中國2型糖尿病防治指南(2017年版)(四)

1、.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）(四) 高血糖的藥物治療要點提示 生活方式干預(yù)是糖尿病治療的基礎(chǔ)，如血糖控制不達標（HbA1c7.0%）則進入藥物治療（A） 二甲雙胍、-糖苷酶抑制劑或胰島素促泌劑可作為單藥治療的選擇，其中，二甲雙胍是單藥治療的首選（A） 在單藥治療療效欠佳時，可開始二聯(lián)治療、三聯(lián)治療或胰島素多次注射（B）一口服降糖藥物高血糖的藥物治療多基于糾正導(dǎo)致人類血糖升高的兩個主要病理生理改變胰島素抵抗和胰島素分泌受損。根據(jù)作用效果的不同，口服降糖藥可分為主要以促進胰島素分泌為主要作用的藥物（磺脲類、格列奈類、DPP-4抑制劑）和通過其他機制降低血糖的藥物（雙胍類、TZDs、-糖

2、苷酶抑制劑、SGLT2抑制劑）?；请孱惡透窳心晤愔苯哟碳ひ葝ub細胞分泌胰島素；DPP-4抑制劑通過減少體內(nèi)GLP-1的分解、增加GLP-1濃度從而促進胰島b細胞分泌胰島素；雙胍類的主要藥理作用是減少肝臟葡萄糖的輸出；TZDs的主要藥理作用為改善胰島素抵抗；-糖苷酶抑制劑的主要藥理作用為延緩碳水化合物在腸道內(nèi)的消化吸收。SGLT2抑制劑的主要藥理作用為通過減少腎小管對葡萄糖的重吸收來增加腎臟葡萄糖的排出。糖尿病的醫(yī)學營養(yǎng)治療和運動治療是控制2型糖尿病高血糖的基本措施。在飲食和運動不能使血糖控制達標時應(yīng)及時采用藥物治療。2型糖尿病是一種進展性的疾病。在2型糖尿病的自然病程中，對外源性的血糖控制手段

3、的依賴會逐漸增大。臨床上常需要口服藥物間及口服藥與注射降糖藥間（胰島素、GLP-1受體激動劑）的聯(lián)合治療。（一）二甲雙胍目前臨床上使用的雙胍類藥物主要是鹽酸二甲雙胍。雙胍類藥物的主要藥理作用是通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。許多國家和國際組織制定的糖尿病診治指南中均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥。對臨床試驗的系統(tǒng)評價顯示，二甲雙胍的降糖療效（去除安慰劑效應(yīng)后）為HbA1c下降1.0%1.5%，并可減輕體重101-103。在我國2型糖尿病人群中開展的臨床研究顯示，二甲雙胍可使HbA1c下降0.7%1.0%104-105。在5002

4、 000 mg/d劑量范圍之間，二甲雙胍療效呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)104,106，在低劑量二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效與將二甲雙胍的劑量繼續(xù)增加所獲得的血糖改善程度和不良事件發(fā)生的比例相似107-108。UKPDS結(jié)果證明，二甲雙胍還可減少肥胖的2型糖尿病患者心血管事件和死亡78。在我國伴冠心病的2型糖尿病患者中開展的針對二甲雙胍與磺脲類藥物對再發(fā)心血管事件影響的臨床隨機分組對照試驗結(jié)果顯示，二甲雙胍的治療與主要心血管事件的顯著下降相關(guān)109。單獨使用二甲雙胍不導(dǎo)致低血糖，但二甲雙胍與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時可增加低血糖發(fā)生的風險。二甲雙胍的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。從小劑量

5、開始并逐漸加量是減少其不良反應(yīng)的有效方法。雙胍類藥物禁用于腎功能不全血肌酐水平男性>132.6 mol/L（1.5 mg/dl），女性>123.8 mol/L（1.4 mg/dl）或預(yù)估腎小球濾過率（eGFR）<45>110、肝功能不全、嚴重感染、缺氧或接受大手術(shù)的患者。正在服用二甲雙胍者當eGFR在4559 mlmin-1（1.73 m2）-1之間時不需停用，可以適當減量繼續(xù)使用。造影檢查如使用碘化對比劑時，應(yīng)暫時停用二甲雙胍110。二甲雙胍與乳酸性酸中毒發(fā)生風險間的關(guān)系尚不確定111。長期使用二甲雙胍者應(yīng)注意維生素B12缺乏的可能性。（二）磺脲類藥物磺脲類藥物屬于胰

6、島素促泌劑，主要藥理作用是通過刺激胰島細胞分泌胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖?；请孱愃幬锟墒笻bA1c降低1.0%1.5%（去除安慰劑效應(yīng)后）112。前瞻性、隨機分組的臨床研究結(jié)果顯示，磺脲類藥物的使用與糖尿病微血管病變和大血管病變發(fā)生的風險下降相關(guān)40,46,113。目前在我國上市的磺脲類藥物主要為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮。磺脲類藥物如果使用不當可導(dǎo)致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者；磺脲類藥物還可導(dǎo)致體重增加。有腎功能輕度不全的患者，宜選擇格列喹酮。消渴丸是含有格列本脲和多種中藥成分的固定劑量復(fù)方制劑。消渴丸的降糖效果與格列本脲相當。與格列本脲相比

7、，消渴丸低血糖發(fā)生的風險低，改善糖尿病相關(guān)中醫(yī)癥候的效果更顯著114。（三）TZDsTZDs主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖。目前在我國上市的TZDs主要有羅格列酮和吡格列酮。在我國2型糖尿病患者中開展的臨床研究結(jié)果顯示TZDs可使HbA1c下降0.7%1.0%（去除安慰劑效應(yīng)后）115-117。TZDs單獨使用時不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時可增加低血糖發(fā)生的風險。體重增加和水腫是TZDs的常見不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)在與胰島素聯(lián)合使用時表現(xiàn)更加明顯。TZDs的使用與骨折和心力衰竭風險增加相關(guān)118-119。有心力衰竭（紐約心臟學會心功能分級級以上）、活動性肝

8、病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2.5倍及嚴重骨質(zhì)疏松和有骨折病史的患者應(yīng)禁用本類藥物。（四）格列奈類藥物格列奈類藥物為非磺脲類胰島素促泌劑，我國上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。此類藥物主要通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖，可將HbA1c降低0.5%1.5%120。此類藥物需在餐前即刻服用，可單獨使用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用（與磺脲類降糖藥聯(lián)合應(yīng)用需慎重）。在我國新診斷的2型糖尿病人群中，瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合治療較單用瑞格列奈可更顯著地降低HbA1c，但低血糖的風險顯著增加121。格列奈類藥物的常見不良反應(yīng)是低血糖和體重增加，但低血糖的風險和程度較磺脲類藥物輕。格列奈類藥物可以在腎功能

9、不全的患者中使用120。（五）-糖苷酶抑制劑-糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖。適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者。國內(nèi)上市的-糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。在我國2型糖尿病人群開展的臨床研究結(jié)果顯示：（1） 在初診的糖尿病患者中每天服用300 mg阿卡波糖的降糖療效與每天服用1 500 mg二甲雙胍的療效相當；（2） 在初診的糖尿病患者中阿卡波糖的降糖療效與DPP-4抑制劑（維格列?。┫喈?；（3） 在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上阿卡波糖的降糖療效與DPP-4抑制劑（沙格列?。┫喈?。-糖苷酶抑制劑可與雙胍類、磺脲類、TZDs或胰島素聯(lián)合使用

10、。在中國冠心病伴IGT的人群中的研究顯示阿卡波糖能減少IGT向糖尿病轉(zhuǎn)變的風險122-125。-糖苷酶抑制劑的常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)如腹脹、排氣等。從小劑量開始，逐漸加量可減少不良反應(yīng)。單獨服用本類藥物通常不會發(fā)生低血糖。用-糖苷酶抑制劑的患者如果出現(xiàn)低血糖，治療時需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差。（六）DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌126。目前在國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀

11、。在我國2型糖尿病患者中的臨床研究結(jié)果顯示DPP-4抑制劑的降糖療效（減去安慰劑效應(yīng)后）為：可降低HbA1c 0.4%0.9%104-105,126-140。單獨使用DPP-4抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風險，DPP-4抑制劑對體重的作用為中性或輕度增加126。西格列汀、沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病變發(fā)生風險141-143。在2型糖尿病患者使用沙格列汀的心血管結(jié)果評估研究中觀察到在具有心血管疾病高風險的患者中，沙格列汀的治療與因心力衰竭而住院的風險增加相關(guān)142。在有腎功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀時，應(yīng)注意按照藥物說明書來減少藥物劑量。在有肝、腎功能不全的患者中使

12、用利格列汀時不需要調(diào)整劑量126。我國的研究顯示在二甲雙胍聯(lián)用西格列汀的基礎(chǔ)上加格列美脲、格列奇特緩釋片、瑞格列奈或阿卡波糖后可以進一步降低HbA1c144。（七）SGLT2抑制劑SGLT2抑制劑通過抑制腎臟腎小管中負責從尿液中重吸收葡萄糖的SGLT2降低腎糖閾，促進尿葡萄糖排泄，從而達到降低血液循環(huán)中葡萄糖水平的作用145-146。SGLT2抑制劑降低HbA1c幅度大約為0.5%1.0%；減輕體重1.53.5 kg，降低收縮壓35 mmHg。我國的研究與國際研究一致。SGLT2抑制劑與其他口服降糖藥物比較，其降糖療效與二甲雙胍相當。在具有心血管高危風險的2型糖尿病患者中應(yīng)用SGLT2抑制劑恩

13、格列凈或卡格列凈的臨床研究結(jié)果顯示，該藥物可使主要心血管不良事件和腎臟事件復(fù)合終點發(fā)生發(fā)展的風險顯著下降，心衰住院率顯著下降81,147。SGLT2抑制劑單獨使用時不增加低血糖發(fā)生的風險，聯(lián)合胰島素或磺脲類藥物時，可增加低血糖發(fā)生風險。SGLT2抑制劑在中度腎功能不全的患者可以減量使用。在重度腎功能不全患者中因降糖效果顯著下降不建議使用。SGLT2抑制劑的常見不良反應(yīng)為生殖泌尿道感染，罕見的不良反應(yīng)包括酮癥酸中毒（主要發(fā)生在1型糖尿病患者）。可能的不良反應(yīng)包括急性腎損傷（罕見）、骨折風險（罕見）和足趾截肢（見于卡格列凈）81,146,148-150。目前在我國被批準臨床使用的SGLT2抑制劑為

14、達格列凈、恩格列凈和卡格列凈。二GLP-1受體激動劑GLP-1受體激動劑通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進食量151-153。目前國內(nèi)上市的GLP-1受體激動劑為艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽和貝那魯肽154-158，均需皮下注射。GLP-1受體激動劑可有效降低血糖，并有顯著降低體重和改善TG、血壓和體重的作用。單獨使用GLP-1受體激動劑不明顯增加低血糖發(fā)生的風險。GLP-1受體激動劑可以單獨使用或與其他降糖藥聯(lián)合使用。多項臨床研究結(jié)果顯示，在一種口服降糖藥（二甲雙

15、胍、磺脲類）治療失效后加用GLP-1受體激動劑有效。GLP-1受體激動劑的常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐等），主要見于初始治療時，不良反應(yīng)可隨治療時間延長逐漸減輕。研究報道，利拉魯肽、利司那肽和艾塞那肽在伴有心血管病史或心血管危險因素的2型糖尿病患者中應(yīng)用，具有有益的作用及安全性80,159-160。三胰島素要點提示 2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達到控制目標，應(yīng)盡早（3個月）開始胰島素治療（A） 2型糖尿病患者的胰島素起始治療可以采用每日12次胰島素（A） 胰島素的多次注射可以采用每天24次或持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）方法（A） 對于HbA1c9

16、.0%或空腹血糖11.1 mmol/L同時伴明顯高血糖癥狀的新診斷2型糖尿病患者可考慮實施短期（2周至3個月）胰島素強化治療（A）（一）概述胰島素治療是控制高血糖的重要手段。1型糖尿病患者需依賴胰島素維持生命，也必須使用胰島素控制高血糖，并降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險161。2型糖尿病患者雖不需要胰島素來維持生命，但當口服降糖藥效果不佳或存在口服藥使用禁忌時，仍需使用胰島素，以控制高血糖，并減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生危險40,46-48,162-163。在某些時候，尤其是病程較長時，胰島素治療可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施。醫(yī)務(wù)人員和患者必須認識到，與口服藥相比，胰島素治療涉及更多環(huán)節(jié)，如

17、藥物選擇、治療方案、注射裝置、注射技術(shù)、SMBG、根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果所采取的行動等164-165。與口服藥治療相比，胰島素治療需要醫(yī)務(wù)人員與患者間更多的合作，并且需要患者掌握更多的自我管理技能。開始胰島素治療后應(yīng)繼續(xù)指導(dǎo)患者堅持飲食控制和運動，并加強對患者的教育和指導(dǎo)，鼓勵和指導(dǎo)患者進行SMBG并掌握根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果來適當調(diào)節(jié)胰島素劑量的技能，以控制高血糖并預(yù)防低血糖的發(fā)生。開始胰島素治療的患者均應(yīng)通過接受有針對性的教育來掌握胰島素治療相關(guān)的自我管理技能，了解低血糖發(fā)生的危險因素、癥狀以及掌握自救措施。根據(jù)來源和化學結(jié)構(gòu)的不同，胰島素可分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。根據(jù)作用特點的差異，

18、胰島素又可分為超短效胰島素類似物、常規(guī)（短效）胰島素、中效胰島素（NPH）、長效胰島素、長效胰島素類似物、預(yù)混胰島素和預(yù)混胰島素類似物。胰島素類似物與人胰島素相比控制血糖的效能相似，但在減少低血糖發(fā)生風險方面胰島素類似物優(yōu)于人胰島素。（二）胰島素的起始治療1.1型糖尿病患者在發(fā)病時就需要胰島素治療，且需終身胰島素替代治療161。2.新發(fā)病2型糖尿病患者如有明顯的高血糖癥狀、發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒，可首選胰島素治療。待血糖得到良好控制和癥狀得到顯著緩解后再根據(jù)病情確定后續(xù)的治療方案。3.新診斷糖尿病患者分型困難，與1型糖尿病難以鑒別時，可首選胰島素治療。待血糖得到良好控制、癥狀得到顯著緩解、確定分

19、型后再根據(jù)分型和具體病情制定后續(xù)的治療方案。4.2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達到控制目標，即可開始口服降糖藥和起始胰島素的聯(lián)合治療72。5.在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿?。霈F(xiàn)無明顯誘因的體重顯著下降時，應(yīng)該盡早使用胰島素治療。6.根據(jù)患者具體情況，可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素起始胰島素治療。（1）胰島素的起始治療中基礎(chǔ)胰島素的使用166-167：基礎(chǔ)胰島素包括中效人胰島素和長效胰島素類似物。當僅使用基礎(chǔ)胰島素治療時，保留原有各種口服降糖藥物，不必停用胰島素促泌劑。使用方法：繼續(xù)口服降糖藥治療，聯(lián)合中效人胰島素或長效胰島素類似物睡前注射。起始劑量為0.

20、10.3 Ukg-1d-1。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每35天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整14 U直至空腹血糖達標。如3個月后空腹血糖控制理想但HbA1c不達標，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案。（2）預(yù)混胰島素的使用168-170：預(yù)混胰島素包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物。根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日12次的注射方案。當HbA1c比較高時，使用每日2次注射方案。每日1次預(yù)混胰島素：起始的胰島素劑量一般為0.2 Ukg-1d-1，晚餐前注射。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每35天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整14 U直至空腹血糖達標。每日2次預(yù)混胰島素：起始的胰島素劑量

21、一般為0.20.4 Ukg-1d-1，按11的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)空腹血糖和晚餐前血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每35天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為14 U，直到血糖達標。1型糖尿病在蜜月期階段，可短期使用預(yù)混胰島素每日23次注射。預(yù)混胰島素不宜用于1型糖尿病的長期血糖控制。（三）胰島素的多次治療171-1781.多次皮下注射胰島素在胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，如患者的血糖水平仍未達標或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖，需進一步優(yōu)化治療方案?？梢圆捎貌蜁r+基礎(chǔ)胰島素（24次/d）或每日23次預(yù)混胰島素進行胰島素強化治療。使用方法如下：（1）餐時+基礎(chǔ)胰島素：根據(jù)睡

22、前和餐前血糖的水平分別調(diào)整睡前和餐前胰島素用量，每35天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為14 U，直至血糖達標。開始使用餐時+基礎(chǔ)胰島素方案時，可在基礎(chǔ)胰島素的基礎(chǔ)上采用僅在一餐前（如主餐）加用餐時胰島素的方案。之后根據(jù)血糖的控制情況決定是否在其他餐前加用餐時胰島素。（2）每日23次預(yù)混胰島素（預(yù)混人胰島素每日2次，預(yù)混胰島素類似物每日23次）：根據(jù)睡前和三餐前血糖水平進行胰島素劑量調(diào)整，每35天調(diào)整1次，直到血糖達標。研究證明在2型糖尿病患者采用餐時+基礎(chǔ)胰島素（4次/d）與每日3次預(yù)混胰島素類似物進行治療時，降低HbA1c的效能、低血糖發(fā)生率、胰島素總劑量和對體重的影響在兩組間無明顯

23、差別174。2.持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）CSII是胰島素強化治療的一種形式，需要使用胰島素泵來實施治療。經(jīng)CSII輸入的胰島素在體內(nèi)的藥代動力學特征更接近生理性胰島素分泌模式。與多次皮下注射胰島素的強化胰島素治療方法相比，CSII治療與低血糖發(fā)生的風險減少相關(guān)。在胰島素泵中只能使用短效胰島素或速效胰島素類似物。CSII的主要適用人群有：1型糖尿病患者、計劃受孕和已孕的糖尿病婦女或需要胰島素治療的GDM患者、需要胰島素強化治療的2型糖尿病患者。3.短期胰島素強化治療方案179-183對于HbA1c9.0%或空腹血糖11.1 mmol/L伴明顯高血糖癥狀的新診斷2型糖尿病患者可實施短期胰島素強化治療，治療時間在2周至3個月為宜，治療目標為空腹血糖4.47.0 mmol/L，非空腹血糖10.0 mmol/L，可暫時不以HbA1c達標作為治療目標。胰島素強化治療時應(yīng)同時對患者進行醫(yī)學營養(yǎng)及運動治療，并加強對糖尿病患者的教育。胰島素強化治療方案包括基礎(chǔ)-餐食胰島素治療方案（多次皮下注射胰島素或CSII）或預(yù)混胰島素每天注射2或3次的方案。具體使用方法如下。（1）多次皮下注射胰島素：基礎(chǔ)+餐時胰島素每日13次注射。血糖監(jiān)測方案需每周至少3 d，每天34點血糖監(jiān)測。根據(jù)睡前和三餐前血糖水平分別調(diào)整睡前和三