng) 早期反應(yīng) 再次接觸抗原幾分鐘內(nèi)發(fā)生 主要由預(yù)存介質(zhì)介導(dǎo) 晚期相反應(yīng) 再次接觸抗原幾小時(shí)后發(fā)生 主要由新合成介質(zhì)介導(dǎo),3.效應(yīng)階段,釋放介質(zhì),神經(jīng)末梢,平滑肌細(xì)胞,臨床癥狀,介質(zhì)發(fā)揮的效應(yīng),毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加 腺體分泌增加 平滑肌痙攣,致敏階段,發(fā)敏階段,go,臨床常見疾病,1、過敏性休克： 藥物過敏性休克 血清過敏性休克 2、呼吸道過敏

6、反應(yīng)： 過敏性鼻炎(rhinitis)、過敏性哮喘(asthma) 3、消化道過敏反應(yīng) 4、皮膚過敏反應(yīng) ： 蕁麻疹、濕疹、血管性水腫,全身： 藥物過敏性休克 ：青霉素等 血清過敏性休克,常見疾病,全身微血管擴(kuò)張，血壓,青霉素致敏,為什么首次注射青霉素也需皮試？,呼吸道： 哮喘、過敏性鼻炎,支氣管痙攣、粘膜水腫、腺體,過敏性鼻炎,消化道： 過敏性胃腸炎,胃腸道痙攣、粘膜水腫、腺體 腹痛、腹瀉,皮膚： 蕁麻疹（風(fēng)團(tuán)）,毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性，局部水腫,皮膚風(fēng)疹,防治原則,尋找變應(yīng)原，避免再次接觸 脫敏療法 藥物治療 免疫生物療法,Ag-機(jī)體-IgE 肥大、嗜堿性粒細(xì)胞 釋放顆粒 生物活性介質(zhì) 作用

7、效應(yīng)細(xì)胞,1,2,3,4,5,1、尋找變應(yīng)原，避免再次接觸,皮膚試驗(yàn),2、脫敏療法,抗毒素血清過敏者 小劑量、短間隔、多次注射 使體內(nèi)致敏靶細(xì)胞分期分批脫敏，以至最終全部解除致敏狀態(tài) 特異性變應(yīng)原 微量、較長間隔、反復(fù)多次皮下注射 改變變應(yīng)原入體途徑，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量特異性IgG類抗體，降低IgE應(yīng)答水平,3、藥物治療,抑制生物活性介質(zhì)合成和釋放的藥物 色甘酸二鈉 腎上腺素、異丙腎上腺素、前列腺素E 生物活性介質(zhì)拮抗藥 抗組胺類藥物，如苯海拉明、撲爾敏、異丙嗪 緩激肽拮抗劑，阿司匹林 改善效應(yīng)器官反應(yīng)的藥物 腎上腺素 葡萄糖酸鈣、氯化鈣、維生素C,消化道 皮膚 呼吸道,避免接觸變應(yīng)原,變應(yīng)原皮膚試

8、驗(yàn),I 型超敏反應(yīng)防治原則,皮膚注射,IgE,脫敏療法,抑制生物活性介質(zhì)合成和釋放的藥物,生物活性介質(zhì)拮抗藥,支氣管痙攣、黏液分泌 、平滑肌收縮,改善效應(yīng)器官的藥物,撲爾敏,血管擴(kuò)張水腫,消耗掉結(jié)合型的IgE,第二節(jié) 型超敏反應(yīng) 由IgG或IgM類抗體與細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞及NK細(xì)胞等參與下，引起的以細(xì)胞裂解死亡為主的病理損傷。,主要特點(diǎn),抗原 抗體參與（IgG、IgM），補(bǔ)體參與。 以細(xì)胞溶解（細(xì)胞毒型）為主。,一、參與成分,抗原：細(xì)胞表面抗原 抗體：IgG、IgM 細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞 補(bǔ)體,抗原： -存在于靶細(xì)胞的表面,同種異型抗原 血型抗原、HLA抗原 異嗜性抗原

9、織細(xì)胞的共同抗原（與外源性Ag） 自身抗原 吸附性抗原 組織細(xì)胞抗原性改變,二、發(fā)生機(jī)制,IgG、IgM與靶細(xì)胞表面抗原結(jié)合，借助補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞及NK細(xì)胞等裂解靶細(xì)胞 激活補(bǔ)體，溶解靶細(xì)胞 調(diào)理作用 ADCC作用,型超敏反應(yīng)機(jī)制,B cell,TH2,型超敏反應(yīng)機(jī)制,激活補(bǔ)體,調(diào)理作用,ADCC,靶細(xì)胞,Y,Y,C1,C2,C4,C3,C3a & C5a,C3b & C5b,C5-C9,激活補(bǔ)體,靶細(xì)胞,Y,Y,Y,Y,Y,C3b,抗體,靶細(xì)胞,溶酶體酶,巨噬細(xì)胞,調(diào)理作用,NK,穿孔素與顆粒酶,Fc 受體,Y,抗體,ADCC,臨床常見疾病,1、輸血反應(yīng) 2、新生兒溶血癥 3、自身免疫溶血性貧

10、血 4、藥物過敏性血細(xì)胞減少癥 5、肺出血-腎炎綜合征 6、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn),輸血反應(yīng),誤輸異型血所致 A型血 B型受血者： A型抗原抗A抗體-抗原抗體復(fù)合物-紅細(xì)胞溶解 (紅細(xì)胞) (B型血清),補(bǔ)體,Rh+父親,Rh-母親,+,抗Rh抗體IgG,產(chǎn)生,新生兒溶血（Rh血型不符）,子2 Rh+,型超敏反應(yīng),RBC溶解,IgG通過胎盤 進(jìn)入胎兒體內(nèi),新生兒溶血癥,自身免疫溶血性貧血,藥物過敏性血細(xì)胞減少癥,抗體(抗半抗原Ab),血細(xì)胞破壞,肺出血腎炎綜合癥 (Goodpastures disease) 1.臨床特點(diǎn) 以肺出血和進(jìn)行性腎功能衰竭為特征 2.發(fā)生機(jī)制,甲狀腺機(jī)能亢進(jìn) -刺激型超敏反應(yīng)

11、,T3，T4,TSHR,Graves 病,靶細(xì)胞,Y,Y,釋放產(chǎn)物,型超敏反應(yīng)-自身抗體刺激靶細(xì)胞，改變其功能,第三節(jié) 型超敏反應(yīng) 概念：血液循環(huán)中的可溶性抗原與相應(yīng)的抗體（IgG、IgM類）結(jié)合形成可溶性的免疫復(fù)合物，在一定條件下沉積于毛細(xì)血管基底膜，通過激活補(bǔ)體并在血小板、中性粒細(xì)胞等其它細(xì)胞的參與下，引起以充血水腫,局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。,特點(diǎn)：,（1） Ab： IgG、IgM （2） 形成中等大小的可溶性免疫復(fù)合物, 沉積血管基 底膜 （3） 引起血管及周圍組織炎癥損傷,一、參與成分,抗原：可溶性抗原 抗體：IgG、IgM 細(xì)胞：嗜中性、嗜堿性粒細(xì)胞、

12、血小板 補(bǔ)體,（一）抗原 可溶性抗原 （二）免疫復(fù)合物的形成和沉積的影響因素 （三）免疫復(fù)合物沉積后引起組織損傷的機(jī)制,二、發(fā)生機(jī)制,抗原 內(nèi)在抗原 變性IgG，核抗原 外來抗原 微生物、寄生蟲感染 生物制劑（如抗毒素血清）、藥物等,免疫復(fù)合物的形成和沉積的影響因素 抗原成分在體內(nèi)長期滯留 先決條件 形成IC的大小 抗原抗體的比例 組織的解剖學(xué)及血流動(dòng)力學(xué) IC易沉積于靜脈壓較高的毛細(xì)血管迂回處，如腎 小球基底膜及關(guān)節(jié)滑膜、肝、脾、血管等部位。,Ag,+,Ab,免疫復(fù)合物,大分子 IC,吞噬細(xì)胞清除,小分子 IC,腎臟濾過排出,中等 IC,血液循環(huán)，易于沉淀,循環(huán)IC的形成,抗原或抗體過剩 形

13、成小分子IC 抗原和抗體比例適當(dāng) 形成大分子IC 抗原略多于抗體,抗原或抗體的理化特點(diǎn)影響IC的形成與沉積,形成中等分子IC,抗原、抗體的比例,清除能力下降：補(bǔ)體功能障礙或缺陷；吞噬細(xì)胞功能異常,血管通透性增加； 高壓及渦流形成- 解剖及血流動(dòng)力學(xué) 靜脈壓較高的毛細(xì)血管迂回處,使免疫復(fù)合物易于沉積的因素,免疫復(fù)合物沉積后引起組織損傷的機(jī)制 1.補(bǔ)體的作用 C3a、C5a與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上的C3a、C5a 炎性介質(zhì)釋放 毛細(xì)血管通透性增加、 滲出增加 吸引中性粒細(xì)胞至免疫復(fù)合物沉積部位,2.中性粒細(xì)胞的作用： 釋放溶酶體酶(包括蛋白水解酶、膠原酶和彈力 纖維酶) 水解血管及其周圍組織。,

14、受體結(jié)合,3.血小板的作用：,肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞活化,釋放血小板活化因子 激活血小板 局部缺血、壞死,釋放血管活性胺 水腫,Y,Y,Y,Y,中性粒，肥大細(xì)胞，血小板,C1,C2,C4,C3b & C5b,C5-C9,C3,C3a & C5a,型超敏反應(yīng)機(jī)制,組織損傷特點(diǎn) 充血水腫 出血壞死 中性粒細(xì)胞浸潤,活化補(bǔ)體,產(chǎn)生 C3a 、C5a,募集中性粒細(xì)胞,釋放血管活性胺,釋放蛋白酶類,組織損傷,形成微血栓,活化血小板,活化肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞,缺血壞死,充血水腫,組織損傷,臨床常見疾病,局部免疫復(fù)合?。?Arthus反應(yīng) 類Arthus反應(yīng)：人類局部過敏反應(yīng) 全身免疫復(fù)合?。?血清病 鏈

15、球菌感染后腎小球腎炎,馬血清,家兔,多次皮下注射,局部紅腫、出血、壞死,Arthus反應(yīng),人類局部過敏反應(yīng)：多次注射胰島素、生長激素,血清病,血清病,鏈球菌感染后腎小球腎炎,中等大小IC,沉積于腎小球,腎小球損傷,80%腎小球腎炎屬型，20%屬型。,鏈球菌與腎小球基底膜有共同抗原，抗菌抗體也可與腎小球基底膜反應(yīng)（II型）,第四節(jié) 型超敏反應(yīng) 由致敏T細(xì)胞再次接觸相同抗原24-72小時(shí)后發(fā)生的，形成以單個(gè)核細(xì)胞浸潤和組織損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。,特點(diǎn),反應(yīng)發(fā)生遲緩（48-72小時(shí)達(dá)高峰） T細(xì)胞介導(dǎo)，抗體和補(bǔ)體不參與 以巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤為主的炎癥,一、參與成分,抗原 胞內(nèi)寄生菌、原蟲、霉

16、菌 重金屬 、常春藤毒素、三硝基苯酚、化妝品 、染發(fā)劑 細(xì)胞 CD4+T細(xì)胞 CD8+T細(xì)胞（少數(shù)） 單核巨噬細(xì)胞,二、效應(yīng)機(jī)制,致敏階段 APC遞呈抗原 T細(xì)胞活化、增殖分化為致敏Th1 效應(yīng)階段再次接觸抗原 APC遞呈抗原給致敏Th1 致敏Th1活化增殖 分泌IFN-、TNF-、IL-3、GM-CSF、MCP-1 誘生、趨化、激活M 以T細(xì)胞和M浸潤為主的炎癥反應(yīng),APC,IV 型超敏反應(yīng)機(jī)制,TH1,M,M,preTc,Tc,TDTH Cell,靶細(xì)胞,MHC I,Tc,M,穿孔素,細(xì)胞因子,溶酶體酶,抗原,IV型超敏反應(yīng),臨床常見疾病,感染性超敏反應(yīng) 接觸性皮炎,概念：在病原感染的過程中，機(jī)體出現(xiàn)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。 變應(yīng)原：胞內(nèi)菌、病毒、寄生蟲等 結(jié)核為例： 原發(fā)感染：局部組織損傷較輕，但易擴(kuò)散； 繼發(fā)感染：局部組織損傷較重（超敏反應(yīng)） 不易擴(kuò)散（細(xì)胞免疫）。,傳染性超敏反應(yīng),結(jié) 核,結(jié)核菌素試驗(yàn),接觸性皮炎： 變應(yīng)原：小分子半抗原 （油漆、染料、農(nóng)藥、藥物等）,