《制劑新技術(shù)》PPT課件.ppt

1、第16章 制劑新技術(shù),固體分散技術(shù) 包合技術(shù) 微囊與微球的制備技術(shù) 脂質(zhì)體的制備技術(shù) 納米乳與亞納米乳的制備技術(shù) 納米囊與納米球的制備技術(shù),第一節(jié) 固體分散技術(shù),一、概述 固體分散體（solid dispersion）系指藥物以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。 將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。,固體分散技術(shù),固體分散技術(shù)1961年提出。是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的技術(shù)。其目的是為了提高難溶性藥物的溶出速率和溶解度，從而提高藥物的吸收和生物利用度。將固體分散體作為中間體，用來(lái)制備比如速釋或者緩釋制劑、腸溶制劑。 依據(jù)：Noy

2、es-Whitney方程，溶出速率隨分散度增加而提高。,固體分散技術(shù)的特點(diǎn)：,增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，以提高藥物的吸收和生物利用度； 控制藥物釋放，使藥物具有緩釋或腸溶特性； 利用載體的包蔽作用，掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性； 使液體藥物固體化等。,二、載體材料,（一）水溶性載體材料 （二）難溶性載體材料 （三）腸溶性載體材料,一、水溶性載體材料,聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，較低的熔點(diǎn)（50-63C），化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。 聚維酮類（PVP）：熔點(diǎn)高，對(duì)熱穩(wěn)定，但易吸潮。 其他：表面活劑類、有機(jī)酸類、糖類與醇類、纖維素衍生物、

3、其它親水材料等。,二、難溶性載體材料,纖維素類：乙基纖維素（EC）是一理想的不溶性載體材料，廣泛應(yīng)用于緩釋固體分散體。EC能溶于乙醇等多種有機(jī)溶劑，采用溶劑分散法制備。EC的粘度和用量均影響釋藥速率，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)釋藥速率，獲得更理想的釋藥效果。 聚丙烯酸樹(shù)脂類：為含季銨基的聚丙烯酸樹(shù)脂Eudragit （包括RL和RS等幾種）。此類產(chǎn)品在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體的材料。此類固體分散體中加入PEG或PVP等可調(diào)節(jié)釋藥速率。 其他類：脂質(zhì)材料、微溶的表面活性劑等,三、腸溶性載體材料,聚丙烯酸樹(shù)脂類：常用號(hào)及號(hào)聚丙烯酸樹(shù)脂，前

4、者在pH6以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上的介質(zhì)中溶解，兩者聯(lián)合使用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體。 纖維素類：醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP，其商品有兩種規(guī)格，分別為HP50、HP55）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等，均能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。,固體分散體的類型,簡(jiǎn)單低共熔混合物：藥物和材料共熔后，驟冷固化。符合低共熔物的比例時(shí)，藥物以微晶形式分散在載體材料中。 固體溶液：藥物在載體材料中以分子狀態(tài)分散。 按溶解情況分為：完全互溶和部分互溶；按晶體結(jié)構(gòu)，分為置換型和填充型。 共沉淀物：藥物和載體形成

5、共沉淀無(wú)定形物。,固體分散體的制備方法,一、熔融法：將藥物與載體材料混合均勻，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體。本法關(guān)鍵在于高溫下的迅速冷卻，在高的過(guò)飽和狀態(tài)下，膠態(tài)晶核迅速形成。 二、溶劑法（共沉淀法）：將藥物和載體共同溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去有機(jī)溶劑后使藥物與載體材料同時(shí)析出，得到藥物和載體材料混合而成的共沉淀物。,三、溶劑-熔融法：將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中混合均勻，按熔融法冷卻。本法適合于液態(tài)藥物（魚(yú)肝油、維生素A、D、E等）。,四、溶劑-冷凍干燥法：將藥物和載體材料共溶于溶劑中，冷凍干燥，除去溶劑。 五、研磨法：將藥物與較大比例的載體材料混合，研磨

6、后，降低藥物粒度，或者使藥物與載體材料以氫鍵結(jié)合，形成固體分散體。,六、雙螺旋擠壓法：將藥物與載體材料混合置于雙螺旋擠壓機(jī)內(nèi)，經(jīng)混合、捏制而成固體分散體，無(wú)需有機(jī)溶劑，同時(shí)可用兩種以上載體材料，制備溫度可低于藥物熔點(diǎn)和載體材料的軟化點(diǎn)，因此藥物不易破壞，制得的固體分散體穩(wěn)定。,應(yīng)注意的問(wèn)題： .適用于小劑量的藥物； .存儲(chǔ)過(guò)程中易老化。,固體分散體的速釋和緩釋原理,速釋：藥物高度分散在在載體中，以分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、微晶和無(wú)定形態(tài)存在，載體材料可以阻止藥物的聚集，有利于藥物的迅速釋放。 載體材料提高藥物的可潤(rùn)濕性，保持藥物的高度分散性，對(duì)藥物有抑晶作用，從而促進(jìn)藥物的溶出。,緩釋：藥物采用疏水

7、或者脂質(zhì)類載體材料制成固體分散體。由于載體材料形成了網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物的溶出必須通過(guò)載體材料的網(wǎng)狀骨架擴(kuò)散，達(dá)到緩釋目的。,固體分散體的物相鑒定,溶解度及溶出速率 熱分析法 粉末X射線衍射法 紅外光譜法 核磁共振譜法,定義 發(fā)展 組成及分類 包合原理 包合材料,第二節(jié) 包合技術(shù),定 義,包合技術(shù)：系指一種分子被包嵌于另一種分子 的孔穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的過(guò)程。 包合物：是一種分子被包藏在另一種分子空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)具有獨(dú)特形式的復(fù)合物。,發(fā) 展,1886年 對(duì)苯二酚+揮發(fā)性化合物 1916年 去氧膽酸+脂肪酸 1940年 尿素+辛醇 1947年 樟腦+硫脲 1948年 環(huán)糊精包合物,在研發(fā)藥物新劑型、

8、新品種方面有著良好的應(yīng)用前景,包合物的組成,主分子為包合材料，具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子(藥物)容納在內(nèi)，形成分子囊。,主分子 客分子,分子囊,包合物的分類,按主分子的構(gòu)成分為： 多分子包合物：硫脲、尿素、對(duì)苯二酚 單分子包合物：環(huán)糊精 大分子包合物：葡聚糖凝膠 按主分子形成空穴的幾何形狀分為： 管形包合物 籠形包合物 層狀包合物,管形包合物,層狀包合物,籠形包合物,包合材料,環(huán)糊精（cyclodextrin，CYD)：淀粉用嗜堿性芽孢桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成的產(chǎn)物。為環(huán)狀低聚糖化合物，具水溶性白色結(jié)晶粉末。 結(jié)構(gòu)為中空?qǐng)A筒形，空穴開(kāi)口處為親水性，內(nèi)部為疏水性。有、三

9、種CYD，最常用的為-CYD。,1.環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu),實(shí) 例 照 片,三種CYD的基本形質(zhì),-CD不同溫度的水中溶解度,包合原理,物理過(guò)程：主、客分子之間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。 形成條件：取決于主分子和客分子的立體結(jié)構(gòu)和極性。,圖 例,包合物的特點(diǎn),增加藥物的溶解度和溶出度 液體藥物粉末化與防揮發(fā) 掩蓋藥物的不良臭味和降低刺激性 提高藥物穩(wěn)定性,防氧化 防光分解 防熱破壞,包合作用的影響因素,.藥物的極性或締合作用的影響 .包合作用競(jìng)爭(zhēng)性的影響,包合物的制備,飽和水溶液法 研磨法 冷凍干燥法 噴物干燥法,包合物的制備,一、飽和水溶液法：將CYD配成飽和水溶液，加入藥物，混合30min以上，使藥物與C

10、YD形成包合物后析出。過(guò)濾，用適當(dāng)溶劑洗凈，干燥即得。 二、研磨法：取CYD加入2-5倍量的水混合，研勻，加入藥物充分研磨成糊狀物，低溫干燥，適當(dāng)溶劑洗凈，干燥即得。,三、冷凍干燥法:此法適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過(guò)程中易分解、變色的藥物。所制成的成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。 四、噴物干燥法：此法適用于難溶于水、疏水性藥物。 以上方法并無(wú)特異性，各有優(yōu)缺點(diǎn)。得到的產(chǎn)品包封率、溶解度也不相同。具體工藝流程按實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)判定。,飽和水溶液法,將環(huán)糊精飽和水溶液同藥物或揮發(fā)油按一定的比例混合，在一定溫度和一定時(shí)間條件下攪拌、振蕩，經(jīng)冷藏、過(guò)濾、干燥即得環(huán)糊精的包合物。 制備條件：包合

11、過(guò)程中影響包合率的主要因素包括投料比、包合溫度、包合時(shí)間、攪拌方式等； 客分子為油，投料比一般認(rèn)為油：-CD=1：6時(shí)包合效果比較理想。 包合時(shí)混合時(shí)間30分鐘以上。,包合物的驗(yàn)證方法,（一）X射線衍射法 （二）紅外光譜法 （三）核磁共振譜法 （四）熒光光譜法 （五）圓二色譜法 （六）熱分析法 （七）薄層色譜法 （八）紫外分光光度法,第四節(jié) 微囊與微球的制備技術(shù),微囊即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料（囊材）作為囊膜壁殼，將固態(tài)或者液體藥物（囊心物）包裹而成的藥庫(kù)型微囊。,藥物微囊化的目的： 1、掩蓋藥物的不良味道； 2、提高藥物穩(wěn)定性； 3、減少對(duì)胃的刺激； 4、減少?gòu)?fù)方藥物的配伍

12、變化； 5、使液態(tài)藥物固體化； 6、可制備緩釋或者控釋制劑； 7、可使藥物濃集于靶區(qū)； 8、用于生物活性藥物包囊。,微囊的囊心物即是被包囊的特定物質(zhì)，主藥和附加劑（固體或液體）如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等，如是液體，則可以是溶液、乳狀液或混懸液。 通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨(dú)微囊化，再加入附加劑。 若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合，這取決于設(shè)計(jì)要求、藥物、囊材和附加劑的性質(zhì)及工藝條件等。 另外要注意囊心物與囊材的比例適當(dāng)，如囊心物過(guò)少，將生成無(wú)囊心物的空囊。囊心物也可形成單核或多核的微囊。,囊心物,囊 材,

13、對(duì)囊材的一般要求：,性質(zhì)穩(wěn)定 有適宜的釋藥速率 無(wú)毒、無(wú)刺激 能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測(cè)定 有一定的強(qiáng)度及可塑性， 能完全包封囊心物 具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等特點(diǎn),囊 材,分三類： 1、天然高分子材料：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽。 殼聚糖：有甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽(yáng)離子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，無(wú)毒、無(wú)抗原性，在體內(nèi)能被酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可以溶脹成水凝膠。,囊 材,2、半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鹽(CMC-Na)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、乙基纖維素(EC)等。 3、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等。,微囊化方法,

14、一、物理化學(xué)法：又稱相分離法，是在芯料與囊材的混合物中(乳狀或混懸狀)，加入另一種物質(zhì)(無(wú)機(jī)鹽或非溶劑或采用其他手段)，用以降低囊材的溶解度，使囊材從溶液中凝聚出來(lái)而沉積在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的過(guò)程。,微囊化步驟：,囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化四步。,微囊化物理化學(xué)方法,復(fù)凝聚法 溶劑-非溶劑法 改變溫度法 液中干燥法,原理：將藥物分散在明膠材料溶液中，加入凝聚劑（硫酸鈉或乙醇），明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結(jié)合，明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但這種凝聚是可逆的，所以需要交聯(lián)固化，使其成為不凝結(jié)、不粘連、不可逆

15、的球形微囊。,單凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。,固體或液體藥物 3%-5%明膠溶液 混懸液（乳狀液） 50C，加10%醋酸溶液調(diào)節(jié) pH3.5-3.8，加60%硫酸鈉 凝聚囊 加稀釋液 沉降囊 15C以下，37%甲醛溶液 （20%NaOH調(diào)節(jié)pH8-9） 固化囊 水洗至無(wú)甲醛 微 囊,單凝聚法制備微囊的工藝流程,成囊條件,.凝聚系統(tǒng)的組成： .明膠溶液的濃度和溫度 .藥物及凝聚相的性質(zhì) .凝聚囊的流動(dòng)性及其與水相間的界面張力 .交聯(lián)固化,流程說(shuō)明（成囊條件）,可以用三相圖來(lái)尋找成囊系統(tǒng)產(chǎn)生凝聚的組成范圍。 一般的，增加明膠濃度可加速凝膠，同一濃度時(shí)，溫度越

16、低，越易凝膠。 藥物應(yīng)該難溶于水，但不能過(guò)分疏水，否則只能形成不含藥物的空囊。 由于明膠中有氨離子，在pH為3.2-3.8之間，可吸附較多的水分子降低凝聚囊-水間的界面張力，凝聚囊的流動(dòng)性好，易于分散呈小球形。,由于成囊可逆，必須加入固化劑固化。常用的固化劑為甲醛，通過(guò)胺醛縮合反應(yīng)（希夫反應(yīng)）使明膠分子互相交聯(lián)而固化，其最佳pH范圍是8-9。,2、復(fù)凝聚法 利用兩種聚合物在不同pH時(shí)電荷的變化(生成相反的電荷)引起相分離-凝聚，稱作復(fù)凝聚法。 復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化法，它操作簡(jiǎn)便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。,復(fù)凝聚法的基本過(guò)程： 如用阿拉伯膠(帶負(fù)電荷)和明膠(pH在等電點(diǎn)以上帶負(fù)電

17、荷，在等電點(diǎn)以下帶正電荷)作囊材，藥物先與阿拉伯膠相混合，制成混懸液或乳劑，負(fù)電荷膠體為連續(xù)相，藥物(芯材)為分散相，在40-60溫度下與等量明膠溶液混合(此時(shí)明膠帶負(fù)電荷或基本上帶負(fù)電荷)，然后用稀酸調(diào)節(jié)pH4.5以下使明膠全部帶正電荷與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠凝聚，使藥物被包裹。,與明膠發(fā)生復(fù)凝聚作用，帶負(fù)電荷天然植物膠還有：桃膠、果膠、杏膠、海藻酸等；合成纖維素有：CMC、CAP等。 可作復(fù)合材料的還有：海藻酸鹽與聚賴氨酸(或殼聚糖)、白蛋白與海藻酸(或阿拉伯膠)。,復(fù)凝聚法的工藝流程,微囊化方法,二、物理機(jī)械法：在氣相中進(jìn)行微囊化,噴霧干燥法 噴霧凝結(jié)法 空氣懸浮法 多孔離心法 鍋包衣法,微

18、囊化方法,三、化學(xué)法：在溶液中單體或者高分子通過(guò)聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜制成微囊。,界面縮聚法 輻射交聯(lián)法,影響微囊粒徑的因素,1、囊心物的大小 通常如要求微囊粒微約為10m時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)1-2m；要求微囊粒微約為50m時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)在6m以下。 2、囊材的用量 一般藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。,3、制備方法,4、制備溫度 一般溫度愈低，粒徑愈大。 5、制備時(shí)的攪拌速度 在一定程度下高速攪拌，微囊粒徑小；低速攪拌，微囊粒徑大。 但無(wú)限制地提高攪拌速度，微囊可能因碰撞合并而粒徑變大。 6、附加劑的濃度,微囊中藥物的釋放,微囊中藥物的釋放關(guān)鍵在于

19、囊壁的溶解。而囊壁溶解的速率主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、組成、pH值以及溫度等。這個(gè)屬于物理化學(xué)過(guò)程。這個(gè)過(guò)程是可以掌控的。所以，可以使藥物定時(shí)定量得從微囊中釋放出來(lái)。 因此使藥物緩慢釋放的方法之一，是將藥物先制成溶解度較小的衍生物，或者是固體分散體，然后進(jìn)行微囊化。,微球的制備,微球系藥物與高分子材料制成的球形或類球形骨架實(shí)體。藥物溶解或分散于實(shí)體中，其大小因使用目的而異，通常微球的粒徑范圍為1-250m。 目前產(chǎn)品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黃體酮微球、口服的阿昔洛韋微球、布洛芬微球等。,常用的材料,天然高分子材料有明膠、白蛋白、淀粉、葡聚糖、殼聚糖、海藻酸及其鹽類等 合成與半合

20、成的材料有聚酯類(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羥基丁酸酯等)、聚丙烯酸樹(shù)脂類、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纖維素、纖維醋法酯(CAP)等。,藥物在微球中的分散狀態(tài),藥物在微球中的分散狀態(tài)通常有三種情況： 溶解在微球內(nèi)； 以結(jié)晶狀態(tài)鑲嵌在微球內(nèi)； 藥物被吸附或鑲嵌在微球表面。,成球技術(shù),1. 乳化交聯(lián)法 本法可以含藥物和天然高分子材料（如明膠、白蛋白、殼聚糖）的水相，與含乳化劑的油相攪拌乳化，形成穩(wěn)定的W/O型或O/W型乳狀液，加入化學(xué)交聯(lián)劑（發(fā)生胺醛縮合或醇醛縮合反應(yīng)），白蛋白亦可加熱變性交聯(lián)，可得粉末狀微球。,明膠、白蛋白微球以胺醛縮合反應(yīng)為基礎(chǔ)的交聯(lián)法,利用醇醛縮合反應(yīng)進(jìn)行交聯(lián)法,利用醇醛

21、縮合反應(yīng)進(jìn)行的交聯(lián)法，參加醇醛縮合反應(yīng)的水溶性高分子材料有聚乙烯醇(PVA)、殼聚糖等。 如以藥物、PVA、交聯(lián)劑和交聯(lián)介質(zhì)為水相，含乳化劑的液狀石蠟為油相，經(jīng)乳化形成W/O型乳狀液，乳滴中發(fā)生醇醛縮合反應(yīng)交聯(lián)成微球。,醇醛縮合反應(yīng)工藝流程,2.乳液中干燥法,本法以藥物與聚酯材料(或其它高分子材料)組成揮發(fā)性有機(jī)相，與含乳化劑的水相攪拌乳化，形成穩(wěn)定的O/W型乳狀液，加水萃取(亦可同時(shí)加熱)揮發(fā)除去有機(jī)相，即得微球。,3. 噴霧干燥法,將藥物與高分子材料的溶液或混合液，經(jīng)蠕動(dòng)泵輸送到噴嘴，在壓縮氣的作用下形成霧滴，干燥室內(nèi)的熱空氣流使霧滴快速蒸發(fā)，即得微球。 如磷酸地塞米松微球的工藝流程：,影

22、響微球質(zhì)量的因素,1. 不同成球方法的影響 2. 溶劑的影響 3. 藥物性質(zhì)的影響 4. 材料的影響 5. 藥物與材料比的影響 6. 表面活性劑的影響 7. 攪拌速率的影響 8. 其它因素的影響,白蛋白微球,白蛋白是體內(nèi)的生物降解物質(zhì)，注入肌體后，在肌體的作用下逐漸降解后清除，性能穩(wěn)定、無(wú)毒、無(wú)抗原性。 熱變性法： 將藥物與25%的清蛋白水溶液混合，加入含適量乳化劑的棉籽油制成W/O的初乳。另取適量油加熱至100-130C或著160-180C（根據(jù)藥品性質(zhì)與釋放速度而定），控制攪拌速度將初乳加入熱油中，約20min，使清蛋白乳滴固化成球，洗除附著油，干燥即得。,白蛋白微球,化學(xué)交聯(lián)法 用化學(xué)交

23、聯(lián)劑同白蛋白發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)使之變性，常用的交聯(lián)劑有甲醛、戊二醛、2，3-丁二酮對(duì)苯酰氯等。 聚合物分散法 界面縮聚法,白蛋白微球,目前已經(jīng)研制的白蛋白微球有： 環(huán)丙沙星白蛋白微球：采用“噴霧干燥-熱變性”工藝，企圖改善其肺部藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，增加藥物在呼吸道底部的分布。 氟尿嘧啶白蛋白微球：微球粒徑較?。?.4-1.0m），企圖通過(guò)靜脈注射達(dá)到靶向目的。,聚乳酸、聚乳酸乙酸微球,聚乳酸（PLA）是一種無(wú)毒可生物降解的聚合物，具有良好的生物相溶性。 目前大部分PLA和PLCA微球均采用乳化分散法和相分離凝聚法制備。 相分離法適合水溶性藥物微球的制備，乳化分散法對(duì)水溶性、脂溶性藥物均適宜。,明膠微球,明膠

24、作載體材料，無(wú)不良反應(yīng)，無(wú)免疫原性，具生物降解性，是目前動(dòng)脈栓塞的主要材料。有人用乳化化學(xué)交聯(lián)法制備阿霉素明膠微球，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其末梢動(dòng)脈栓塞作用強(qiáng)，不易產(chǎn)生側(cè)支循環(huán)，提高了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺死指數(shù)。,殼聚糖微球,殼聚糖無(wú)毒，具有良好的生物相溶性、生物可降解性，是一種極有發(fā)展前途的藥用輔料。 殼聚糖微球的制備有乳化交聯(lián)、蒸發(fā)溶劑、噴霧干燥、液中干燥等方法。,聚羥基丁酸酯微球,聚羥基丁酸酯（PHB）為微生物合成的新型可降解材料，生物降解性好，具有中長(zhǎng)期降解周期。適合作為中長(zhǎng)期控釋藥物的載體。,磁性微球,首先用共沉淀法制備磁流體。磁流體與材料制備磁性微球。最后吸附藥物制備含藥磁性微球。 磁性微球可減少

25、用藥劑量，增強(qiáng)藥物對(duì)靶組織的特異性，提高療效，減少不良反應(yīng)。,生物粘性微球,生物粘性微球只指藥物與粘附材料發(fā)散在載體中或者與粘附材料包被含藥微球而制得。治療時(shí)，微球到達(dá)黏膜表面時(shí)，其中黏附材料可與生物黏膜產(chǎn)生黏附作用，從而在黏膜表面滯留較長(zhǎng)時(shí)間，持續(xù)釋放藥物。 其材料有脫乙酰殼多糖、聚丙基纖維素、卡波泊、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)等。制備方法有噴霧干燥、溶媒干燥法等。目前處在研究階段。,微囊、微球的質(zhì)量評(píng)價(jià),1、形態(tài)、粒徑及其分布 可采用光學(xué)顯微鏡、掃描或電子顯微鏡觀賞形態(tài)，微囊形態(tài)應(yīng)為圓整球形或橢圓形的封閉囊狀物，微球應(yīng)為圓整球形或橢圓形的實(shí)體。 用帶目鏡測(cè)微儀的光學(xué)顯微鏡測(cè)定粒徑時(shí)，至

26、少觀察500個(gè)微囊或微球，并將粒徑范圍劃分為若干單元(如5-10、10-15、15-20m等)。,粒徑分布可用跨距(span)表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均勻。,2、藥物含量測(cè)定 一般采用溶劑提取法。 溶劑的選擇原則：應(yīng)使藥物最大限度溶出而最少溶出囊材，溶劑本身也不應(yīng)干擾測(cè)定。,3、藥物的載藥量和包封率 載藥量=(微囊（球）內(nèi)的藥量/微囊（球）的總重量)100% 包封率=微囊（球）內(nèi)的藥量/ (微囊（球）內(nèi)的藥量+介質(zhì)中的藥量)100% 包封產(chǎn)率= 微囊（球）內(nèi)的藥量/ 投藥量)100% 載藥量和包封產(chǎn)率的高低取決于采用的工藝，如噴霧干燥法和空氣懸浮法可制得包封產(chǎn)率95%的微囊，而用相分離

27、法制得的微囊包封產(chǎn)率常為20-80%。,4、微囊中藥物的釋放速度 可采用槳法、試樣置薄膜透析管內(nèi)轉(zhuǎn)籃法和流池法等測(cè)定。 5、有機(jī)溶劑殘留量 參考ICH規(guī)定,第六節(jié) 脂質(zhì)體的制備技術(shù),脂質(zhì)體：是一種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層微小囊泡。 分類： 單室、多室脂質(zhì)體 脂質(zhì)體的組成和結(jié)構(gòu)： 脂質(zhì)體系由磷脂為膜材及附加劑（如膽固醇）組成。磷脂為兩性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)上有親水及親油基團(tuán)。,脂質(zhì)體常用的膜材,磷脂類：卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂、合成磷脂如磷脂酰乙醇胺（PE）、合成二棕櫚酰-DL-磷脂酰膽堿（簡(jiǎn)稱DPPC）、合成磷脂酰絲氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（簡(jiǎn)稱PI）等 膽固醇類：膽固醇、膽固醇乙酰脂、-谷甾醇、牛膽

28、酸鈉等,結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖,磷脂結(jié)構(gòu)式,膽固醇（CH）結(jié)構(gòu)圖,卵磷脂與膽固醇在脂質(zhì)體中的排列形式,單室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖,多室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖,脂質(zhì)體的性質(zhì),1.相變溫度 當(dāng)升高溫度時(shí)，脂質(zhì)雙分子層中?；鶄?cè)鏈從有序排列變?yōu)闊o(wú)序排列，這種變化會(huì)引起脂膜物理性質(zhì)的一系列變化，可由“膠晶”態(tài)變?yōu)椤耙壕А睉B(tài)，膜的橫切面增加，雙分子層厚度減小，膜流動(dòng)性增加，這種轉(zhuǎn)變時(shí)的溫度稱為相變溫度。,2.脂質(zhì)體荷電性,含酸性脂質(zhì)，如磷脂酸（PA）和磷脂酰絲氨酸（PS）等的脂質(zhì)體荷負(fù)電，含堿基（胺基）脂質(zhì)，例如十八胺等的脂質(zhì)體荷正電，不含離子的脂質(zhì)體顯電中性。脂質(zhì)體表面電性對(duì)其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布及對(duì)靶細(xì)胞作用影響較大。,脂質(zhì)

29、體的作用特點(diǎn),1.脂質(zhì)體的靶向性 （1）被動(dòng)（天然）靶向性： （2）物理和化學(xué)靶向性： （3）主動(dòng)靶向性： 2.脂質(zhì)體的長(zhǎng)效作用（緩釋性） 3.脂質(zhì)體降低藥物毒性 4.脂質(zhì)體能保護(hù)被包封的藥物，提高藥物穩(wěn)定性 5.脂質(zhì)體的細(xì)胞親和性與組織相容性,脂質(zhì)體作為藥物載體的應(yīng)用,1.抗腫瘤藥物的載體 2.抗寄生蟲(chóng)藥物載體 3.抗菌藥物載體 4.激素類藥物載體 5.酶的載體 6.作為解毒劑的載體 7.作為免疫激活劑、抗腫瘤轉(zhuǎn)移 8.抗結(jié)核藥物的載體 9.脂質(zhì)體在遺傳工程中應(yīng)用 10.脂質(zhì)體作為基因治療藥物的載體,脂質(zhì)體的制備方法,（一）薄膜分散法 又稱干膜（分散）法，系將磷脂等膜材溶于適量的氯仿或其它有

30、機(jī)溶劑中，脂溶性藥物可加在有機(jī)溶劑中，然后在減壓旋轉(zhuǎn)下除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性藥物的緩沖溶液，進(jìn)行振搖，則可形成大多層脂質(zhì)體，其粒徑范圍約1-5m。,（二）逆相蒸發(fā)法,一般的制法系將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑，如氯仿、乙醚等，加入待包封藥物的水溶液（水溶液：有機(jī)溶劑=1316）進(jìn)行短時(shí)超聲，直至形成穩(wěn)定的W/O乳劑。然后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，滴加緩沖液，旋轉(zhuǎn)幫助器壁上的凝膠脫落，然后在減壓下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，通過(guò)凝膠色譜法或超速離心法，除去未包入的藥物，即得到大單層脂質(zhì)體（200-1000nm）。,（三）二次乳化法,將少量水相與較多量的磷脂油相進(jìn)行乳化（第1次），形成W/O的反相膠團(tuán)，減壓除去部分